創(chuàng)新藥物的開發(fā)是一個極具探索性的研究過程,，其通常由未知開始,，基于未被滿足的臨床需求,，去開展藥物篩選與發(fā)現(xiàn)的工作,。不同于仿制藥,，創(chuàng)新藥物的研究,，是隨著不同階段而逐步深入展開的,，每階段研究的深度通常會對應(yīng)著相應(yīng)的審評嚴(yán)寬程度,，從而避免不必要的過度開發(fā),，以節(jié)約各方面的資源,。在我國，創(chuàng)新藥物的開發(fā),，雖起步較晚且尚不成熟,，但整體趨勢正在追趕歐美日，每個環(huán)節(jié)細(xì)節(jié)也都在完善當(dāng)中,，如下面要聊的IND申請中的“藥學(xué)研究”,，就是其中之一。

1. FDA關(guān)于IND階段藥物的審評指南

早在1995年,，美國食品藥品監(jiān)督管理局的CDER和CBER便發(fā)布了關(guān)于IND階段的藥物指南“Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-derived Product”,，該指南闡明了21 CFR中312.22和312.23關(guān)于最初進(jìn)入美國臨床研究試驗藥物的數(shù)據(jù)要求，允許IND階段提交的各種研究的數(shù)據(jù)及深度,，具有極大的靈活性,。

2003年，F(xiàn)DA又發(fā)布了指南“INDs for Phase 2 and Phase 3 Studies”,，該指南進(jìn)一步提供申請人(IND階段)關(guān)于II期/III期臨床化學(xué),、生產(chǎn)、CMC信息等內(nèi)容的相關(guān)建議和要求,。

2008年,，F(xiàn)DA發(fā)布指南“CGMP for Phase 1 Investigational Drugs”,，該指南詳細(xì)闡述了Ⅰ期臨床試驗樣品生產(chǎn)落實cGMP的問題,，建議采用藥物質(zhì)量控制(QC)原則作為cGMP的一部分，從而保證Ⅰ期臨床試驗樣品的質(zhì)量和安全性,。

2013年,，F(xiàn)DA再次發(fā)布指南“Investigational New Drug Applications (INDs) - Determining Whether Human Research Studies Can Be Conducted Without an IND”，該指南旨在幫助臨床申請人確定新藥IND申請下,，涉及相關(guān)的研究是否必須被研究,，如21 CFR 312部分,；并詳細(xì)說明了何時需要IND申請，何種情況不需要IND申請,，確定了一定的適用范圍,。

表1：FDA關(guān)于新藥申請IND內(nèi)容的相關(guān)指南

2. IND藥學(xué)部分-分塊細(xì)述

根據(jù)美國FDA發(fā)布的相關(guān)指南的詳細(xì)內(nèi)容，在不同臨床申報階段,，其對創(chuàng)新藥物-藥學(xué)部分的原料藥,、穩(wěn)定性、質(zhì)量,、制劑等內(nèi)容,，具有詳細(xì)的分段研究要求，詳情如下：

☆原料藥部分

☆☆I(lǐng)期臨床

制備工藝~提供合成工藝研究的簡要總結(jié),，說明現(xiàn)有試制規(guī)模,，合成路線圖中建議明確各步驟的反應(yīng)條件、所用試劑,、溶劑,、催化劑等，建議開始關(guān)注對關(guān)鍵起始原料的質(zhì)量數(shù)據(jù)積累,；因精制工藝的不同可能影響產(chǎn)品的雜質(zhì)譜,、晶型、粒度等,，需注意說明粗品的純化/精制方法,。

特性鑒定~此階段提供支持化學(xué)結(jié)構(gòu)的初步研究數(shù)據(jù)即可；說明可能影響安全性的理化性質(zhì),，如溶解性(不同pH溶液中),、粒度、晶型等,。建議在早期臨床階段即確定藥用晶型,，但粒度還需要結(jié)合臨床研究的推進(jìn)不斷積累數(shù)據(jù)。

☆☆I(lǐng)I/III期臨床

制備工藝~提交制備工藝的變化及相關(guān)研究資料,，評估變更對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性的影響,；對于保證產(chǎn)品安全性的生產(chǎn)步驟(如發(fā)酵產(chǎn)物的純化步驟)的過程控制應(yīng)有清晰描述；提供起始原料的質(zhì)量控制信息(來源,、分析方法,、檢測結(jié)果)，對于結(jié)構(gòu)復(fù)雜的關(guān)鍵起始原料應(yīng)提供詳細(xì)生產(chǎn)工藝信息,；提供關(guān)鍵步驟,、中間體的控制信息。

特性鑒定~提供合理支持藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的證明，單晶X衍射,、構(gòu)象分析等可在III期提供,；結(jié)合臨床試驗制劑的劑型特點和藥物特性，提供進(jìn)一步完善的原料藥理化性質(zhì)信息,，包括溶解性,、晶型、粒度,、滲透性,、旋光性、引濕性,、分配系數(shù),、電離常數(shù)等，對于口服固體制劑,，建議盡早研究其原料藥的滲透性,，了解其BCS分類，對制劑處方工藝開發(fā)以及體外釋放方法的建立很有幫助,。

☆穩(wěn)定性研究

☆☆I(lǐng)期臨床

提供已有的穩(wěn)定性試驗結(jié)果,、后續(xù)的穩(wěn)定性研究計劃；對于復(fù)溶,、稀釋或混合后多次應(yīng)用的制劑,，應(yīng)開展使用中的穩(wěn)定性研究；建議開展影響因素等試驗,，以了解藥物的內(nèi)在穩(wěn)定性情況,、潛在的降解途徑，幫助穩(wěn)定性試驗條件的選擇,、分析方法的考察,。已有的穩(wěn)定性研究結(jié)果應(yīng)支持?jǐn)M進(jìn)行的臨床研究，保證擬定臨床試驗期間藥品質(zhì)量的穩(wěn)定,。

☆☆I(lǐng)I/III期臨床

總結(jié)已獲得代表性批次的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù),；描述原料藥化學(xué)和物理敏感性，如光敏感性,、吸濕性等,，潛在的降解途徑。I,、II期臨床試驗通常周期較長,，而擬用于臨床試驗樣品的穩(wěn)定性考察時間很有限，建議可提交相關(guān)的支持性研究數(shù)據(jù),，例如臨床前或早期臨床試驗的處方,、工藝相似批次以及批量較小批次等的穩(wěn)定性研究結(jié)果,。進(jìn)入III期臨床后通常應(yīng)按照指導(dǎo)原則要求開展穩(wěn)定性試驗,，以方便NDA的申報,。

☆質(zhì)量部分   

☆☆I(lǐng)期臨床

列出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項目、方法和可接受限度,。建議對涉及安全性的有關(guān)物質(zhì),、遺傳毒性雜質(zhì)等檢測方法的適用性進(jìn)行初步驗證，初步界定雜質(zhì)譜,；擬定限度應(yīng)基于已有批分析數(shù)據(jù)的積累,，臨床樣品的雜質(zhì)水平不得超出動物安全性試驗數(shù)據(jù)所支持的相應(yīng)雜質(zhì)的水平；提供已有批次(如安全性評價,、穩(wěn)定性試驗等)和擬進(jìn)行臨床試驗批次(如有)的批分析數(shù)據(jù),。

☆☆I(lǐng)I/III期臨床

提供分析方法部分驗證結(jié)果摘要(可列表，如專屬性,、精密度,、準(zhǔn)確度、線性,、定量限/檢測限等),；繼續(xù)進(jìn)行雜質(zhì)譜的鑒定；對原料藥合成工藝變更產(chǎn)生的新雜質(zhì)和制劑中新發(fā)現(xiàn)的降解產(chǎn)物進(jìn)行定性和定量研究,，建議申報I,、II期臨床時確定原料藥主要雜質(zhì)以及制劑的主要降解產(chǎn)物；重新評估先前I期或II期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和可接受限度,，根據(jù)當(dāng)前的研究階段進(jìn)一步評估和調(diào)整,。對于難溶性口服固體制劑，建議積累制劑所用原料藥的粒度分布數(shù)據(jù),，建立藥物開發(fā)早期,、后期獲得數(shù)據(jù)與體內(nèi)療效的相關(guān)性；建立溶出度/釋放度方法,，結(jié)合藥物特性選擇介質(zhì)和試驗方法,，建議對臨床前試驗樣品、各期臨床試驗樣品,、穩(wěn)定性試驗樣品的溶出/釋放行為進(jìn)行考察,，建立藥物開發(fā)早期、后期獲得數(shù)據(jù)與體內(nèi)療效的相關(guān)性,。提交各項臨床試驗樣品的批分析數(shù)據(jù),。

☆制劑部分

☆☆I(lǐng)期臨床

通常采用的劑型比較簡單，例如口服制劑采用粉末裝膠囊,，或者制備成混懸液,、溶液等，以方便劑量探索，此階段的劑型和處方工藝還存在很大的不確定性,，不是藥學(xué)評價的重點,，重點是保證臨床試驗樣品的穩(wěn)定、安全,。但對于無菌制劑,，出于安全性的考慮，應(yīng)提供詳細(xì)的滅菌/除菌工藝條件,，制備工藝應(yīng)能保證產(chǎn)品的無菌,。應(yīng)注意說明臨床試驗擬用制劑和毒理學(xué)試驗所用制劑在生產(chǎn)、特性方面的差異,，討論這些差異對安全性可能的影響程度,，總之，要保證用于臨床前動物試驗,、臨床試驗等所用藥物的質(zhì)量具有可比性,。此外要說明原料和制劑的制備過程是否顯示出任何潛在的人體風(fēng)險信號，如有,，應(yīng)對這些潛在的危險信號進(jìn)行分析,，闡述監(jiān)測計劃。

☆☆I(lǐng)I/III期臨床

提交I期或II期臨床期間劑型,、處方,、工藝的變化及相關(guān)研究資料，溶出行為等質(zhì)量特性可能具有潛在臨床相關(guān)性,，請關(guān)注變更對這些質(zhì)量特性的影響,，評價早期臨床試驗制劑與后續(xù)擬使用制劑的相關(guān)性。對于I,、II期申報,，如已明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟，應(yīng)記錄關(guān)鍵步驟的控制和中間體的控制信息,。III期臨床試驗是確認(rèn)藥品安全性有效性最重要的試驗部分,，I、II期臨床試驗所用的樣品是關(guān)聯(lián)藥品的安全有效性與產(chǎn)品質(zhì)量屬性的關(guān)鍵批次,，對于將來新藥上市申請(NDA)申報時制定全面的質(zhì)量控制體系非常重要,，建議高度關(guān)注I、II期臨床試驗樣品的CMC相關(guān)信息,。通常是根據(jù)擬定商業(yè)化生產(chǎn)來對 I,、II期臨床樣品的生產(chǎn)和其他藥學(xué)研究工作進(jìn)行合理安排，盡量避免NDA之前再發(fā)生影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更,，加強對工藝控制信息,、關(guān)鍵質(zhì)量信息的收集,。

1. CFDA對于創(chuàng)新藥IND階段審評的相關(guān)政策

2012年5月，制定《化學(xué)藥IND申請(I,、II期臨床)藥學(xué)研究信息匯總表》,、《化學(xué)藥IND申請藥學(xué)研究年度報告》，目的為方便創(chuàng)新藥的藥學(xué)審評以及臨床試驗期間后續(xù)藥學(xué)研究信息的滾動提交,。

2013年2月,，發(fā)布《關(guān)于深化藥品審評審批改革,，進(jìn)一步鼓勵藥物創(chuàng)新的意見》(國食藥監(jiān)注[2013]37號),，明確了鼓勵以臨床價值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新、調(diào)整創(chuàng)新藥物臨床試驗申請的審評策略,、優(yōu)化創(chuàng)新藥物審評流程,。

2015年11月，發(fā)布《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于藥品注冊審評審批若干政策的公告》(2015年第230號),，強調(diào)在I期,、II期臨床試驗完成后，申請人應(yīng)及時提交試驗結(jié)果及下一期臨床試驗方案,。未發(fā)現(xiàn)安全性問題的,，可在與藥審中心溝通后轉(zhuǎn)入下一期臨床試驗。II/III期臨床試驗雖不再需要審批,，但仍需申請人按照創(chuàng)新藥的研發(fā)規(guī)律合理制定藥學(xué)研發(fā)策略,。

2016年6月，總局發(fā)布《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法(試行)》,，其目的是建議申請人重視III臨床前的藥學(xué)溝通交流會,，并充分討論III期臨床樣品的生產(chǎn)要求及后續(xù)的藥學(xué)研發(fā)計劃，如此將有助于申請人在關(guān)鍵的III臨床試驗中獲取充分的支持NDA的CMC數(shù)據(jù),。

2018年1月,，發(fā)布《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》，目的是明確新藥I期臨床試驗的技術(shù)要求,，提高I期臨床試驗申報資料的質(zhì)量,；通過規(guī)范I期臨床試驗資料的數(shù)據(jù)要求，縮短新藥研發(fā)周期,，加快新藥上市進(jìn)程,；幫助新藥注冊申請人申請I期臨床試驗，提高新藥研發(fā)與審評效率,，保護(hù)受試者安全與權(quán)益,，保證臨床試驗質(zhì)量。

表2：近些年,，我國CFDA對于創(chuàng)新藥審評的相關(guān)政策

2. 最新版《新藥I期臨床試驗申請技術(shù)指南》~藥學(xué)研究相關(guān)內(nèi)容

2018年1月，總局發(fā)布了《新藥Ⅰ期臨床試驗申請技術(shù)指南》,，對申請Ⅰ期臨床研究的化學(xué)藥品,，需要提供下列藥學(xué)研究資料，同時,，按照附件表格總結(jié)整理和提供化學(xué)藥品Ⅰ期臨床試驗申請藥學(xué)研究信息匯總表并電子提交,。

☆原料藥信息

☆☆生產(chǎn)廠商

應(yīng)遞交原料藥生產(chǎn)廠商(包括生產(chǎn)、檢驗)的完整地址,。

☆☆制備工藝

應(yīng)提供原料藥制備工藝資料,，包括反應(yīng)流程圖，注明工藝中使用的試劑,、溶劑和催化劑等,。對于采用發(fā)酵工藝、提取工藝制備以及多肽,、小分子核酸藥物等,，需要提供更多的制備工藝信息。對于無菌原料藥需提供滅菌/除菌工藝和無菌保證措施,。

☆☆結(jié)構(gòu)確證

應(yīng)提供結(jié)構(gòu)確證使用的方法,、圖譜及簡要的結(jié)構(gòu)解析總結(jié)。

☆☆理化性質(zhì)

應(yīng)列出已研究的可能與制劑性能相關(guān)的原料藥的晶型,、溶解度,、滲透性、粒度等關(guān)鍵理化特性,。如可能,，列明不同介質(zhì)(如不同pH)中的具體溶解度數(shù)據(jù)。

☆☆質(zhì)量控制

應(yīng)提供初步的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，說明檢查項目,、可接受的限度、分析方法,，提供代表性圖譜,。在藥品開發(fā)初期，不需要提交全面完整的分析方法驗證資料,，但至少應(yīng)提供方法的專屬性,、靈敏度等關(guān)鍵驗證信息。 應(yīng)提供樣品檢驗報告書,。提供關(guān)鍵研究批次(如用于安全性研究,、穩(wěn)定性研究、臨床研究等)的批分析數(shù)據(jù),。應(yīng)提供初步的雜質(zhì)譜分析結(jié)果,、潛在遺傳毒性雜質(zhì)控制策略和分析信息,。可參照ICH M7指南研究并提交報告,。

☆☆穩(wěn)定性

應(yīng)提供原料藥穩(wěn)定性研究資料,，列明采用的分析方法，可用列表形式遞交代表性樣品的初步數(shù)據(jù)及其他支持性穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù),，應(yīng)提供關(guān)鍵項目的代表性圖譜,。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)能支持新藥的理化參數(shù)在計劃的臨床研究期間符合要求，如果計劃的試驗周期極短,，可提供有限的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù),。在確保臨床試驗期間藥物的穩(wěn)定性的基礎(chǔ)上，逐步積累穩(wěn)定性數(shù)據(jù),，支持進(jìn)一步的臨床開發(fā),。

☆☆包裝及貯存

應(yīng)列明的直接接觸包裝材料及貯存條件,。

☆制劑信息

☆☆劑型及產(chǎn)品組成

應(yīng)列表說明制劑的處方組成及用量,，對于制劑工藝中使用但最終去除的組分也應(yīng)列出。制劑中的輔料應(yīng)符合藥用要求,；對于國內(nèi)外制劑中尚未使用過的全新輔料,，應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報。

☆☆生產(chǎn)廠商名稱與地址

應(yīng)遞交臨床試驗用制劑生產(chǎn)廠商(包括生產(chǎn),、包裝,、檢驗)的完整地址。

☆☆生產(chǎn)工藝和工藝控制

應(yīng)提供生產(chǎn)工藝信息,，包括工藝流程圖,。對于無菌制劑應(yīng)提供滅菌工藝和無菌保證措施；非常規(guī)工藝制劑應(yīng)提供較詳細(xì)的工藝描述,。

☆☆質(zhì)量控制

應(yīng)提供初步的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),。說明檢查項目可接受的限度、分析方法,、代表性圖譜,。雜質(zhì)報告方式可參照ICH Q3A和Q3B。應(yīng)根據(jù)劑型,、產(chǎn)品特點等設(shè)置適宜的質(zhì)控項目和分析方法,。對于以積累數(shù)據(jù)為目的，但不作為制劑放行條件的檢測項目,，應(yīng)予以注明,。在藥品開發(fā)初期，不需要提交全面完整的分析方法驗證資料,，但至少應(yīng)提供方法的專屬性,、靈敏度等關(guān)鍵項目的驗證信息,。提供關(guān)鍵研究批次(如用于安全性研究、穩(wěn)定性研究,、臨床研究等)的檢驗報告書,。應(yīng)提供制劑降解途徑、降解產(chǎn)物的初步研究結(jié)果,?？蓞⒄誌CH Q3B。

☆☆穩(wěn)定性

應(yīng)提供制劑穩(wěn)定性研究資料,，列明采用的分析方法,，可用列表形式提交代表性樣品(如動物藥理毒理學(xué)研究樣品、擬用于臨床試驗的樣品)的初步數(shù)據(jù)及其他支持性穩(wěn)定性研究資料,，應(yīng)提供關(guān)鍵項目的代表性圖譜,。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)能支持制劑的理化參數(shù)在計劃的臨床研究期間符合要求，如果計劃的試驗周期極短,，可提供有限的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù),。

☆☆包裝和貯存條件

應(yīng)列明直接接觸包裝材料的信息和貯存條件。對于新材料,、新結(jié)構(gòu),、新用途的藥包材，需提供信息并按照要求進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報,。

☆☆其他

對于臨床需要進(jìn)行配伍使用及有特殊使用要求的制劑應(yīng)提供相關(guān)穩(wěn)定性實驗結(jié)果,。

☆安慰劑信息

如臨床試驗方案中需使用安慰劑，應(yīng)提供安慰劑的處方,、生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)廠的相關(guān)信息,、質(zhì)量控制和檢驗結(jié)果等研究資料。 

附：

化學(xué)藥品Ⅰ期臨床試驗申請藥學(xué)研究信息匯總表

1.基本信息

2.原料藥信息

3.制劑信息

筆者感觸：

在做科研的過程中,，有時我們會不清楚一件事情到底做到什么程度,，才是真正的適度...面對今天的審評態(tài)勢，為了盡可能的滿足審評中心的要求,，我們往往會對某一階段的藥學(xué)研究,，做出過度的投入。對此,，無可厚非,，畢竟面對前期巨額的投入，不能因為這“一點點”的藥學(xué)研究數(shù)據(jù),，而耽誤整個項目系統(tǒng)的進(jìn)程...但筆者認(rèn)為,，過度的研發(fā)投入不僅是對人力、物力等資源的浪費,，背后透露的更是對項目,、對科研,、對藥物研發(fā)的理解不夠。針對某一研發(fā)階段,，我需要得到怎樣的數(shù)據(jù)支持,，我又要投入多大量的試驗數(shù)量，諸如此類的問題,，真心需要多多對自己提問,，然后去解決它，當(dāng)疑問越來越少之時,，相信才會對項目的理解更為透徹,，也許那時，才能真正離科學(xué)更進(jìn)一步吧,！拙見~

參考：

1.https://www./downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm071597.pdf

2.https://www./downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm070567.pdf

3.https://www./downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm078933.pdf

4.https://www./downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm070273.pdf

5.https://www./downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm229175.pdf

6. 化學(xué)藥物(原料藥和制劑)穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(20150205)

7. 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則(20070823)

8. 化藥藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標(biāo)準(zhǔn)(20100510)

9. 藥物Ⅰ期臨床試驗管理指導(dǎo)原則(試行)(20111207)

10. CNKI-創(chuàng)新藥藥學(xué)研究的特點及技術(shù)考慮,。