作者：汪裕

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隨著國(guó)家政策的鼓勵(lì)和快速變化,、資本市場(chǎng)的成熟和藥企本身技術(shù)的發(fā)展和積累，我國(guó)藥物的研發(fā)開始走向快速發(fā)展的道路,，萌發(fā)出多種不同的發(fā)展模式,。目前我國(guó)的藥物研發(fā)的臨床前研發(fā)逐漸成熟，而臨床階段特別是早期臨床開發(fā)正處于積累和摸索和提高的階段,。藥物研發(fā)是一個(gè)資金和技術(shù)逐漸積累的漫長(zhǎng)過程,，國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新藥物的開發(fā)，與國(guó)外相比稍嫌落后,，目前大部分還是處于跟隨的階段,，如果單純從藥物機(jī)制上來看，目前這個(gè)階段的國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥物,，更多的是緊跟國(guó)外或作用機(jī)制類似/更佳的一類藥物,，隨著時(shí)間的推移預(yù)計(jì)會(huì)逐漸走向更高級(jí)的創(chuàng)新層面,。這類與國(guó)外藥物類似機(jī)制的藥物開發(fā)同樣也需要占用研發(fā)資源，而目前這類藥物的臨床開發(fā)如何優(yōu)化并創(chuàng)新,，是值得我們思考的問題,。對(duì)于這類藥物的關(guān)鍵問題在于這類藥物與已經(jīng)存在的藥物有多相似，這個(gè)會(huì)相應(yīng)地決定后續(xù)的臨床開發(fā)策略,。本文對(duì)此類藥物的臨床開發(fā)從法規(guī)以及臨床開發(fā)思路和臨床設(shè)計(jì)等方面進(jìn)行簡(jiǎn)單地探討,。

從國(guó)家注冊(cè)法規(guī)來看，這類藥物如果是化學(xué)藥品,，多歸類于新注冊(cè)分類1,、2類別藥品。這類藥物如果是生物制品,，主要包括按新藥申請(qǐng)和按新藥管理的藥品申請(qǐng),，最常見的是國(guó)內(nèi)外未批準(zhǔn)上市的生物制品或者已在國(guó)外獲準(zhǔn)上市的生物制品?！端幤纷?cè)管理辦法》中新藥的程序申報(bào)：申請(qǐng)新藥注冊(cè),，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，包括臨床試驗(yàn)分為I,、II,、III、IV期,?？紤]到腫瘤病人的未被滿足的醫(yī)學(xué)需求， 對(duì)惡性腫瘤且具有明顯臨床治療優(yōu)勢(shì)的新藥屬于特殊審批的范疇,。對(duì)于生物類似藥物,，國(guó)家藥監(jiān)局也出臺(tái)了《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。

對(duì)于這類創(chuàng)新腫瘤藥物的臨床開發(fā),，一般來說因?yàn)閲?guó)外有的類似機(jī)制或同樣相關(guān)臨床試驗(yàn)資料結(jié)果,，相關(guān)疾病和適應(yīng)癥的情況對(duì)于臨床開發(fā)的策略顯然有較大的參考意義。國(guó)內(nèi)外類似藥物的臨床資料毫無疑問可以使得我們的臨床開發(fā)少走一些彎路,，對(duì)于一些療效明確的瘤種可以一開始就可以在早期臨床進(jìn)行入組,，而一些充分證明無效的瘤種可以摒棄。比如說EGFR TKI這類藥物基本上只會(huì)在EGFR活性突變而不是野生型的NSCLC患者有效,，這些數(shù)據(jù)主要來自于亞洲人群,，指導(dǎo)意義非常大，在這類藥物的開發(fā)中突顯這個(gè)明確的人群從來提高臨床療效就會(huì)非常重要,。EGFR單抗藥物在結(jié)腸癌治療中,，K-ras 野生型是明確的預(yù)測(cè)指標(biāo)，那么突變?nèi)巳涸谂R床研究中需要排除,。左右半結(jié)腸對(duì)cetuximab不同的反應(yīng)也提示在結(jié)腸癌臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步細(xì)分人群實(shí)屬必要,。又如hedgehog 抑制劑,，羅氏和諾華的藥物在基底細(xì)胞癌和髓母細(xì)胞瘤選擇性非常強(qiáng)并證實(shí)了療效并獲批，而在其他實(shí)體瘤種中目前除了在小細(xì)胞肺癌中有潛在的療效外,，其他大量胰腺癌,、前列腺癌等臨床試驗(yàn)都是無效或令人失望的，顯然如果投入大量的精力在這些無效的瘤種中,，風(fēng)險(xiǎn)比較大,，當(dāng)然在考慮這些臨床數(shù)據(jù)時(shí)候需要對(duì)不同瘤種在國(guó)內(nèi)外可能有不同的分子特征或者臨床特征進(jìn)行相應(yīng)地平衡。同樣對(duì)于CART的治療,，目前有效的主要在血液腫瘤特別是ALL和B細(xì)胞非霍杰金氏淋巴瘤，而對(duì)于實(shí)體瘤地開發(fā)由于腫瘤微環(huán)境和腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性地原因,，鮮見有效,。因此如果要開發(fā)針對(duì)實(shí)體瘤的治療，則需要綜合評(píng)估并采用不同的策略,。對(duì)于PD-1/PD-L1這類藥物,，國(guó)內(nèi)目前開發(fā)的藥企眾多，競(jìng)爭(zhēng)激烈,。由于是腫瘤的免疫治療,，一方面需要遵照一些基本原則比如選擇免疫原性較好的瘤種和免疫狀態(tài)良好的病人，同時(shí)也需要參考已經(jīng)上市產(chǎn)品批準(zhǔn)的適應(yīng)癥,，但是更重要的是結(jié)合國(guó)內(nèi)情況,，做出基于自身目標(biāo)的合理的/高效的臨床開發(fā)計(jì)劃和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。當(dāng)然所有這些判斷還是要基于這類藥物與國(guó)外這些藥物到底有多大的不同,，如果差異比較大那么上面的策略就需要相應(yīng)地改變了,。

當(dāng)然對(duì)于純粹的國(guó)外的數(shù)據(jù)，我們需要考慮到種族,、腫瘤流行病和腫瘤生物學(xué)特性的差別,，特別是對(duì)于中國(guó)特別的瘤種或高發(fā)的瘤種如鼻咽癌、肝癌,、食管癌,、胃癌等。比如說胃癌,，國(guó)外主要是近端胃癌,，而我國(guó)主要是遠(yuǎn)端胃癌，我國(guó)EBV感染的胃癌可能比例較高等,；我國(guó)的肝癌是HBV感染為主,，西方主要是HCV感染或NASH造成；我國(guó)的食道癌主要是中上段鱗狀細(xì)胞癌,，而國(guó)外主要是下段胃食管交界處的腺癌,。這些特點(diǎn)對(duì)于我們?nèi)绻庾x和借鑒國(guó)外的數(shù)據(jù)需要特別小心,。

對(duì)于一個(gè)創(chuàng)新藥物在開始臨床試驗(yàn)前，應(yīng)該制定一個(gè)詳細(xì)并考慮周到的臨床開發(fā)計(jì)劃,。臨床開發(fā)計(jì)劃的制定需要綜合考慮臨床前信息,、競(jìng)爭(zhēng)性藥物情況、專利,、和臨床操作的可行性等,。臨床前的資料常常包括藥理、毒理,、DMPK,、安全性、生物標(biāo)志物等等,，這些信息一方面是IND申報(bào)需要的,，同時(shí)也是后續(xù)臨床開發(fā)的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。對(duì)于競(jìng)爭(zhēng)類藥物或First in Class藥物臨床前或臨床資料對(duì)于指導(dǎo)選擇適應(yīng)癥,、確定開發(fā)時(shí)間很關(guān)鍵,。一旦選擇了適應(yīng)癥，確定了研究人群以后,，需要考慮臨床操作的可行性：比如選擇哪些研究點(diǎn),、入組情況、是否要做生物標(biāo)記物的檢測(cè)（預(yù)測(cè)或預(yù)后性,、藥效學(xué)等）,、腫瘤標(biāo)本的獲得和儲(chǔ)存等等。而專利和市場(chǎng)的問題,，雖然是另外一個(gè)層面的問題,，但是必須一并考慮。  毫無疑問,，如何滿足未被滿足的醫(yī)學(xué)需求和最優(yōu)化的注冊(cè)途徑是制定臨床開發(fā)是最主要的考量,。有幾個(gè)關(guān)鍵的點(diǎn)需要考量: 

1)是否選擇一個(gè)常規(guī)的大瘤種還是一個(gè)比較少見的瘤種進(jìn)行優(yōu)先開發(fā)需要綜合考慮;

2) 是走常規(guī)的I，II, III期的途徑還是走II期有條件批準(zhǔn),，還是合并I,II期或者合并II,III期需要基于不同的情況進(jìn)行考慮;

3)是進(jìn)行優(yōu)效性設(shè)計(jì)還是非劣效性設(shè)計(jì),，或是生物等效性或生物類似物的設(shè)計(jì)；

4)什么時(shí)候開展臨床藥理相關(guān)試驗(yàn),，比如食物效應(yīng)試驗(yàn),，ADME試驗(yàn)；

5)什么時(shí)候進(jìn)行藥物聯(lián)合探索,，與什么藥物聯(lián)合,，如何聯(lián)合。

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)：對(duì)于這類作用機(jī)制類似藥物的臨床設(shè)計(jì)，總的來說與創(chuàng)新藥物區(qū)別不大,。不過已有的類似藥物的臨床數(shù)據(jù),，在臨床設(shè)計(jì)的時(shí)候?qū)τ谒幬锏陌踩院童熜в邢喈?dāng)?shù)膮⒖家饬x。

由于臨床I期特別是首次人體試驗(yàn)對(duì)于后續(xù)的開發(fā)至關(guān)重要,，如何合理并優(yōu)化臨床I期的設(shè)計(jì)也就自然變得很關(guān)鍵了,。I 期臨床試驗(yàn)看似簡(jiǎn)單，而事實(shí)上很復(fù)雜,，而且形式變化較大,。 目前的設(shè)計(jì)趨勢(shì)越來越多見在傳統(tǒng)I期爬坡的基礎(chǔ)上，加上擴(kuò)展階段以進(jìn)一步觀察安全性和初步有效性,。對(duì)于劑量爬坡的方式,，主要有基于規(guī)則的設(shè)計(jì)和基于模型的設(shè)計(jì)（基于貝葉斯理論設(shè)計(jì)），見圖1,。目前國(guó)內(nèi)大部分申辦方還是采用傳統(tǒng)的3 3的方式,，主要的優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單，容易操作,，不過本身也有很明顯的缺點(diǎn)包括隨機(jī)性大、一旦下降劑量不能再往上走和多中心操作困難等,；而基于貝葉斯理論的設(shè)計(jì),，相對(duì)傳統(tǒng)的3 3設(shè)計(jì)會(huì)更加靈活有效，在國(guó)外早期的臨床設(shè)計(jì)中得到大量的應(yīng)用,，而國(guó)內(nèi)由于缺少有經(jīng)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)專門人才,，目前這一塊開展的還比較少。特別是考慮到目前腫瘤藥物更多的是靶向藥物和生物制品,，以及可能的聯(lián)合用藥,，競(jìng)爭(zhēng)試驗(yàn)較多（因此可能需要多中心入組病人），如何優(yōu)化推薦的II期劑量等等,，在國(guó)內(nèi)推廣基于貝葉斯理論的模型設(shè)計(jì)I 期爬坡顯得很有必要,。對(duì)于me-like類藥物，國(guó)外類似產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)可以從安全性的關(guān)注點(diǎn),、有效性的邊界,、選擇最可能有效的人群、可能的生物標(biāo)志物等提供有益的信息,，由于過去類似的藥物的毒性情況相對(duì)清楚,，那么在1期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)候?qū)τ诎踩躁P(guān)注點(diǎn)會(huì)有的放矢。 比如說EGFRTKI類藥物常見的不良事件是皮疹和腹瀉,，那么類似藥物的早期臨床開發(fā)中劑量限制性毒性需要針對(duì)這個(gè)特點(diǎn)特別地定義,，同時(shí)相應(yīng)的處理措施可以體現(xiàn)在試驗(yàn)方案中。如果藥物非常類似，那么參考藥物的藥代和藥效的數(shù)據(jù)對(duì)于選擇合適的劑量就很重要,。還要注意參考藥物的臨床陰性結(jié)果也同樣有重要的參考價(jià)值,。而擴(kuò)展階段的主要目的還是安全性擴(kuò)展，但是同時(shí)可以探索不同的適應(yīng)癥,，并且進(jìn)一步優(yōu)化給藥方案,，并希望看到早期的臨床療效。對(duì)于me-like 藥物來說,，此類藥物的相關(guān)數(shù)據(jù),，特別是meta分析對(duì)于基于一定的療效或其他研究終點(diǎn)計(jì)算樣本量，估計(jì)藥物成功的概率都提供了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的參考指標(biāo),。

在早期的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的時(shí)候也要考慮到生物標(biāo)志物的策略,。由于目前的腫瘤藥物的開發(fā)，靶點(diǎn)越來越精確,，那么必然帶來的問題就是如何整合生物標(biāo)志物的問題,。對(duì)于me-like藥物來說，如果一個(gè)藥物在臨床前有充分的證據(jù)并參考國(guó)內(nèi)外類似產(chǎn)品的數(shù)據(jù),，確定生物標(biāo)志物,，那么可以考慮盡早在I期臨床基于生物標(biāo)志物選擇受試人群，不過考慮到I期臨床的主要目的是考察安全性和耐受性,，以及開發(fā)的時(shí)間,，如果生物標(biāo)志物的發(fā)生比例低于5%，那么需要慎重考慮,。如果臨床前和臨床資料還不足以確定合適的生物標(biāo)志物,，那么在爬坡階段回顧性檢測(cè)收集的腫瘤標(biāo)本以探索生物標(biāo)志物就變得很重要。不管是否一開始就基于生物標(biāo)志物選擇病人或者回顧性探索,，在臨床選擇合適的方法檢測(cè)和如何界定邊界值（cut-off）就變得很重要了,。對(duì)于生物標(biāo)志物的探索，還應(yīng)該考慮到將來耐藥后出現(xiàn)的一些分子的改變,，這也就相應(yīng)的需要?jiǎng)討B(tài)地活檢以獲得腫瘤標(biāo)本進(jìn)行探索,，這些都可以在早期臨床設(shè)計(jì)中進(jìn)行考慮。毫無疑問,，國(guó)內(nèi)外類似藥物臨床開發(fā)的資料和經(jīng)驗(yàn)對(duì)于me-like類藥物的早期臨床開發(fā)中明確生物標(biāo)志物的借鑒作用非常大,。假設(shè)一個(gè)類似赫賽汀的單抗，在臨床試驗(yàn)開發(fā)設(shè)計(jì)的時(shí)候就可以參照目前的her-2的檢測(cè)和表達(dá)的標(biāo)準(zhǔn),。不過由于腫瘤活檢的難度大,，特別是治療中及耐藥后活檢，ctDNA和CTC的替代作用也越來約重要,。

圖 1：

II期臨床的目的是看初步的療效或者為正式的III期驗(yàn)證性試驗(yàn)做探索,。基于不同的目的或機(jī)制,，可能會(huì)采用單臂的設(shè)計(jì)或者雙臂隨機(jī)或者多臂隨機(jī)的設(shè)計(jì)，見圖2,。由于目前腫瘤藥物越來越多的是非細(xì)胞毒類藥物或者免疫治療,，因此決定了臨床研究終點(diǎn)為距離事件發(fā)生時(shí)間為終點(diǎn)如PFS,TTP或者OS， 那么在這種情況下,，過去傳統(tǒng)的單臂一階段或兩階段基于客觀反應(yīng)率的設(shè)計(jì)就會(huì)有比較大的缺點(diǎn),。當(dāng)然對(duì)于基于生物標(biāo)志物選擇的人群或者特定的藥物，客觀反應(yīng)率(ORR)依然是概念驗(yàn)證試驗(yàn)（proof of concept -POC)考察的重要指標(biāo),。II期有條件批準(zhǔn)試驗(yàn)常常也是基于ORR的單臂設(shè)計(jì),。對(duì)于II期臨床在什么階段進(jìn)行判斷以及以什么標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判斷，對(duì)于后續(xù)地臨床開發(fā)非常重要,。這個(gè)時(shí)候雙重標(biāo)準(zhǔn)（dual criteria）非常重要： 臨床相關(guān)療效的依據(jù),；統(tǒng)計(jì)意義療效的依據(jù)。依據(jù)雙重標(biāo)準(zhǔn)的做出決策：

成功（進(jìn)入下一個(gè)開發(fā)階段）： 兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)滿足,；

待定（可能需要更多的數(shù)據(jù)支持決策）：只滿足了其中一個(gè)標(biāo)準(zhǔn),；

失敗 （不進(jìn)一步開發(fā)）：兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)都不滿足。

對(duì)于me-like藥物來說,，從設(shè)計(jì)的角度與新藥并沒有差別,，但是在這個(gè)階段關(guān)鍵的問題在于初步地進(jìn)行臨床療效地探索，得到實(shí)際地?cái)?shù)據(jù)（與已經(jīng)存在的這類藥物到底差別有多大）,，為3期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供基礎(chǔ),，從而可能做相應(yīng)地調(diào)整。

圖2： 臨床II期設(shè)計(jì)思路

III 期：藥物的II的結(jié)果對(duì)于III的指導(dǎo)意義非常重要,。對(duì)于III期設(shè)計(jì)，目前來說基本上還是優(yōu)效性設(shè)計(jì)或非劣效性設(shè)計(jì),。至于說對(duì)照組是活性藥物還是安慰劑,，主要是取決定于藥物治療的定位和目前對(duì)于特定瘤種治療的情況。如果對(duì)照組是安慰劑,，那么只能進(jìn)行優(yōu)效性設(shè)計(jì),。安慰劑對(duì)照時(shí)常常會(huì)用2：1或3：1隨機(jī)，讓更多的患者有機(jī)會(huì)接受活性治療,；也會(huì)使用crossover設(shè)計(jì),。對(duì)于優(yōu)效的程度怎么確定，臨床專家的意見是非常重要的,，不能脫離臨床療效的意義而只追求統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義,。

我們也常常看到非劣效研究的設(shè)計(jì),。對(duì)于me like或者me too藥物來說,，如果原研藥物在國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市，那么很大可能只能進(jìn)行非劣效性設(shè)計(jì)。 腫瘤藥物的非劣效性設(shè)計(jì)需要注意兩點(diǎn)： 

1）藥物和已經(jīng)上市的類似藥物相比是否有一些有益的特點(diǎn),，比如費(fèi)用更低或更安全或給藥方便,以接受部分療效的損失,；

2）非劣效設(shè)計(jì)的邊界的確定一方面要參考文獻(xiàn)特別是meta分析，同時(shí)需要結(jié)合臨床,。與有效性相比非劣效設(shè)計(jì)邊界越大,，越可能得到陽(yáng)性結(jié)果，接受非劣效的結(jié)論,。非劣效設(shè)計(jì)的邊界不能大于對(duì)照治療和安慰劑之間的最小差異,。一般來說OS風(fēng)險(xiǎn)比的非劣效邊界不要超過20%。 比如說對(duì)于一個(gè)三代EGFR TKI二線治療與標(biāo)準(zhǔn)治療相比,，一般來說中位PFS相差太多是不合適的,，相反太接近的話所需樣本量也是很大的； 

3）一般為單側(cè)試驗(yàn),。在國(guó)內(nèi)藥廠臨床設(shè)計(jì)中常常有個(gè)誤區(qū),，認(rèn)為非劣效比優(yōu)效更好做，樣本量更少,。 事實(shí)非劣效性設(shè)計(jì)常常帶來的問題是巨大的樣本量以及很長(zhǎng)的入組時(shí)間,。

總之，對(duì)于國(guó)內(nèi)腫瘤類創(chuàng)新藥物的臨床開發(fā)需要綜合考慮,，特別是考慮到很多藥物的me-like的性質(zhì),， 先總體上把握和規(guī)劃臨床開發(fā)計(jì)劃，具體到臨床設(shè)計(jì)需要結(jié)合不同適應(yīng)癥進(jìn)行設(shè)計(jì)優(yōu)化,，而設(shè)計(jì)優(yōu)化的本身也是另一種創(chuàng)新,。同時(shí)，考慮到國(guó)內(nèi)腫瘤流行病學(xué)特點(diǎn),、生物學(xué)特性以及治療的具體情況進(jìn)行相應(yīng)地調(diào)整,，同樣也可以得出與國(guó)外不一樣地?cái)?shù)據(jù)，更是另外一種形式地創(chuàng)新,。當(dāng)然需要建立在充分的臨床或臨床前資料基礎(chǔ)上,。

詳妍（上海）商務(wù)信息咨詢有限公司合伙人

*前博納西亞首席科學(xué)官（CSO）

*前諾華中國(guó)研發(fā)中心臨床腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)部臨床研發(fā)總監(jiān)，領(lǐng)導(dǎo)數(shù)個(gè)國(guó)際腫瘤早期臨床試驗(yàn)并擔(dān)任表觀遺傳學(xué)腫瘤臨床項(xiàng)目全球負(fù)責(zé)人,。

*曾任賽諾菲亞太研發(fā)中心臨床研發(fā)總監(jiān),，負(fù)責(zé)肝癌項(xiàng)目的早期臨床研發(fā)；曾任葛蘭素史克公司醫(yī)學(xué)總監(jiān)/副總監(jiān),，負(fù)責(zé)腫瘤治療性疫苗在國(guó)內(nèi)治療肺癌和肝癌的輔助治療的臨床開發(fā),；曾任禮來中國(guó)醫(yī)學(xué)部腫瘤領(lǐng)域醫(yī)學(xué)副總監(jiān)，負(fù)責(zé)腫瘤產(chǎn)品的臨床開發(fā)（包括培美曲塞國(guó)內(nèi)注冊(cè)臨床試驗(yàn)）,；上海三維生物高級(jí)研究院,，負(fù)責(zé)腺病毒治療腫瘤的相關(guān)臨床試驗(yàn),。

*畢業(yè)于同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系；復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院中山醫(yī)院外科博士,；美國(guó)Karmanos Cancer Institute 博士后,。