一,、 概況及機(jī)制 

二,、 針對癥 

三、 競爭情況 

1,、 臨床試驗(yàn)情況 

2,、 專利申請情況 

3,、 相關(guān)交易 

四、 臨床前活性實(shí)驗(yàn) 

1,、 酶抑制活性與細(xì)胞抑制活性 

2,、 在動物模型體內(nèi)的對IDO抑制數(shù)據(jù) 

3、 在動物模型中對腫瘤生長的抑制情況 

五,、 臨床試驗(yàn) 

1,、 臨床試驗(yàn)情況總覽 

2、 Incyte的Epacadostat 

3,、 Newlink的IDO抑制劑 

六、 總結(jié) 

一,、 概況及機(jī)制

IDO全名吲哚胺2,3雙加氧酶（indoleamine-pyrrole 2,3-dioxygenase,，IDO），又稱INDO,，是人體色氨酸代謝的限速酶,，與PD-1一樣，也是調(diào)節(jié)腫瘤免疫應(yīng)答的關(guān)鍵性免疫抑制酶,。腫瘤細(xì)胞通常會過表達(dá)IDO,，誘發(fā)人體免疫系統(tǒng)對其產(chǎn)生免疫耐受，從而逃脫人體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺滅,。目前在前列腺癌,、胰腺癌、乳腺癌,、胃癌等多種腫瘤細(xì)胞內(nèi)都發(fā)現(xiàn)了IDO的過度表達(dá),。

備注：圖片來自網(wǎng)絡(luò)

目前發(fā)現(xiàn)的IDO酶有3個，和癌癥關(guān)系比較大的是IDO-1酶,，IDO-1酶散布于胎盤,、附睪、眼前房及胃腸道黏膜等免疫豁免組織中（主要是保護(hù)這些組織免受免疫攻擊）,。IDO-1酶的作用是將色氨酸t(yī)ryptophan分解代謝成犬尿氨酸kynurenine,，抑制效應(yīng)T細(xì)胞細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞的功能，上調(diào)調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫抑制功能,。同時,，代謝產(chǎn)物犬尿氨酸有毒性，能引起淋巴細(xì)胞凋亡,。

一般情況下,，IDO特指IDO1酶，由IDO1基因控制,。另外兩種犬尿氨酸通路中酶是IDO2與TDO-2,。目前無IDO2抑制劑藥物的臨床試驗(yàn)報道,，其生物學(xué)機(jī)制與IDO1類似。另外與IDO同為犬尿氨酸通路中酶的是色氨酸 2,3- 雙加氧酶（tryptophan 2,3-dioxygenase,，TDO),，由TDO2基因控制。許多IDO研發(fā)公司有TDO的儲備項(xiàng)目,，輝瑞,、默克、羅氏與BMS在這方面通過并購或自研進(jìn)行了布局,。目前有部分論文提到IDO3,，但研究較少，部分公司有科研用產(chǎn)品出售,。

目前PD-1等免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)劑治療有效率低可能很大程度上是由于IDO引起的,，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示抑制IDO1能夠有效提升PD-1等免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)劑的療效。同時,，臨床結(jié)果顯示IDO1抑制劑單用療效較差,。因此，目前主流研究方向是IDO抑制劑與PD-1/PD-L1或CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)劑聯(lián)用,。

二,、 針對癥

以下為IDO高表達(dá)的疾病及其患者情況。其中,，現(xiàn)存患者為估算,，估算方法為現(xiàn)存患者=年發(fā)病人數(shù)X 8年 X 5年生存率。現(xiàn)存IDO表達(dá)>50%達(dá)IDO患者數(shù)=腫瘤組織IDO表達(dá)>50%患者比例 X 現(xiàn)存患者數(shù),。

Source：Wanqing Chen, Cancer Statistics in China, 2015,；Rebecca L. Siegel, Cancer Statistics, 2015

三、 競爭情況

01

臨床試驗(yàn)情況

目前臨床試驗(yàn)進(jìn)度靠前的公司如下,。這些目前均是美國臨床試驗(yàn),，中國目前還沒有IDO相關(guān)的臨床試驗(yàn)展開，只有恒瑞報了IND,。IDO1抑制劑在臨床試驗(yàn)中主要和其他免疫治療藥物聯(lián)用,，如PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA4抑制劑,、腫瘤疫苗,。

Source：

目前在臨床上的IDO藥物，大多與其他藥物聯(lián)用,，且最受期待的是IDO+PD-1/PD-L1組合,。值得注意的是，BMS不僅自己擁有IDO分子,，還和Epacadostat進(jìn)行聯(lián)用研究,；默克同時開展Keytruda和Epacadostat及Indoximod的臨床研究,，足見這些擁有PD-1/PD-L1資產(chǎn)的跨國藥企對IDO抑制劑的重視。以下聯(lián)用目前已經(jīng)被藥企公布,，但是部分還尚未開始臨床試驗(yàn),。

02

專利申請情況

以下為IDO抑制劑的專利申請情況。除了外國公司外,，國內(nèi)已有不少公司在中國申報了IDO抑制劑專利,。

Source：SOOPAT

以下是部分擁有IDO專利的公司情況介紹。

03

相關(guān)交易

2014年10月,，羅氏以1.5億首付與10億里程碑付款獲取了NewLink的IDO項(xiàng)目GDC-0919/NLG919 (navoximod),，并開始了IDO/TDO抑制劑研發(fā)合作。

2014年12月，輝瑞以3千萬美元首付，另加資產(chǎn)投資和里程碑付款獲得比利時公司iTeos Therapeutics的IDO項(xiàng)目,。

2015年1月,，BMS以8億美金首付與4.5億美金里程碑付款獲得Flexus Biosciences的IDO項(xiàng)目。

2016年1月,，默克以4億美元并購IOmet,，包括其IDO1、TDO與IDO1/TDO共同抑制劑,。IOmet成為Merck全資子公司,。

2016年，Huya以6千5百萬美金首付與里程碑付款獲得復(fù)旦大學(xué)IDO項(xiàng)目,。

2017年6月8日,，羅氏在ASCO后宣布將navoximod權(quán)利還給NewLink，但Genentech與NewLink的IDO/TDO抑制劑合作會繼續(xù),。

2017年9月4日,，信達(dá)生物以首付款與里程碑共4.57億美元外加銷售提成獲得上海有機(jī)所IDO抑制劑的獨(dú)家開發(fā)權(quán)。

2017年9月25日,，阿斯利康與Newlink達(dá)成合作將會展開阿斯利康的PD-L1單抗Imfinzi（Durvalimab）與Newlink的Indoximod的二期轉(zhuǎn)移性胰腺癌聯(lián)用試驗(yàn),。

四、 臨床前活性實(shí)驗(yàn)

從Incyte公布的Epacadostat的臨床前試驗(yàn)結(jié)果論文中,，臨床前的核心藥物活性評價試驗(yàn)有以下三項(xiàng),。

01

酶抑制活性與細(xì)胞抑制活性

該項(xiàng)是為了說明候選藥物有足夠的對IDO抑制活性。

其中,，Epacadostat的對IDO1酶活性與對HeLa細(xì)胞中IDO1活性的IC50分別是73nM與7.4nM,，如下所示。Epacadostat的候選化合物確定主要依據(jù)了這兩項(xiàng)抑制活性的強(qiáng)弱,。

02

在動物模型體內(nèi)的對IDO抑制數(shù)據(jù)

在該項(xiàng)試驗(yàn)中,，Epacadostat被用于在普通小鼠與IDO基因敲除的小鼠中,，用于確定藥物在特定的劑量情況下在體內(nèi)對IDO酶的功能的抑制作用。

IDO酶的作用為將色氨酸分解代謝成犬尿氨酸,，以此方式來進(jìn)行免疫抑制,，因此可以通過對血清犬尿氨酸濃度的測量來評估體內(nèi)IDO酶的活性。

下圖中,，藍(lán)色虛線與黑色虛線分別為Epacadostat在普通小鼠與IDO敲除小鼠中的血清濃度在給藥后隨時間的變化情況（右邊數(shù)軸）,，紅色實(shí)線與黑色實(shí)線為相應(yīng)的普通小鼠與IDO敲除小鼠體內(nèi)犬尿氨酸血清濃度的變化情況（左邊數(shù)軸）。

由此可知,，在單次給藥1小時后,，Epacadostat將普通小鼠體內(nèi)原本的IDO酶的免疫抑制作用（色氨酸分解代謝作用）消除到幾乎與IDO敲除的小鼠類似的水平，并會保持到給藥后8小時以后,。

03

在動物模型中對腫瘤生長的抑制情況

IDO是免疫抑制的靶點(diǎn),，因此IDO抑制劑的對腫瘤的效果不能用xenograft的裸鼠進(jìn)行表現(xiàn)。

Incyte在免疫完全的小鼠中移植CT26瘤,。CT26是C26的衍生型,來自小鼠的結(jié)腸瘤,，免疫抑制作用相對其他癌細(xì)胞系更強(qiáng),所以在免疫完全的小鼠中移植成功率較高。移植后第13天對小鼠注射Epacadostat（4f,，綠線）,，另一種候選化合物（4g，藍(lán)線）與安慰劑（黑線）,。在注射11天以后,，注射epacadostat的小鼠組中平均腫瘤體積最小，比注射安慰劑的小鼠組平均腫瘤大小小了56%,。

由此可見Epacadostat對腫瘤生長有抑制作用,，但是沒有逆轉(zhuǎn)。同時,，該動物模型為syngeneic mouse model,，使用鼠腫瘤，對人體中的效果模擬有限,。

五,、 臨床試驗(yàn)

01

臨床試驗(yàn)情況總覽

目前美國的IDO1臨床情況如下表所示。值得注意的是,，各臨床試驗(yàn)的入組及排除標(biāo)準(zhǔn)未對腫瘤組織中色氨酸的含量或IDO酶的表達(dá)量做出要求,。

Source：

https://www./ct2/results?cond=&term=IDO1&cntry1=&state1=&recrs=#tableTop

02

Incyte的Epacadostat

Epacadostat是Incyte研發(fā)的IDO1抑制劑。Epacadostate目前正在與多個PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)用,，其中Epacadostate+默克PD-1抑制劑Keytruda治療無法手術(shù)或已轉(zhuǎn)移的黑色素瘤已處于3期臨床階段,。ECHO-202為Epacadostat與Keytruda（Pembrolizumab）的聯(lián)用1/2期試驗(yàn)，目前正在進(jìn)行中并逐漸公布結(jié)果,。

2017年9月9日公布的ECHO-202結(jié)果顯示Epacadostat聯(lián)合Keytruda治療晚期黑素瘤的在響應(yīng)率與PFS上優(yōu)于單用Keytruda,，并且沒有更多安全問題,。其療效數(shù)據(jù)如下。20%患者發(fā)生3級以上副作用,，其中最普遍的是6%脂肪酶升高與5%皮疹,。

Source：ESMO會議：http://www./news-release/progression-free-survival-data-echo-202-trial-incytes-epacadostat-combination-mercks-ke

以下為Keytruda的單用的對晚期黑素瘤的療效。

Source：Study P006: A Multicenter, Randomized, Controlled, Three-Arm, Phase III Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Two Dosing Schedules of MK3475 Compared to Ipilimumab in Patients with Advanced Melanoma – Interim Analysis 1 (IA1) and 2 (IA2)

2017年6月5日公布的ECHO-202結(jié)果顯示,，Epacadostate與Keytruda在非小細(xì)胞肺癌上的療效似乎優(yōu)于Keytruda單藥,，顯示出一定的協(xié)同效應(yīng)。ECHO-202中,，總?cè)巳篍pacadostat與Keytruda聯(lián)用ORR是35%（根據(jù)KEYNOTE-010試驗(yàn),，對于TPS>1%的患者，Keytruda單藥的ORR是18-19%）,，對于TPS大于等于50%的患者ORR是43%（根據(jù)KEYNOTE-010試驗(yàn),，Keytruda單藥的ORR是30%），同時副反應(yīng)并沒有顯著增加,。但是要注意ECHO-202開放標(biāo)簽,，且未設(shè)置對照組，因此以上對比并不嚴(yán)謹(jǐn),。

Source：KEYNOTE-010; NCT02178722; NCT01905657; Roy S Herbst, The Lancet, 2016; http://phx./phoenix.zhtml?c=69764&p=irol-newsArticle&ID=2278620; https://www./hcp/nsclc/second-line-monotherapy/

在EpacadostateECHO-202中,，Epacadostat+Keytruda還在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（ SCCHN ）、尿路上皮癌（UC）,、腎細(xì)胞癌（RCC）患者上進(jìn)行了測試，展現(xiàn)了一定的效果,。

Source： http://phx./phoenix.zhtml?c=69764&p=irol-newsArticle&ID=2278695

03

Newlink的IDO抑制劑

NewLink有兩個IDO1抑制劑分子在臨床階段,。其中之一為GDC-0919/NLG919（navoximod）。羅氏之前與NewLink達(dá)成協(xié)議,，從后者購買GDC-0919授權(quán),，總交易為11.5億美元，首期付款為1.5億美元,。由于一個較為失敗的GDC-0919+Tecentriq 2期臨床試驗(yàn)針對多種腫瘤（ORR 9%）,，羅氏于2017年6月8日宣布退出該合作，放棄GDC-0919的授權(quán),。

NewLink另一個IDO1抑制劑為Indoximod,，發(fā)展也不順利。公司于2017年6月2日宣布,，Indoximod+化療治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的2期臨床試驗(yàn)沒有到達(dá)終點(diǎn),。Indoximod的與Keytruda聯(lián)用治療晚期黑色素瘤的2期臨床試驗(yàn)NLG2103則相對成功，展現(xiàn)出一些兩者聯(lián)用的協(xié)同效應(yīng),，ORR達(dá)到31%,。

2017年9月7日的AACR年會上,，NewLink更新了indoximod與Keytruda聯(lián)用的臨床結(jié)果。其結(jié)果好于過去,。有3個病人出現(xiàn)3級以上副作用,。與單用Keytruda歷史數(shù)據(jù)相比，其PFS與ORR均有所增強(qiáng),，安全上也沒有犧牲（Keytruda單用療效見上一節(jié),，非頭對頭對比）。目前NewLink已經(jīng)在進(jìn)行3期臨床的準(zhǔn)備,。

Source：

http://investors./releasedetail.cfm?releaseid=1039462

六,、 總結(jié)

目前還缺乏隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，能夠證明在人體上,，IDO抑制劑能與PD-1/PD-L1產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng),，因此該領(lǐng)域仍然存在一定的研發(fā)失敗風(fēng)險。但就目前2期臨床試驗(yàn)結(jié)果來看,， IDO抑制劑+PD-1/PD-L1抑制劑的還是可能存在協(xié)同效應(yīng)的,。

Newlink的GDC-0919以及Incyte的Epacadostat可以看出，不同的IDO抑制劑,，效果可能相差較大,。

目前國內(nèi)進(jìn)度最快的是恒瑞，已申報中國臨床試驗(yàn),。Incyte,、BMS、NewLink則可能通過國際多中心進(jìn)入中國市場,。順利的話3-5年會有IDO抑制劑+PD-1/PD-L1組合在中國上市,。目前仍未進(jìn)入臨床的公司未來將在中國可能面臨這幾家公司的競爭。

引用來源（除文中標(biāo)注外）：

醫(yī)藥魔方微信; Tara C. Gangadhar, ASCO, 2017

Gangadhar, et al. ESMO 2016. Abstract1110PD

wikipedia

IDO2 in Immunomodulation and Autoimmune Disease：https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC4238401/ 

The Immune System Strikes Back: Cellular Immune Responses against Indoleamine 2,3-dioxygenase：https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC2734165/ ,；BPS Bioscience產(chǎn)品：http://www./images/Flyers/Immunotherapy_Flyer.pdf

https://mp.weixin.qq.com/s/j2QgCMvz5mQR1EEVqPoV9w,；http://www./article/newlink-astrazeneca-sign-immunooncology-clinical-collaboration-deal-20170925-00211

https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC5430407/