前言：一直以來(lái)有一個(gè)難題,，已經(jīng)嘲笑了科學(xué)家數(shù)十年,。數(shù)百個(gè)跨哺乳動(dòng)物基因組的完美序列保守連續(xù)堿基的非編碼“超保守”區(qū)域，像是基因組中的“暗物質(zhì)”,，完美保守,，卻又沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有明顯的功能。 

1月18日,，勞倫斯 伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的研究人員在 Cell 發(fā)表題為：Ultraconserved Enhancers Are Required for Normal Development的研究長(zhǎng)文,，證實(shí)哺乳動(dòng)物基因組中的超保守序列可以作為增強(qiáng)子，是正常發(fā)育所必需的,。

包含數(shù)百個(gè)跨哺乳動(dòng)物基因組的完美序列保守連續(xù)堿基的非編碼“超保守”區(qū)域可以起到遠(yuǎn)距離作用增強(qiáng)子的作用,。使用CRISPR基因編輯技術(shù)創(chuàng)建了一系列基因敲除小鼠，超保守增強(qiáng)子單個(gè)或成對(duì)缺失的小鼠是可以存活的和繁育的,，但幾乎都顯示出神經(jīng)或生長(zhǎng)異常,，包括神經(jīng)元群體和結(jié)構(gòu)性腦缺陷的顯著改變。研究結(jié)果表明超保守增強(qiáng)子具有重要功能,，是生長(zhǎng)發(fā)育中必需的,。

這個(gè)困擾人類數(shù)十年的問(wèn)題，終于得到了解決,。使用CRISPR刪除一些“超保守序列”,，發(fā)現(xiàn)這些序列通過(guò)微調(diào)蛋白質(zhì)編碼基因表達(dá)來(lái)指導(dǎo)大腦發(fā)育。這一發(fā)現(xiàn)可能有助于人們更好地了解諸如阿爾茨海默病等神經(jīng)疾病,。 

早在2004年,，加利福尼亞斯坦福大學(xué)的基因組學(xué)家 Gill Bejerano 就在Cell發(fā)表文章描述了這種超保守序列，但當(dāng)時(shí)并不知道這些序列的作用,，生物學(xué)家們花了十四年的時(shí)間才弄清楚這一點(diǎn),。

Gill Bejerano和同事們最初比較人類、小鼠,、大鼠,、雞的基因組時(shí)發(fā)現(xiàn)了“超保守的序列”，并且發(fā)現(xiàn)了481個(gè)在整個(gè)物種中極其相似的DNA片段,。這非常令人驚訝,，因?yàn)镈NA一代一代地變異，而且這些動(dòng)物譜系已經(jīng)獨(dú)立發(fā)展了2億年,。

編碼蛋白質(zhì)的基因往往具有相對(duì)較少的突變，因?yàn)槿绻@些變化破壞相應(yīng)的蛋白質(zhì)并在繁殖前死亡,，則突變的基因不會(huì)傳遞給后代,。 根據(jù)這個(gè)邏輯,，一些基因組學(xué)家懷疑自然選擇在超保守區(qū)域也同樣地排除了突變。 盡管序列不編碼蛋白質(zhì),，但它們的功能必定非常重要,，以至于不能有突變。

但是這個(gè)假設(shè)在2007年遇到了一個(gè)障礙,，當(dāng)時(shí)一個(gè)研究小組報(bào)告敲除了老鼠中的四個(gè)超保守序列,，發(fā)現(xiàn)這些動(dòng)物看起來(lái)很好，并且能正常繁殖,。 這次Cell研究的第一作者,，勞倫斯伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的基因組學(xué)家 Diane Dickel 說(shuō)：“這令人震驚,，那些小鼠應(yīng)該死了才對(duì)”,。

Dickel和她的同事使用基因編輯工具CRISPR/Cas9重新研究了這個(gè)問(wèn)題,。在小鼠中,，他們刪除了四個(gè)超保守序列,，這一次,，序列敲除小鼠看起來(lái)沒(méi)問(wèn)題,。 但解剖大腦時(shí)發(fā)現(xiàn)了異常,。敲除這些序列的小鼠具有與阿爾茨海默病進(jìn)展有關(guān)的異常低的腦細(xì)胞數(shù)目,。正常小鼠前腦與記憶形成和癲癇有關(guān)的部分看起來(lái)像一把刀,，但是敲除超保守序列的小鼠的這一部分看起來(lái)“刀刃”很扭曲。見(jiàn)下圖：

小鼠前腦的正常部分（左）與突變形式（右）

但她認(rèn)為由此產(chǎn)生的認(rèn)知缺陷不會(huì)危及野生小鼠,，這些超保守區(qū)域的變化不會(huì)在群體內(nèi)傳播,，因?yàn)槭苡绊懙膫€(gè)體在繁殖方面要比不受影響的個(gè)體成功率低。

未來(lái)的研究可能會(huì)探討患有阿爾茨海默病,，癡呆癥,，癲癇癥或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的人是否在這些被忽視的非編碼序列中有突變。雖然許多其他超保守序列的功能仍然未知,，但它們很可能也是必不可少的,。

參考文獻(xiàn)：

Dickel, D. et al. Cell http://dx./10.1371/journal.pbio.0050234 (2018).

Bejerano, Gill et al. Science 304, 1321-1325 (2004).

Ahituv, N. et al. PLOS Biol. 5, e234 (2007).

Amy Maxmen.'Dark matter' DNA influences brain development.Nature(2018).