溯源 Framingham 小鎮(zhèn)

近日，美國高血壓協(xié)會(huì)（ASH）和美國心臟病協(xié)會(huì)（AHH）聯(lián)合公布了 2017 版美國高血壓指南,，最引人矚目的一點(diǎn),，是將高血壓標(biāo)準(zhǔn)定義為 ≥ 130/80 mmHg，取代了以前的 140/90 mmHg 的高血壓標(biāo)準(zhǔn),。大家驚呼,，一夜間七億人「被」高血壓！

可在 100 年前的美國,，高血壓并不被認(rèn)為是一種疾病，人們認(rèn)為高血壓是老年人的正常的代償性現(xiàn)象,，動(dòng)脈硬化使血液需要更高的血壓才能泵入血管中,，而這一錯(cuò)誤的認(rèn)知，使許多高血壓患者并沒有得到正確規(guī)范的治療,，并且飽受高血壓并發(fā)癥的痛苦,。

回溯到 1940 年代，由于青霉素等抗生素的誕生和發(fā)展,，排在美國頭號(hào)的致死性疾病——感染性疾病暫時(shí)銷聲匿跡,，而由于人們對(duì)心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）了解的淺薄,，CVD 患病率大幅增加,。

 1945 年，曾經(jīng)帶領(lǐng)美國走過經(jīng)濟(jì)危機(jī)、二戰(zhàn),，并將美國帶入繁榮未來的羅斯?？偨y(tǒng)因高血壓并發(fā)的腦出血逝世。三年后,，在美國國會(huì)的主導(dǎo)下,，馬薩諸塞州與 Framingham 小鎮(zhèn)作出決定，開展一個(gè)長期的,、持續(xù)的心血管研究,，這也就是后來被世人知曉，對(duì) CVD 的研究進(jìn)程起著深刻影響的 Framingham 心臟研究,。

圖1 Framingham小鎮(zhèn)風(fēng)光

FHS：歷史與現(xiàn)狀

FHS 在明年即將迎來它的 70 周年紀(jì)念日,，在漫長的人類與心血管疾病抗?fàn)幨分校?dú)辟蹊徑,，作出了杰出的貢獻(xiàn),，使人們對(duì)心血管病病因有了全新認(rèn)識(shí)，從而能更好進(jìn)行防治,，拯救了千百萬患者的生命,。難能可貴的是 FHS 上下求索，與時(shí)俱進(jìn),，始終如一追求真理的精神,，至今仍不斷擴(kuò)大研究領(lǐng)域，發(fā)現(xiàn)新的問題,，僅 1994-2000 年即發(fā)表論文 359 篇及其他專著,。

圖2 改變美國「心臟」的小鎮(zhèn)

FHS的對(duì)象目前主要包括 3 種人群：

① Cohort 研究（第一代）包括 1948 年時(shí) Framingham 全鎮(zhèn)無心血管及其他重要疾病共 5209 名 30～60 歲居民，每 2 年隨訪 1 次,。

② Offspring 研究（第二代）始于 1971 年,，對(duì)象是在該鎮(zhèn)的 Cohort 之子女及其配偶共 5123 人，每 3 年隨訪 1 次,。

③ Omni 研究始于 1995 年,，觀察亞、非,、拉裔少數(shù)民族與拉丁裔人群 CVD 的異同,，現(xiàn)已募集 500 人以上。

FHS研究分 3 期：

第 1 期（ 1948 - 1978 ）致力于傳統(tǒng)CVD研究,，如臨床觀察,，血液生化，ECG,，胸片等,。

第 2 期（ 20 世紀(jì) 70 年代后期至 80 年代）引進(jìn)新的技術(shù)與方法觀察,，如超聲心動(dòng)圖，頸動(dòng)脈斑塊測(cè)定,，運(yùn)動(dòng)試驗(yàn),，Holter 監(jiān)測(cè)。

第 3 期（ 20 世紀(jì) 80 年代后期至今）致力于分子遺傳學(xué),，定位與危險(xiǎn)因素及 CVD 相關(guān)的特殊基因,，并進(jìn)而研究其他常見疾病與基因的關(guān)系。

經(jīng)過多年觀察,，獲得了以下 18 項(xiàng)重要成果：

1. 1959 年報(bào)道,，心肌梗死可能呈「無癥狀」發(fā)作，尤其是高血壓與糖尿病患者,。

2. 1961 年提出「危險(xiǎn)因素」概念,， 1963 年證實(shí)吸煙增加 CVD 危險(xiǎn)。

3. 1965 年首次報(bào)道卒中自然病程與有關(guān)因素,。

4. 1967 年發(fā)現(xiàn)體力活動(dòng)可減少 CVD,，肥胖伴有 CVD 增加。

5. 1970 年證實(shí)高血壓增加卒中危險(xiǎn),。

6. 1971 年開始 FHS 第二代研究,。

7. 1974 年報(bào)道糖尿病常并發(fā) CVD。

8. 1976 年正式停經(jīng)后增加女性 CVD 風(fēng)險(xiǎn),。

9. 1977 年報(bào)道三酰甘油（甘油三酯）,、LDL、HDL 對(duì) CVD 的不同影響,。

10. 1978 年報(bào)道房顫增加卒中風(fēng)險(xiǎn),。

11. 1981 年證明過濾嘴香煙無助于防治冠心病，報(bào)告膳食與心臟病的主要研究發(fā)現(xiàn),。

12. 1983 年報(bào)道二尖瓣脫垂的流行病學(xué),。

13. 1987 年發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原增加 CVD 風(fēng)險(xiǎn)。

14. 1988 年發(fā)現(xiàn)高 HDL 伴有 CVD 死亡風(fēng)險(xiǎn)降低,。

15. 1993 年正式輕度單純收縮期高血壓（ISH）也可增加 CVD 風(fēng)險(xiǎn),，評(píng)述了心衰診斷后的存活期。

16. 1996 年提出同型半胱氨酸為 CVD 風(fēng)險(xiǎn)因素,。

17. 1997 年強(qiáng)調(diào)了吸煙、高血壓,、高膽固醇對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的累積效應(yīng),，左室肥厚在無癥狀個(gè)體之間的心衰風(fēng)險(xiǎn)。

18. 1998 年提出冠心病預(yù)測(cè)的新積分模型,，基因與男性高血壓之間的關(guān)系,。

Hubert 等人在最初的 Framingham 組的 5209 名男性和女性中,，對(duì)肥胖程度和 CVD 發(fā)生率的關(guān)系進(jìn)行了重新研究分析。通過對(duì)疾病發(fā)生的 26 年的觀察表明,，特別是在女性中,，以相對(duì)體重衡量的肥胖，是心血管疾病的一個(gè)重要的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,。多個(gè)邏輯回歸分析表明,相對(duì)體重與冠狀動(dòng)脈疾病,、中風(fēng)、充血性衰竭,、冠狀動(dòng)脈和心血管疾病的死亡相關(guān),。研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明，成年后體重增加會(huì)提高患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),，除了已確定的危險(xiǎn)因素外,，對(duì)肥胖癥的干預(yù)似乎是預(yù)防心血管疾病的一個(gè)明智的目標(biāo)。

圖3 保持無 CVD 發(fā)生的可能性和相對(duì)體重之間隨研究追蹤時(shí)間的變化關(guān)系

FHS的 5070 名參與者在 34 年的隨訪中檢查了非風(fēng)濕性心房顫動(dòng),、高血壓,、冠心病和心力衰竭對(duì)卒中發(fā)病率的影響。與沒有這些情況的受試者相比,，冠心病患者卒中發(fā)生率增加了一倍以上（p<0.001）,，高血壓患者中卒中發(fā)生率增加了三倍以上（p<0.001）。心力衰竭患者卒中超過四倍（p<0.001）,，當(dāng)存在心房顫動(dòng)時(shí),，卒中超過五倍（p<0.001）。在冠心病或心力衰竭患者中,，房顫使男性中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加一倍,，使女性患病風(fēng)險(xiǎn)增加三倍。隨著年齡的增加,，高血壓,、冠心病和心力衰竭對(duì)中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的影響逐漸減弱（p<0.05）。但是,，年齡的增長并沒有減少心房顫動(dòng)的顯著影響,。對(duì)于 80-89 歲的人來說，心房顫動(dòng)是影響卒中發(fā)病率的唯一心血管疾病獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素（p<0.001）,。除心房顫動(dòng)外,，所有心血管疾病患者的卒中歸因風(fēng)險(xiǎn)均下降。房顫導(dǎo)致的卒中歸因風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長顯著增加（p<0.01）,，由 50 - 59 歲年齡組的 1.5％ 上升至 80 歲以上組的 23.5％ ,。雖然這些研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了每種心血管疾病對(duì)卒中風(fēng)險(xiǎn)的影響，但數(shù)據(jù)表明,，當(dāng)存在心房顫動(dòng)時(shí),，老年人極易發(fā)生卒中,。

圖4 房顫與卒中之間的關(guān)系

FSH：回顧與展望

近百年風(fēng)雨，人們對(duì) CVD 的認(rèn)識(shí)發(fā)生了天翻地覆的變化,。百年之前,，高血壓還不被認(rèn)為是一種疾病，人們相信這只是一種代償性的生理變化,，而持續(xù)的 FSH 卻顛覆了這一認(rèn)識(shí),。

科學(xué)是不斷進(jìn)步的，即使是現(xiàn)在被奉為真理的知識(shí)也可能在百年后被推翻,。人體具有極高的復(fù)雜性,，對(duì)于醫(yī)學(xué)更是如此。

曾被推為「世紀(jì)神藥」的阿司匹林被眾多醫(yī)生患者青睞,，即使是沒有任何 CVD 癥狀的中老年人也會(huì)自覺服用阿司匹林來防范心梗和卒中,。而在 2014 年，F(xiàn)DA 發(fā)布了一項(xiàng)公共健康報(bào)告,，稱現(xiàn)有的研究證據(jù)不支持阿司匹林用于心肌梗塞或卒中的一級(jí)預(yù)防,，是否服用阿司匹林應(yīng)取決于風(fēng)險(xiǎn)和收益的綜合考慮。

FHS在遺傳方面的研究也給我們帶來啟示,。對(duì)尋找 CVD 風(fēng)險(xiǎn)的基因多態(tài)性的（單核苷酸多態(tài)性,，SNPs）研究和全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）正在開展。一些令人興奮的基因組結(jié)果已經(jīng)得出,，其在 Framingham 心臟研究被稱為「正在成為心血管遺傳流行病學(xué)的黃金標(biāo)準(zhǔn)」,。大數(shù)據(jù)的時(shí)代已經(jīng)到來，對(duì)遺傳方面的研究更是解決各種慢性病,、惡性腫瘤的突破口,。

近幾十年來，類似 FHS 的研究正在如火如荼地開展,。巴瑟爾頓健康研究,、Caerphilly 前瞻性研究（CAPs）、中國牛津康奈爾項(xiàng)目,、鹿特丹研究等等,，都在不同的方面影響著我們對(duì)健康、對(duì)疾病的認(rèn)識(shí),。

參考文獻(xiàn)

1. HubertH B, Feinleib M, Mcnamara P M, et al. Obesity as an independent risk factor forcardiovascular disease: a 26-year follow-up of participants in the FraminghamHeart Study.[J]. Circulation, 1983, 67(5):968-77.

2. WolfP A, Abbott R D, Kannel W B. Atrial fibrillation as an independent risk factorfor stroke: the Framingham Study[J]. Stroke; a journal of cerebral circulation,1991, 22(8):983-8.

3. 張廷杰.Framingham心臟研究歷史與現(xiàn)狀[J].中華高血壓雜志,2003, 11(5):404-405.

4. 江時(shí)森.經(jīng)典心臟病學(xué)[M]. 人民軍醫(yī)出版社, 2009.