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??近年來,，腫瘤免疫治療技術(shù)突飛猛進，以嵌合抗原受體修飾T細胞（CAR-T）為代表的基因修飾細胞產(chǎn)品陸續(xù)進入臨床,。細胞治療類產(chǎn)品獲得的突破性進展和國外CAR-T細胞治療產(chǎn)品的批準上市,，為晚期腫瘤患者的治療帶來新希望。CAR-T細胞產(chǎn)品屬于“活”的細胞藥物,，且不能耐受病毒滅活/終端滅菌處理,，產(chǎn)品本身具有高度的“個性化”和“異質(zhì)性”，生產(chǎn)工藝與質(zhì)量控制具有較強的“復雜性”和“特殊性”,。此前,，按照“醫(yī)療技術(shù)”開展的非注冊臨床試驗取得了一些研究資料，但是按照藥品研發(fā)與申報,，已受理申報資料的完整性,、規(guī)范性、溯源性及質(zhì)量體系和風險控制要求存在較多缺陷,，影響審評進度,。 ??為鼓勵CAR-T類產(chǎn)品創(chuàng)新，滿足臨床用藥亟需,，做好申請臨床試驗階段藥學研究和申報資料的整理準備,，提請申請人在遵循技術(shù)指導原則要求開展相關(guān)研究的基礎(chǔ)上，特別關(guān)注以下方面藥學研究和申報資料的考慮要點,。??1,、生產(chǎn)原料（供者細胞、試劑/培養(yǎng)基） ??自體細胞篩查應參照醫(yī)療管理的相關(guān)規(guī)定,，進行HIV-1/2,、HBV、HCV,、梅毒等感染項篩查,。供者細胞的采集需使用單采機進行。 ??質(zhì)粒生產(chǎn)過程中建議避免使用β-內(nèi)酰胺類抗生素,。如需使用，應對抗生素的殘留量進行控制和安全性評估,；包裝細胞培養(yǎng)過程中如使用胰酶,，建議采用重組來源胰酶；應說明CAR-T細胞生產(chǎn)過程中細胞培養(yǎng)基來源,，是否含有人源/動物源性成分并進行風險評估,。如培養(yǎng)基中含有血清成分,，應符合總局關(guān)于《細胞治療產(chǎn)品研究與評價技術(shù)指導原則》（試行）相關(guān)規(guī)定及解讀文件的要求。 ??2,、生產(chǎn)工藝（質(zhì)粒,、病毒，CAR-T細胞） ??質(zhì)粒應提供調(diào)控元件和改構(gòu)序列的研究資料,。重組工程菌應按照《中國藥典》相關(guān)要求完成二級或三級菌種庫的建立和檢定,，質(zhì)粒應進行全基因測序并完成菌株傳代穩(wěn)定性研究。 ??病毒包裝細胞（如：293T細胞）應提供細胞來源,、傳代歷史等資料,，并按照《中國藥典》相關(guān)要求完成二級或三級細胞庫的建立和檢定。細胞建庫過程應符合GMP規(guī)范（可參照疫苗生產(chǎn)用細胞基質(zhì)相關(guān)要求）,。 ??CAR-T細胞生產(chǎn)工藝方面,，在申報臨床階段應提供初步的工藝可行性開發(fā)資料和關(guān)鍵步驟的可控性資料，擬定生產(chǎn)工藝應有相應的研究數(shù)據(jù)支持,。CAR-T細胞產(chǎn)品生產(chǎn)過程,，應對不同患者的細胞操作進行嚴格的時間/空間隔離，防止混淆和交叉污染等問題的發(fā)生,。CAR-T細胞產(chǎn)品生產(chǎn)過程應嚴格符合GMP規(guī)范,。 ??質(zhì)粒、病毒載體,、CAR-T細胞的生產(chǎn)和環(huán)境要求應符合GMP規(guī)范,。 ??3、質(zhì)量研究（質(zhì)粒,、病毒,，CAR-T細胞） ??質(zhì)量研究應重點關(guān)注安全性相關(guān)項目并進行風險評估。 ??質(zhì)粒的質(zhì)量標準,，建議包括：pH值,、外觀、含量,、260/280純度,、質(zhì)粒DNA同質(zhì)性、酶切鑒定,、基因測序,、無菌、內(nèi)毒素,、宿主RNA殘留,、宿主基因組殘留、宿主蛋白殘留等。 ??病毒載體質(zhì)量標準,，建議包括：外觀,、pH值、滲透壓摩爾濃度,、CAR基因鑒定,、病毒滴度（物理化學測定及生物學功能測定）、DNA殘留,、殘留宿主DNA轉(zhuǎn)移（如SV40,、E1A等）、蛋白質(zhì)殘留,、BSA殘留,、核酸酶殘留、RCR/RCL,、無菌,、內(nèi)毒素、支原體,、外源性病毒檢測等,。 ??CAR-T產(chǎn)品的質(zhì)量標準，建議包括：pH值,、外觀,、滲透壓、活細胞密度,、細胞活率,、CD3+T細胞比例、CD3+CAR+細胞（比例,、計數(shù)）,、無關(guān)細胞比例（如CD19+B細胞）、細胞分型,、生物學活性,、載體拷貝數(shù)、RCR/RCL,、無菌,、內(nèi)毒素、支原體,、磁珠殘留（如適用）等,。 ??參比品方面，質(zhì)粒和病毒建議建立參比品,；CAR-T細胞的參比品應能滿足指示細胞生物活性的要求和提示檢測系統(tǒng)中的偏移,，同時應提供必要的方法學研究與驗證資料,。 ??基于RCR/RCL的高風險性和檢測方法的復雜性，關(guān)于檢測的方法學,、靈敏度、樣品的代表性（病毒生產(chǎn)的終末細胞,、收獲的上清液,、CAR-T細胞產(chǎn)品）等相關(guān)研究，可參照國內(nèi)外已頒布的通用技術(shù)指導原則,。 ??4,、穩(wěn)定性研究 ??質(zhì)粒、病毒載體在保存過程中,，應對其穩(wěn)定性進行考察,，同時應盡量避免病毒載體反復凍融。 ??CAR-T細胞應模擬實際貯存,、運輸與臨床應用條件開展穩(wěn)定性研究,。 ??5、其他 ??對于以CAR-T為代表的基因修飾細胞產(chǎn)品,，藥學研究與評價的考慮要點應與其研發(fā)階段相適應,，關(guān)注不同類型細胞自身的風險性、體外培養(yǎng)操作過程中引入的風險,，以及細胞生物學及遺傳學改變的潛在風險,，申報臨床階段重點關(guān)注臨床用藥（回輸細胞及附帶成分）的整體安全性問題，并結(jié)合臨床醫(yī)療探索實踐中反饋的風險提醒及其他專業(yè)意見進行綜合判斷,。上述CAR-T產(chǎn)品的臨床前藥學研究申報資料的考慮要點,，主要基于專家研討會的基本共識。隨著對此類產(chǎn)品科學認知的深入,，以及審評和監(jiān)管經(jīng)驗的豐富,，申請臨床階段藥學要求將做進一步調(diào)整和完善。（轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)360zhyx.com） |
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