停用心血管藥物的臨床現(xiàn)狀和

對患者預(yù)后的影響

Clinical status of deactivated cardiovascular drugs and the influence on the prognosis of patients

鄭  剛

作者單位：300250 天津市第三中心醫(yī)院分院心內(nèi)科

通訊作者：鄭剛,，電子信箱：[email protected]

        在臨床實(shí)踐中，由于各種原因經(jīng)常發(fā)生停用心血管藥物的現(xiàn)象,。目前我們尚不清楚心血管藥物,，特別是阿司匹林、他汀類藥物,、β受體阻滯劑(β-adrenergic receptor blockers,，β-RB)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors,，ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker,，ARB)和降壓藥物的停用情況以及停用這些有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥物對患者預(yù)后的影響。本文系統(tǒng)回顧近年發(fā)表的有關(guān)心血管藥物停藥的臨床特征和停藥對患者預(yù)后的影響,。

抗血小板藥物

        動脈粥樣硬化斑塊破裂,、引發(fā)血小板聚集、形成動脈血栓是心肌梗死和腦梗死的主要發(fā)病機(jī)制,，抑制血小板聚集藥物是心腦血管疾病治療的一個重要環(huán)節(jié),。但是，由于各種消化道癥狀和疾病,，臨床上經(jīng)常出現(xiàn)停用抗血小板藥物的情況,。停用抗血小板藥物的比例和停藥對心腦血管疾病患者預(yù)后的影響已引起人們的重視,。

        為探討因出現(xiàn)上消化道癥狀而停用阿司匹林對具有心血管危險(xiǎn)的患者的影響，Pratt等^[1]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心非干預(yù)研究,，納入340例患者,，75%的患者符合低劑量阿司匹林使用標(biāo)準(zhǔn)，并且使用阿司匹林前無消化道癥狀,。結(jié)果發(fā)現(xiàn),，使用阿司匹林后的第1天19%的患者出現(xiàn)了消化道癥狀,，第1周達(dá)46%,，至3個月時18%的患者停用阿司匹林。與沒有出現(xiàn)消化道癥狀者相比,，出現(xiàn)消化道癥狀者停用阿司匹林后的心血管死亡危險(xiǎn)增加7倍(HR＝7.52),。另一項(xiàng)研究探討了置入藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)后提前停用抗血小板藥物的發(fā)生率和對預(yù)后的影響,，研究入選了1 358例成功置入DES的患者,，口服阿司匹林和氯吡格雷12個月。平均隨訪36個月,，8.8%的患者在前12個月停用1種或2種抗血小板藥物(早期停用組),；4.8%在1年后停用(晚期停用組)。與早期停藥有關(guān)的因素包括發(fā)生顱內(nèi)出血,、出院時同時使用抗凝藥物,、沒有使用他汀類藥物；與晚期停藥有關(guān)的因素主要是既往有卒中病史,。早期停藥可使主要不良心血管事件,、ST段抬高型心肌梗死、全因死亡和心血管死亡危險(xiǎn)顯著升高^[2],。為了評價(jià)接受血管內(nèi)支架治療的腦血管瘤患者術(shù)后6周停用氯吡格雷對卒中和暫時性腦缺血發(fā)病率的影響,，Rossen等^[3]入選了154例接受支架彈簧圈治療的腦血管瘤患者，術(shù)后6周服用阿司匹林81 mg/d和氯吡格雷75 mg/d,。結(jié)果顯示,，有121例(78.6%)患者停用了氯吡格雷，與持續(xù)使用氯吡格雷者相比,，停用氯吡格雷者缺血性事件危險(xiǎn)增加5%,，卒中發(fā)生與停用氯吡格雷相關(guān)。

        Derogar等^[4]入選了118例上消化道出血且有內(nèi)鏡證實(shí)的消化性潰瘍成人患者,，并且在住院時正在接受低劑量阿司匹林治療(75 mg/d或160 mg/d),。分析顯示，40%(47例)患者永久停用阿司匹林,，40%(48例)在出院后立即再次開始使用阿司匹林,，其他20%(23例)患者在出院后2天至2個月(中位時間為1周)再次接受阿司匹林治療,。在中位隨訪2年期間，37%(44例)患者發(fā)生死亡或急性心血管事件(cardiovascular events,，CVE),。停用阿司匹林患者在隨訪最初6個月內(nèi)的死亡或急性CVE發(fā)生率是再次使用阿司匹林患者的6倍(OR＝6.8)。進(jìn)一步分析顯示,，僅原有心血管合并癥的患者在隨訪最初6個月內(nèi)的死亡和急性CVE發(fā)生率增加,，而在無心血管合并癥的患者中未觀察到此現(xiàn)象。該研究結(jié)果顯示,，在因消化性潰瘍出血住院且正在接受低劑量阿司匹林治療的患者中,，出院后停用阿司匹林的患者在出院后不久發(fā)生死亡或CVE的風(fēng)險(xiǎn)，是出院后重新使用阿司匹林患者的6倍,。

        Sundstr等^[5]對2005—2009年采用小劑量阿司匹林進(jìn)行一級或二級預(yù)防,、年齡>40歲且既往無癌癥、采用阿司匹林治療第1年用藥依從性≥80%的601 527例瑞典患者進(jìn)行了分析,。中位隨訪3年,，共計(jì)發(fā)生62 690例CVE。與持續(xù)應(yīng)用阿司匹林者相比,，停用阿司匹林的患者CVE風(fēng)險(xiǎn)較高(多因素校正后的HR＝1.37),。該研究結(jié)果提示，在長期應(yīng)用阿司匹林的患者中,，在不進(jìn)行大手術(shù)或無出血的情況下停用小劑量阿司匹林可使CVE風(fēng)險(xiǎn)增加達(dá)30%以上,。

        上述臨床證據(jù)顯示，使用抗血小板藥物可引起消化道癥狀,，而消化道癥狀和上消化道出血是停用抗血小板藥物的主要原因,。抗血小板藥物在心腦血管疾病患者中停藥率可達(dá)18%。與持續(xù)使用抗血小板藥物者相比,，停用抗血小板藥物者的CVE發(fā)生危險(xiǎn)升高7倍,。提示對于使用抗血小板藥物的心腦血管疾病患者并用消化道保護(hù)藥物，可減少和降低消化道癥狀,，提高抗血小板藥物的使用率,。

他汀類藥物

        他汀類藥物抑制人體內(nèi)肝臟3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)的活性，減少肝臟合成膽固醇的數(shù)量,。眾多研究證實(shí),，他汀類藥物在有效降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)同時可以有效減少CVE。因此,，他汀類藥物對心腦血管疾病患者是一類重要的治療藥物,。

        為了探討高脂血癥患者停用他汀類藥物的因素和患者特征，Tokg?zogˇlu等^[6]對532例高脂血癥且停用他汀類藥物的患者進(jìn)行分析顯示，55.8%的患者開始使用他汀類藥物是由心血管醫(yī)師決定的,，73.7%的患者停用他汀類藥物是由自己決定的,。受教育程度高、電視中有關(guān)他汀類藥物對肝臟(38.2%),、腎臟(33.8%)和肌肉(32.9%)的不良反應(yīng)報(bào)道是高脂血癥患者停用他汀類藥物的主要原因,。

        Zhang等^[7]分析了2.8萬例使用他汀類藥物曾經(jīng)發(fā)生過一次不良反應(yīng)的患者，最常見的不良反應(yīng)是肌肉疼痛或肌病(24.6%),，其次是其他的肌肉骨骼系統(tǒng)和結(jié)締組織疾病(17.8%),，另外還有無力、出冷汗,、肝膽問題,、藥物不耐受、胃腸道不適,、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等,。有71%的患者在不良反應(yīng)發(fā)生后12個月內(nèi)繼續(xù)應(yīng)用他汀,。4年后,，在繼續(xù)服用他汀的患者中，無論死亡或CVE的復(fù)合事件,，還是死亡率或CVE發(fā)生率,，均明顯低于中斷他汀治療的患者。多因素分析顯示,，出現(xiàn)不良反應(yīng)后繼續(xù)服用他汀者的CVE或死亡復(fù)合事件風(fēng)險(xiǎn)降低13%,，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低21%，CVE風(fēng)險(xiǎn)降低8%,。在換用另一種他汀的患者中,，CVE或死亡的發(fā)生率也明顯低于中斷他汀治療的患者(HR＝0.9)。另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示,，107 835例使用他汀類藥物的患者中,，57 292例停用了他汀類藥物，其中17.2%與發(fā)生他汀類藥物不良反應(yīng)相關(guān)^[8],。一項(xiàng)真實(shí)世界回顧性隊(duì)列分析顯示,，在有200萬例個體的數(shù)據(jù)庫中，停用和替換其他他汀類藥物是經(jīng)常發(fā)生的,，辛伐他汀停藥率達(dá)4.0%,，換藥率可達(dá)24.6%^[9]。

        De Vera等^[10]評價(jià)了4 102例使用他汀類藥物的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,，RA)患者,。研究發(fā)現(xiàn)，停用他汀類藥物可使RA患者的急性心肌梗死危險(xiǎn)增加67%(HR＝1.67)。該學(xué)者進(jìn)行的另一項(xiàng)研究通過16 144人年隨訪發(fā)現(xiàn),，停用他汀類藥物可使RA患者的心血管死亡危險(xiǎn)增加60%(HR＝1.60),、全因死亡危險(xiǎn)增加79%(HR＝1.79)。停用他汀類藥物與不良預(yù)后關(guān)系不受使用他汀類藥物時間,、性別和年齡的影響(P>0.29)^[11],。一項(xiàng)入選了39項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，在采用他汀類藥物作為一級和二級預(yù)防的人群中,，停用他汀類藥物可對心腦血管預(yù)后產(chǎn)生有害作用,，包括使心腦血管疾病病情加重和死亡率增加^[12]。另一項(xiàng)根據(jù)加拿大卒中協(xié)作網(wǎng)的登記數(shù)據(jù)對2003～2008年連續(xù)登記的2 466例顱內(nèi)出血患者(平均年齡71歲,，53.6%為男性)進(jìn)行的研究顯示,，與未使用者相比，他汀類藥物使用者較少出現(xiàn)重度卒中,，但不良轉(zhuǎn)歸率和30 d死亡率相似,。對卒中的嚴(yán)重程度校正后，停用他汀類藥物仍然與不良預(yù)后(校正的OR＝2.4)和較高的死亡率(校正的OR＝2.0)相關(guān),。然而,，將姑息治療的患者排除后這種相關(guān)性則減弱，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。該研究結(jié)果提示,，入院前他汀類藥物的使用和顱內(nèi)出血的轉(zhuǎn)歸沒有關(guān)聯(lián)；停用他汀類藥物可能使轉(zhuǎn)歸惡化,，或可能僅僅是預(yù)后較差的一個潛在標(biāo)志^[13],。

        他汀治療對預(yù)期壽命有限的患者獲益和危險(xiǎn)如何目前尚不清楚。一項(xiàng)多中心,、平行,、非盲試驗(yàn)入選了預(yù)期壽命在1個月至1年的患者，采用他汀治療3個月以上作為心血管疾病一級和二級預(yù)防,。結(jié)果顯示,，60 d死亡在使用和停用他汀治療組無顯著差異(P＝0.36)，停用他汀治療組生命質(zhì)量更好,、發(fā)生CVE較少,、平均費(fèi)用也顯著降低^[14]。他汀治療可發(fā)生肌肉癥狀,，如肌肉無力,、肌肉疼痛等，可造成患者自行停藥,。對于高?；颊?，如糖尿病、RA等,，停用他汀治療可使CVE危險(xiǎn)顯著升高,，可使動脈粥樣硬化斑塊持續(xù)進(jìn)展。但是,，對預(yù)期壽命<1年的患者目前尚無證據(jù)顯示停用他汀治療對患者有害,。

 β-RB

        交感神經(jīng)興奮與多種心血管疾病發(fā)病、病程進(jìn)展和病情加重相關(guān),，β-RB可抑制心血管疾病患者的交感神經(jīng)張力,，減緩心率并減少收縮力來減輕心臟負(fù)擔(dān)。β-RB在世界各地通常用于治療各種心血管疾病,，如冠心病,、心律失常和心力衰竭。

        Girouard等^[15]進(jìn)行了一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究,，入選了年齡≥65歲首次診斷為心力衰竭的患者,，在診斷心力衰竭后，32 989例患者開始使用β-RB,，其中15 408例患者在隨訪中停用了β-RB,。研究發(fā)現(xiàn)，患者確診心力衰竭后使用β-RB主要是由心臟科醫(yī)師決定的,。年齡>90歲,、伴有慢性阻塞性肺疾病是患者不使用β-RB的主要原因,；在確診心力衰竭前使用β-RB的患者很少停藥,。

        Prins等^[16]進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，入選了5項(xiàng)臨床觀察和1項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn),。結(jié)果顯示,，急性失代償心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)患者停用β-RB可使院內(nèi)死亡危險(xiǎn)增加近3.72倍,、短期死亡危險(xiǎn)增加1.61倍,、短期再住院和死亡危險(xiǎn)增加1.59倍。該研究顯示,，在心力衰竭患者急性加重期停用β-RB可顯著增加心力衰竭患者死亡危險(xiǎn),。GULF-CARE研究是一項(xiàng)在中東國家進(jìn)行的前瞻性的急性心力衰竭住院患者研究，入選了5 008例ADHF患者且均為射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(EFrHF),，其中44.1%已經(jīng)使用β-RB,。結(jié)果顯示，ADHF和急性新發(fā)心力衰竭患者使用β-RB可顯著降低院內(nèi)死亡危險(xiǎn),。在3個月時,，使用β-RB的ADHF患者死亡率仍低，但是在校正其他混雜因素后這種獲益消失。該研究提示,，ADHF患者繼續(xù)使用β-RB與院內(nèi)死亡危險(xiǎn)降低相關(guān)^[17],。

        上述臨床證據(jù)顯示，年齡和合并癥是使患者停用β-RB的主要原因,，正在使用β-RB的慢性心力衰竭患者急性加重或新發(fā)急性心力衰竭患者停用β-RB可使急性CVE明顯升高,，使院內(nèi)死亡率顯著增加。

ACEI

        腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosteronesystem system,，RAAS)在心血管疾病的發(fā)生,、發(fā)展中起著重要作用，其激活可增加心臟的前后負(fù)荷,，從而出現(xiàn)以心肌舒張功能障礙為主的心室肥厚,、心肌重構(gòu)，阻斷RAAS可延緩這一過程的發(fā)展,。

        Wong等^[18]探討了ACEI的停用情況,，該研究入選了9 398例年齡>18歲使用ACEI的患者。結(jié)果顯示,，14.0%的患者停用ACEI,，在校正了年齡、性別,、社會經(jīng)濟(jì)狀況,、工作類型、居住地點(diǎn),、家訪類型和合并癥數(shù)量后,，年齡>70歲(HR＝1.27)、男性(HR＝1.21),、新患者(HR＝0.64),、家庭醫(yī)師處方(HR＝1.43)、生活在郊區(qū)(HR＝1.96),、農(nóng)村(HR＝1.21)和沒有合并癥(HR＝1.34)是停用ACEI的影響因素,。Kane等^[19]探討了ADHF患者停用ACEI或ARB的原因。該研究入選了174例ADHF且為EFrHF的患者,，分析發(fā)現(xiàn)17.2%的患者是因?yàn)榧毙阅I損傷(56.7%),、低血壓(23.3%)和高血鉀(10.0%)停用ACEI或ARB的。停用和繼續(xù)使用者的臨床特征無顯著性差異,。停用組患者住院和出院時肌酐水平高,。該研究結(jié)果提示，有20%的住院ADHF患者停用了ACEI,，停用ACEI的主要原因是腎功能不全,。

        術(shù)前連續(xù)使用ACEI可能會造成術(shù)中發(fā)生低血壓和對升壓藥無反應(yīng),。Twersky等^[20]進(jìn)行的前瞻性、單盲隨機(jī)對照試驗(yàn),，入選了526例接受手術(shù)且使用ACEI的患者,，其中262例術(shù)前停用ACEI、264例繼續(xù)使用,。結(jié)果顯示,，手術(shù)當(dāng)天停用ACEI不會發(fā)生術(shù)前高血壓(P＝0.775)，停用ACEI不合并術(shù)后高血壓,、不延長住院事件,，未使不良事件發(fā)生率增加。

        上述臨床證據(jù)顯示,，住院的心力衰竭患者有20%停用ACEI,，其原因主要是腎功能不全和低血壓，術(shù)前停用ACEI對術(shù)中血壓影響有限,，也不增加院內(nèi)不良CVE危險(xiǎn),。

小結(jié)

         大量的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照臨床試驗(yàn)證據(jù)顯示，心血管藥物在改善患者預(yù)后方面意義重大,。停藥會增加心血管高?；颊甙l(fā)生急性CVE的危險(xiǎn)，增加冠心病和心力衰竭患者死亡率,。但對于預(yù)期生命<1年的患者可以停用他汀治療,；使用抗血小板藥物的患者，可聯(lián)合使用胃粘膜保護(hù)藥物,，減少患者出現(xiàn)消化道癥狀,，降低抗血小板藥物的停藥率；慢性心力衰竭患者或新發(fā)生的急性心力衰竭患者不應(yīng)停用β-RB,。

參考文獻(xiàn)

[1]Pratt S, Thompson VJ, Elkin EP, et al.The impact of upper gastrointestinal symptoms on nonadherence to, anddiscontinuation of, low-dose acetylsalicylic acid in patients with cardiovascular risk [J]. Am J Cardiovasc Drugs, 2010, 10(5): 281-288.

[2]Rossini R, Capodanno D, Lettieri C, et al.Prevalence, predictors, and long-term prognosis of premature discontinuation of oral antiplatelet therapy after drug eluting stent implantation [J]. Am J Cardiol, 2011, 107(2): 186-194.

[3]Rossen JD, Chalouhi N, Wassef SN, et al.Incidence of cerebral ischemic events after discontinuation of clopidogrel in patients with intracranial aneurysms treated with stent-assisted techniques [J]. J Neurosurg, 2012, 117(5): 929-933.

[4]Derogar M, Sandblom G, Lundell L, et al.Discontinuation of low-dose aspirin therapy after peptic ulcer bleeding increases risk of death and acute cardiovascular events [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, 11(1): 38-42.

[5]Sundstr?m J, Hedberg J, Thuresson M, et al.Low-Dose Aspirin Discontinuation and Risk of Cardiovascular Events: A Swedish Nationwide, Population-Based Cohort Study [J]. Circulation, 2017, 136(13): 1183-1192.

[6]Tokg?zogˇlu L, ?zdemir R, Alt?ndagˇ R, et al.Patient characteristics and statin discontinuation-related factors during treatment of hypercholesterolemia: an observational non-interventional study in patients with statin discontinuation(STAY study)[J]. Turk Kardiyol Dern Ars, 2016, 44(1): 53-64.

[7]Zhang H, Plutzky J, Shubina M, et al.Continued Statin Preions After Adverse Reactions and Patient Outcomes: A Cohort Study [J]. Ann Intern Med, 2017, 167(4): 221-227.

[8]Zhang H, Plutzky J, Skentzos S, et al.Discontinuation of statins in routine care settings: a cohort study [J]. Ann Intern Med, 2013, 158(7): 526-534.

[9]Degli Esposti L, Sangiorgi D, Buda S, et al.Therapy discontinuation or substitution in patients with cardiovascular disease, switching among different products of the same off-patent active substance: a 'real-world' retrospective cohort study.BMJ Open, 2016, 6(11): e012003.

[10]De Vera MA, Choi H, Abrahamowicz M, et al.Statin discontinuation and risk of acute myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis: a population-based cohort study [J]. Ann Rheum Dis, 2011, 70(6): 1020-1024.

[11]De Vera MA, Choi H, Abrahamowicz M, et al.Impact of statin discontinuation on mortality in patients with rheumatoid arthritis: a population-based study [J]. Arthritis Care Res(Hoboken), 2012, 64(6): 809-816.

[12]Gomez Sandoval YH, Braganza MV, Daskalopoulou SS.Statin discontinuation in high-risk patients: a systematic review of the evidence [J]. Curr Pharm Des, 2011, 17(33): 3669-3689.

[13]Marrs JC, Kostoff MD.Discontinuation of Statins: What Are the Risks ,？[J]. Curr Atheroscler Rep, 2016, 18(7): 41.

[14]Kutner JS, Blatchford PJ, Taylor DH, et al.Safety and benefit of discontinuing statin therapy in the setting of advanced, life-limiting illness: a randomized clinical trial [J]. JAMA Intern Med, 2015, 175(5): 691-700.

[15]Girouard C, Grégoire JP, Poirier P, et al.Factors associated with β-blocker initiation and discontinuation in a population-based cohort of seniors newly diagnosed with heart failure [J]. Patient Prefer Adherence, 2016, 10: 1811-1821.

[16]Prins KW, Neill JM, Tyler JO, et al.Effects of Beta-Blocker Withdrawal in Acute Decompensated Heart Failure: A Systematic Review and Meta-Analysis [J]. JACC Heart Fail, 2015, 3(8): 647-653.

[17]Abi Khalil C, Sulaiman K, Mahfoud Z, et al; GULF-CARE group.Non-withdrawal of beta blockers in acute decompensated chronic and de novo heart failure with reduced ejection fraction in a prospective multicentre study of patients with acute heart failure in the Middle East [J]. BMJ Open, 2017, 7(7): e014915.

[18]Wong MC, Lau RK, Jiang JY, et al.Discontinuation of angiotensin-converting enzyme inhibitors: a cohort study [J]. J Clin Pharm Ther, 2012, 37(3): 335-341.

[19]Kane JA, Kim JK, Haidry SA, et al.Discontinuation/Dose Reduction of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors/Angiotensin Receptor Blockers during Acute Decompensated Heart Failurein African-American Patients with Reduced Left-Ventricular Ejection Fraction [J]. Cardiology, 2017, 137(2): 121-125.

[20]Twersky RS, Goel V, Narayan P, et al.The risk of hypertension after preoperative discontinuation of angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor antagonists in ambulatory and same-day admission patients [J]. Anesth Analg, 2014, 118(5): 938-944.