賽?；蚬_課今天正式開講,。第一課我們來(lái)對(duì)基因檢測(cè)進(jìn)行基本的介紹。

今天我主要從以下兩個(gè)方面介紹一下基因檢測(cè)的基礎(chǔ)知識(shí),，一是基因,，包括細(xì)胞、染色體,、DNA,、基因的簡(jiǎn)單介紹,。另一是基因突變，包括基因突變的概念介紹,，基因突變的來(lái)源以及基因突變的類型及對(duì)蛋白的影響等,。

在精準(zhǔn)醫(yī)療中基因檢測(cè)這個(gè)領(lǐng)域，有一個(gè)很著名的事件——安吉麗娜朱莉事件,。

安吉麗娜朱莉一家有腫瘤的家族史,，她的母親、祖母和曾祖母,，阿姨,，此前都因癌癥去世。

2013年,，安吉麗娜·朱莉進(jìn)行了基因測(cè)序,，發(fā)現(xiàn)了自己是 BRCA1 突變基因攜帶者，患上乳腺癌和卵巢癌的幾率分別是80%和50%,，所以毅然接受預(yù)防性乳腺切除,。

現(xiàn)在精準(zhǔn)醫(yī)療中的基因檢測(cè)技術(shù)主要的應(yīng)用領(lǐng)域有4大方面：

第一是產(chǎn)前篩查，通過(guò)抽取孕婦的外周血液就可以進(jìn)行胎兒染色體類疾病的產(chǎn)前診斷,，目前應(yīng)用最好的比如：21三體綜合征,，18三體綜合征的產(chǎn)前篩查。由于孕婦的外周血中含有胎兒的游離DNA,，就克服了傳統(tǒng)有創(chuàng)產(chǎn)前篩查取樣的問(wèn)題,。

第二是腫瘤：對(duì)腫瘤患者進(jìn)行基因檢測(cè)，找到其針對(duì)該患者的致病基因突變信息,，從而輔助其選擇正確的靶向治療藥物和化療藥物,，實(shí)現(xiàn)腫瘤患者的精準(zhǔn)個(gè)性化治療,。

第三是遺傳病領(lǐng)域,，更準(zhǔn)確的說(shuō)是單基因遺傳病領(lǐng)域。目前已有超過(guò)4000種單基因遺傳病有明確的致病基因,，所以通過(guò)基因檢測(cè)的方式可以輔助醫(yī)生明確疾病診斷,，輔助選擇合適的治療方式，并評(píng)估患者的預(yù)后情況,。

第四是現(xiàn)在很流行的以預(yù)防為主的針對(duì)健康人的基因檢測(cè),。通過(guò)分析人體內(nèi)攜帶的基因堿基信息，評(píng)估個(gè)體的健康狀況,，最重要的是預(yù)測(cè)未來(lái)患某種疾病的幾率,，從而達(dá)到提前預(yù)防，或體檢時(shí)重點(diǎn)針對(duì)的疾病類型的目的,。達(dá)到早預(yù)防,、早發(fā)現(xiàn),、早治療的目的。

我們一直在說(shuō)表型和疾病,。事實(shí)上,，疾病就是人體表現(xiàn)出表型的一種，即每一個(gè)人表現(xiàn)出的樣子,，這些表型中有些不是疾病,，只是體現(xiàn)出人體的多樣性，比如膚色,、發(fā)色,、智商、身高和運(yùn)動(dòng)能力等,，這些差異不是疾病,。但是有一些表型就是疾病，比如說(shuō)智力障礙,、運(yùn)動(dòng)障礙等,，這些嚴(yán)重地影響到正常生活，就稱之為疾病,。我們可以說(shuō)每個(gè)個(gè)體表現(xiàn)出的樣子幾乎都和遺傳相關(guān),，疾病也不例外。

同時(shí)凡事都有兩面性,，無(wú)論疾病還是其他表型都受環(huán)境和遺傳因素兩方面影響,，環(huán)境因素包括營(yíng)養(yǎng)因素、理化因素,、感染外傷等,，遺傳因素包括染色體異常、單基因缺陷等,。但是疾病與環(huán)境和遺傳的相關(guān)程度不同,，有些疾病受遺傳因素影響的比較多，有些受環(huán)境因素影響比較多,。

那么所謂的遺傳因素是什么呢,？遺傳因素的本質(zhì)是什么呢？

這就涉及到我們今天講的第一個(gè)概念,，即基因,。

談基因，首先要從人的細(xì)胞說(shuō)起,，細(xì)胞是生命的基本單位,，遺傳物質(zhì)就蘊(yùn)藏在細(xì)胞核和線粒體中。

人體內(nèi)約有40萬(wàn)億--60萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞,，細(xì)胞的平均直徑在10--20微米之間,。細(xì)胞由多個(gè)部分組成,，每個(gè)部分行使不同的功能。其中被稱為細(xì)胞器的那些部分,，具有特殊的結(jié)構(gòu)以確保在細(xì)胞中行使一定的任務(wù),。細(xì)胞器老師們可能還有一些印象：比如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體,、溶酶體等,。

那么我們所說(shuō)的遺傳物質(zhì)位于何處呢？一是細(xì)胞核,，人的細(xì)胞中都有一個(gè)細(xì)胞核,，除了成熟的紅細(xì)胞和血小板（攜帶血紅蛋白；體積小方便流動(dòng)等）,，這個(gè)也是人體基因組中絕大部分遺傳物質(zhì)的儲(chǔ)存空間,。二是線粒體，人體中的很小部分遺傳物質(zhì)位于這里,。

那么我們?cè)賮?lái)看看細(xì)胞核中有什么東東,？這就涉及到另一個(gè)概念，即染色體,。

人類的細(xì)胞核中有23對(duì),，46條染色體。包括（1-22號(hào)）22對(duì)常染色體,，和1對(duì)性染色體,，這對(duì)性染色體決定了人的性別，XX型為女性,，XY型為男性,。其中23條來(lái)自母親，23條來(lái)自父親,。

染色體展開即可看到DNA的雙鏈結(jié)構(gòu),，染色體就是由DNA分子和組蛋白組成的。

我們來(lái)看一下DNA的平面結(jié)構(gòu),，2 條鏈,，它的基本組成單位是A T C G四種堿基，其中A和T互補(bǔ)配對(duì),，C和G互補(bǔ)配對(duì)，這種配對(duì)規(guī)則是不會(huì)改變的,。

那么基因是什么呢,？基因是一段具有遺傳效應(yīng)的DNA分子片段，它排布在DNA雙鏈上,。那么既然它是DNA的一部分,，故其基本組成單位仍是A T C G四種堿基,。那么我們所說(shuō)的基因序列，其實(shí)就是由這四種堿基經(jīng)過(guò)多種排列組合組成的,。

人類基因組計(jì)劃被譽(yù)為生命科學(xué)的'登月計(jì)劃',，它于1990年開始啟動(dòng)，并于2003年完成,，比原定的2005年完成早了2年,。人類基因組計(jì)劃是一個(gè)大的國(guó)際合作項(xiàng)目，是為了測(cè)定人類基因組的全部序列并發(fā)現(xiàn)組成基因組的全部基因信息,。該項(xiàng)目由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院和美國(guó)能源部進(jìn)行主要協(xié)調(diào),，其他的參與者還包括美國(guó)的部分大學(xué)，以及英國(guó),、法國(guó),、德國(guó)、日本和中國(guó),。

那么人類基因組計(jì)劃主要實(shí)現(xiàn)了什么呢,？在2003年4月的時(shí)候，研究人員宣布人類基因組計(jì)劃完成了一個(gè)基本上是完整人類基因組的高質(zhì)量序列,，這項(xiàng)研究也搞清了人體內(nèi)許多基因位于整個(gè)基因組的位置信息,，以及它們的結(jié)構(gòu)和組成信息。

那么現(xiàn)在我們所說(shuō)的人體基因組是由多少基因組成的呢,？還是2大部分,，一是編碼蛋白的位于細(xì)胞核中的22000多個(gè)基因，以及線粒體基因組中的37個(gè)基因,。

我們以1號(hào)染色體為例,，DNA的計(jì)量單位是bp，1號(hào)染色體的基因組大小的248.96Mb,，編碼的蛋白質(zhì)有11046種,，位于1號(hào)染色體上的基因有5078個(gè)（包括編碼蛋白基因及非編碼蛋白基因）。其實(shí)總體看下來(lái),，基因在染色體上的分布是不均勻的,，1號(hào)染色體上的基因數(shù)目最多。我們?cè)賮?lái)看看線粒體的基因組,，一共有37個(gè)基因,，其中2個(gè)編碼rRNA, 22個(gè)編碼tRNA, 13個(gè)編碼多肽。

對(duì)這一小部分做一個(gè)總結(jié)：A T C G四種堿基經(jīng)多種排列組合組成了基因,，基因位于DNA分子上,，DNA和組蛋白組成染色體，染色體位于細(xì)胞核中,，細(xì)胞核位于細(xì)胞中,，細(xì)胞是人體的基本組成單位,。還有另一個(gè)小分支即是，細(xì)胞中的另一個(gè)細(xì)胞器,，線粒體中的DNA分子,，構(gòu)成了整個(gè)人類基因組非常小的一部分。

好,，介紹完基因的基本概念,，我們?cè)賮?lái)看看我們真正關(guān)心的基因變異是怎么回事。

基因是如何行使功能的呢,？是通過(guò)指揮蛋白質(zhì)的合成來(lái)控制我們的生命現(xiàn)象,。基因表達(dá)是指細(xì)胞在生命過(guò)程中,，把存儲(chǔ)在DNA序列中的遺傳信息經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄和翻譯,，轉(zhuǎn)變成具有生物活性的蛋白質(zhì)分子。人體除水分外,，蛋白質(zhì)是最主要組成部分,，也是一切生命的物質(zhì)基礎(chǔ)。

那么我們現(xiàn)在來(lái)看看基因和蛋白之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系：比如現(xiàn)在有一條基因序列,，…GCA AGA GAT TTA ACT…,，其中每3個(gè)相連的核苷酸稱為密碼子，分別編碼一個(gè)氨基酸,，比如GCA編碼丙氨酸,，AGA編碼精氨酸…，蛋白質(zhì)其實(shí)就是由這一堆氨基酸組成的,。這也就將基因序列和蛋白的關(guān)系對(duì)應(yīng)了起來(lái),。

我們以這張幻燈片為例，正常人的序列如圖所示,，為GCA   AGA  GAT  TTA  ACT,，如果編碼精氨酸的密碼子AGA，G堿基發(fā)生突變,，變成了A堿基,，那么密碼子就會(huì)變?yōu)锳AA，編碼賴氨酸,，這樣就導(dǎo)致了氨基酸的序列發(fā)生了變化,，進(jìn)而可能會(huì)影響該基因編碼的蛋白結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致其不能正常行使功能,。

如果編碼蛋白程序不正常了,，那會(huì)影響到正常生命活動(dòng)，就構(gòu)成了遺傳病或者腫瘤,。我們可以說(shuō)：遺傳病就是遺存物質(zhì)發(fā)生了破壞,，正常基因功能改變而引起的疾病,。

那么突變是如何發(fā)生的,，或是突變的來(lái)自哪里呢？主要是3個(gè)層面,，胚系（生殖細(xì)胞）突變,，體細(xì)胞突變，新發(fā)突變,。

突變遺傳自父母并存在于整個(gè)人的生命中,，幾乎存在于身體的每個(gè)細(xì)胞，這些突變也稱為胚系突變,，因?yàn)樗鼈儊?lái)自父母的卵子或精子,，也稱為生殖細(xì)胞。

當(dāng)卵子和精子結(jié)合時(shí),，合二為一的受精卵細(xì)胞接受來(lái)自雙親的DNA,。 如果這個(gè)DNA有一個(gè)突變，孩子從受精卵發(fā)育開始,，他/她的每個(gè)細(xì)胞將帶有這個(gè)突變,。

這個(gè)也是我們進(jìn)行遺傳病基因檢測(cè)時(shí)遇到比較多的一個(gè)類型。比如現(xiàn)在這個(gè)表中所列的我們公司的一個(gè)檢測(cè)結(jié)果,，患者臨床表型與脊肌萎縮高度吻合,，我們進(jìn)行全外顯子組測(cè)序時(shí)就找到了這個(gè)致病的基因突變信息，為位于8號(hào)染色體上的ASAH1基因發(fā)生了純合突變所致,，由該基因?qū)е碌幕蛲蛔兣c患者的臨床表型高度相符,，我們?cè)谶M(jìn)行家系樣本分析的時(shí)候，就發(fā)現(xiàn)了該患者的父母均是這個(gè)致病基因的雜合突變攜帶者,。即該患者的純合基因突變來(lái)自于雙親,。

獲得性（或體細(xì)胞）突變發(fā)生在一個(gè)人的某個(gè)時(shí)間并且僅存在于某些細(xì)胞中，而不存在于體內(nèi)的每個(gè)細(xì)胞中,。

這些變化可能是由環(huán)境因素造成的比如來(lái)自太陽(yáng)的紫外線輻射,，或者DNA在細(xì)胞分裂期間自己復(fù)制時(shí)發(fā)生錯(cuò)誤。

獲得體細(xì)胞突變（精子和卵細(xì)胞以外的細(xì)胞）不能遺傳給下一代,。

那么這種常見的突變類型在哪一類疾病中比較常見呢,，就是腫瘤。

這也是為什么腫瘤患者做基因檢測(cè),，樣本必須要求是腫瘤組織的原因,。因?yàn)槟[瘤的發(fā)生多是體細(xì)胞突變的結(jié)果，腫瘤組織中的基因信息與其他組織中的不同。

表中列出了腫瘤組織取樣的一些樣本要求和每個(gè)分別對(duì)應(yīng)的保存及運(yùn)輸條件,。

那么這就有一個(gè)問(wèn)題了,，如果腫瘤患者沒(méi)有做過(guò)手術(shù)，或者腫瘤組織樣本不易獲取,，腫瘤患者如何進(jìn)行基因檢測(cè)呢,？這就涉及到了現(xiàn)在比較流行的一個(gè)概念，及液態(tài)活檢,。取的樣本就是人體的外周血,，這個(gè)是為什么呢？因?yàn)槿梭w的外周血中就帶有來(lái)自腫瘤基因組的DNA片段,，我們稱為循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）,。它包含腫瘤組織的全部基因信息，就解決了腫瘤組織樣本取樣難的問(wèn)題,。

表中列出了如果做液態(tài)活檢所要求的血液樣本信息,。

新發(fā)突變的遺傳變異可以來(lái)自父母也可以是體細(xì)胞突變。

在某些情況下,，突變發(fā)生在人的卵細(xì)胞或精細(xì)胞中,，但不存在于任何其他細(xì)胞中。

在其他情況下,，在卵細(xì)胞和精細(xì)胞結(jié)合后不久,，在受精卵中發(fā)生突變。（通常不可能準(zhǔn)確地知道何時(shí)發(fā)生了新發(fā)突變,。）當(dāng)受精卵分裂,，每個(gè)生長(zhǎng)的胚胎中的細(xì)胞都會(huì)有突變。

新發(fā)突變可以解釋部分受影響的患遺傳病孩子在身體的每個(gè)細(xì)胞中都有突變,，但是父母卻沒(méi)有突變,，而且沒(méi)有家族史,。

這是我們分析過(guò)的另一個(gè)實(shí)例，該患兒檢測(cè)到可以解釋所患表型的SCN1A的雜合突變信息，但是檢測(cè)其雙親樣本時(shí),，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這個(gè)基因突變的攜帶情況,，即雙親樣本在該位點(diǎn)均和正常人相同,。這種情況下,，我們即可定義該基因突變?yōu)樾掳l(fā)突變。

以上簡(jiǎn)單介紹了基因突變的來(lái)源,，現(xiàn)在我們簡(jiǎn)單介紹一下突變的類型,。

它們可以影響少到單個(gè)DNA堿基多到包含多個(gè)基因的大片段染色體。

我們測(cè)一個(gè)全外顯子組數(shù)據(jù),，檢測(cè)到的變異數(shù)目大概在50000個(gè)左右,，那么這些變異都會(huì)影響我們的健康嗎,？不是的，只有很少的一部分的變異導(dǎo)致遺傳疾病,，大多數(shù)對(duì)健康沒(méi)有影響,。例如，一些變異改變了基因DNA序列,，但不改變由該基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)的功能,。

評(píng)判一個(gè)基因變異是否會(huì)對(duì)人體造成損害的基礎(chǔ)一步,，就是看基因變異是否會(huì)對(duì)其編碼的蛋白產(chǎn)生影響,。

我們先來(lái)看看堿基水平的變異類型，主要分為2大類,，一是單核苷酸變異（ Single nucleotide variation ）,，簡(jiǎn)稱為SNV；一是插入缺失（ Insertion deletion ）,，簡(jiǎn)稱InDel,。

單核苷酸變異即是基因組中的某個(gè)位置的單個(gè)堿基發(fā)生了變異。根據(jù)其對(duì)蛋白功能的影響,，主要分為以下幾種類型：

第一種：錯(cuò)義突變,。指編碼某種氨基酸的密碼子經(jīng)堿基替換以后,變成編碼另一種氨基酸的密碼子,從而使多肽鏈的氨基酸種類和序列發(fā)生改變。

我們以這個(gè)圖為例,，GCA   AGA  GAT  TTA  ACT,，編碼精氨酸的密碼子AGA，G堿基發(fā)生突變,，變成了A堿基,，那么密碼子就會(huì)變?yōu)锳AA，變成了編碼賴氨酸,，導(dǎo)致了蛋白質(zhì)的序列發(fā)生了改變,。這種類型的突變稱為錯(cuò)義突變。錯(cuò)義突變的結(jié)果通常能使多肽鏈喪失原有功能,，許多蛋白質(zhì)的異常就是由錯(cuò)義突變引起的,。

第二種：同義突變。指堿基被替換之后,產(chǎn)生了新的密碼子,，但由于生物的遺傳密碼子存在簡(jiǎn)并現(xiàn)象,新舊密碼子仍是同義密碼子,，所編碼的氨基酸種類保持不變，因此同義突變并不產(chǎn)生突變效應(yīng),。這里涉及到一個(gè)概念,，簡(jiǎn)并密碼子，指一個(gè)氨基酸由一個(gè)以上的三聯(lián)體密碼編碼的現(xiàn)象叫做密碼子的簡(jiǎn)并性,。其中的密碼就叫做簡(jiǎn)并密碼子,。比如編碼精氨酸的密碼子有：CGU; CGC; CGA; CGG; AGA; AGG共6種,。

我們以這個(gè)圖為例，GCA   AGA  GAT  TTA  ACT,，編碼精氨酸的密碼子AGA,，A堿基發(fā)生突變，變成了G堿基,，那么密碼子編碼的氨基酸其實(shí)還是精氨酸,，并沒(méi)有造成蛋白質(zhì)序列的改變，這種情況下也就不會(huì)對(duì)蛋白的功能造成影響,。這種突變類型稱為同義突變,。

第三種：無(wú)義突變。指由于某個(gè)堿基的改變使代表某種氨基酸的密碼子突變?yōu)榻K止密碼子,，從而使肽鏈合成提前終止,。這類突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)縮短，其可能影響蛋白功能或完全破壞蛋白功能,。

這里涉及到另一個(gè)概念,，終止密碼子，蛋白質(zhì)翻譯過(guò)程中終止肽鏈合成的信使核糖核酸(mRNA)的三聯(lián)體堿基序列： UAG,UAA,UGA是終止密碼子,。

我們以這個(gè)圖為例,，GCA   AGA  GAT  TTA  ACT，編碼天冬酰胺的密碼子TTA,，T堿基發(fā)生突變,，變成了A堿基，那么對(duì)應(yīng)的密碼子編碼的氨基酸就由天冬酰胺,，變成了終止密碼子TAA,，導(dǎo)致其之后的密碼子不能再繼續(xù)編碼氨基酸，使蛋白質(zhì)的序列縮短,。這種情況通常是比較嚴(yán)重的,，大多數(shù)情況下都會(huì)影響蛋白功能或完全破壞蛋白功能。

插入：通過(guò)插入一段DNA序列,，改變了基因的解讀方式,。結(jié)果，由該基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)可能完全不能正常運(yùn)行,。

如圖所示,，在AGA 密碼子的AG之間插入了一個(gè)A堿基，這種情況下,，在GCA之后的所有正常氨基酸的序列都被破壞了,，由原有的丙氨酸-精氨酸-天冬氨酸-天冬酰胺-半胱氨酸…變成了丙氨酸-賴氨酸-精氨酸-苯丙氨酸-天冬酰胺…

這種情況對(duì)于蛋白質(zhì)功能的影響也是巨大的。

缺失是指缺少一段DNA,，減少了DNA堿基的數(shù)目,。缺失范圍可以從一個(gè)或幾個(gè)堿基對(duì),，到整個(gè)基因或幾個(gè)相鄰的基因。

如圖所示,，若發(fā)生AGAG四個(gè)堿基的缺失,，由正常的GCA   AGA  GAT  TTA  ACT…序列變成GCA ATT AAC T…，那么編碼的氨基酸序列就會(huì)由原有的丙氨酸-精氨酸-天冬氨酸-天冬酰胺-半胱氨酸…變成了丙氨酸-異亮氨酸,，由于TAA是一個(gè)終止密碼子,，就導(dǎo)致了肽鏈合成的提前終止。

被刪除的DNA可能改變編碼蛋白質(zhì)的功能,。

動(dòng)態(tài)突變：由DNA分子中某些短串聯(lián)重復(fù)序列,，尤其是基因編碼序列或側(cè)翼序列的三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增所引起。且重復(fù)次數(shù)會(huì)隨著世代交替的傳遞而呈現(xiàn)逐代遞增的累加突變效應(yīng),。

如脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào),，這是由動(dòng)態(tài)突變導(dǎo)致的最常見的一類疾病。SCA1患者中的ATXN1基因,，其正常人對(duì)應(yīng)的CAG三核苷酸重復(fù)是在6-39次，而患者的該三核苷酸重復(fù)次數(shù)則達(dá)到了41-81次,。

這里邊比較嚴(yán)重的是SCA7型,，正常人對(duì)應(yīng)的CAG三核苷酸重復(fù)是在7-35次，而部分患者的該三核苷酸重復(fù)次數(shù)則高達(dá)200次,。

這三個(gè)核苷酸的具體重復(fù)次數(shù)還和疾病的外顯率相關(guān)：

SCA17： 41 to 48 CAG/CAA repeats（外顯率50%）,；若大于等于49次，則會(huì)造成完全外顯,。

外顯率：指在一定環(huán)境條件下,，群體中某一基因型（通常在雜合狀態(tài)下）個(gè)體表現(xiàn)出相應(yīng)表型的百分率。外顯率等于100%時(shí)稱為完全外顯,，低于100%時(shí)則為不完全外顯或外顯不全,。

移碼突變：在正常的DNA分子中，堿基缺失或增加非3的倍數(shù),，造成這位置之后的一系列編碼發(fā)生移位錯(cuò)誤的改變,，這種現(xiàn)象稱移碼突變。所得蛋白質(zhì)通常是無(wú)功能的,。插入,，缺失和重復(fù)都可以是移碼突變。

這種類型的突變發(fā)生在DNA堿基的插入或缺失時(shí)改變基因的閱讀框,。閱讀框由多個(gè)含3個(gè)堿基的密碼子組成,，每個(gè)密碼子編碼一個(gè)氨基酸。移碼突變使密碼子編碼錯(cuò)位,，改變了編碼的氨基酸類別,。

第二種大的變異類型為染色體水平的變異,，包括兩種，一種是染色體數(shù)目異常,，一種是染色體結(jié)構(gòu)異常,。

人類細(xì)胞通常含有23對(duì)，46條染色體,。染色體數(shù)量的變化可能導(dǎo)致身體生長(zhǎng),，發(fā)育上存在問(wèn)題。在細(xì)胞分裂過(guò)程中,，染色體分離障礙,，可導(dǎo)致染色體數(shù)目異常，包括整倍體和非整倍體兩類,。

我們先來(lái)看一下染色體數(shù)目異常中的整倍性改變,，如果染色體的數(shù)目變化是單倍體（n23）的整倍數(shù)，成倍的增加或減少,，稱為整倍性改變,。比如三倍體：就是2*23+1*23=69條染色體。

非整倍體是染色體數(shù)不是染色體組的整倍數(shù),。

染色體數(shù)目異常按照染色體的類別分成了常染色體數(shù)目異常和性染色體數(shù)目異常,。先看第一大類，常染色體數(shù)目異常,。

比如唐氏綜合征是由三體型引起病癥的一個(gè)典型案例,。唐氏綜合征患者通常有三條21號(hào)染色體，每個(gè)細(xì)胞總共有47條染色體,。

其他的常見三體綜合征還有18三體綜合征,、13三體綜合征等。

第二大類是性染色體數(shù)目異常,，就是指決定性別的女性XX染色體和男性XY染色體的數(shù)目異常導(dǎo)致,。

比如Turner綜合征（也稱為女性先天性性腺發(fā)育不良或先天性卵巢發(fā)育不良綜合征），患該病的女性患者其中的一條X染色體缺失,，每個(gè)細(xì)胞總共45條染色體,。

Klinefelter綜合征：也稱為先天性睪丸發(fā)育不全，核型為47,，XXY,，故本病也稱為XXY綜合征。

除染色體數(shù)目發(fā)生異常之外,，還有一種就是染色體結(jié)構(gòu)發(fā)生了畸變,。主要包括缺失、重復(fù),、倒位,、易位,、環(huán)裝染色體、等臂染色體,、插入等,。

1.缺失 染色體中某一片段的缺失 例如，貓叫綜合征是人的第5號(hào)染色體部分缺失引起的遺傳病,，因?yàn)榛疾和蘼曒p,，音調(diào)高，很像貓叫而得名,。貓叫綜合征患者的兩眼距離較遠(yuǎn),，耳位低下，生長(zhǎng)發(fā)育遲緩,，而且存在嚴(yán)重的智力障礙,。

2.重復(fù) 染色體增加了某一段，如圖所示,。

3.倒位 染色體某一片段的位置顛倒了180度,，造成染色體內(nèi)的重新排列， 如女性習(xí)慣性流產(chǎn)的一種致病原因就是第9號(hào)染色體長(zhǎng)臂倒置所致,。

4.易位 染色體的某一片段移接到另一條非同源染色體上或同一條染色體上的不同區(qū)域 ,。如慣性粒白血病(第14號(hào)與第22號(hào)染色體部分易位。

5,、環(huán)狀染色體：一條染色體的長(zhǎng)短臂同時(shí)發(fā)生了斷裂，含有著絲粒的兩斷端發(fā)生重接,，即形成環(huán)狀染色體,。

6、等臂染色體：染色體的兩臂在基因的種類,、數(shù)量和排列方面為對(duì)稱的相同的染色體,。

7、插入：一條染色體的片段插入到另一條染色體中的現(xiàn)象,。

以上是關(guān)于基因變異的一些簡(jiǎn)介,。那么我們所說(shuō)的基因檢測(cè)的實(shí)質(zhì)就是先找出和正常人不同的基因變異，進(jìn)而再評(píng)估這些基因變異產(chǎn)生的影響,，定位到和表型相關(guān)的基因變異信息的一個(gè)過(guò)程,。

以上就是基因檢測(cè)中的的一些基礎(chǔ)知識(shí)，包括細(xì)胞,、染色體,、DNA、基因的簡(jiǎn)單介紹,?；蛲蛔?，包括基因突變的概念介紹，基因突變的來(lái)源以及基因突變的類型及對(duì)蛋白的影響等,。

下次課程中會(huì)介紹神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病基因檢測(cè)的一些簡(jiǎn)單知識(shí),，包括OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)的簡(jiǎn)單介紹，單基因遺傳病的遺傳方式以及神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的基因檢測(cè)技術(shù)選擇,。

感謝各位老師在百忙之中抽出時(shí)間收聽基因檢測(cè)基礎(chǔ)知識(shí)的簡(jiǎn)單介紹,。下面我們進(jìn)入提問(wèn)環(huán)節(jié)，各位老師有任何基因相關(guān)問(wèn)題,，都?xì)g迎您在群內(nèi)提出,，我們共同進(jìn)行交流。

1. 您剛才所說(shuō)的人體內(nèi)編碼蛋白的基因的22000多個(gè),，還有37個(gè)線粒體基因,。那如果我們平時(shí)通常選用的基因測(cè)序手段，會(huì)檢測(cè)到這些線粒體基因組嗎,？

答：如果沒(méi)有特別說(shuō)明的情況下,，老師們選擇的基因測(cè)序手段通常都會(huì)是全外顯子組測(cè)序或基因panel的形式，這兩種檢測(cè)手段是檢測(cè)不到線粒體基因突變的,。所以當(dāng)有些疾病比如Leber視神經(jīng)萎縮,，肌陣攣性癲癇和粗糙纖維病等，致病基因很明確就是由線粒體基因突變導(dǎo)致,。這種情況下我們就選擇線粒體基因測(cè)序就好了,。下一次課程中我們會(huì)講一下神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因檢測(cè)的技術(shù)選擇，老師們可以關(guān)注一下,。

2. 第四張圖片中的家系圖如何看,？

方形代表男性，圓形代表女性,，以黑色填充的代表患者,，圖形中帶有斜線的表示這個(gè)人已經(jīng)去世。圖形中有圓點(diǎn)的代表是突變基因攜帶者,。

3. 你們對(duì)應(yīng)報(bào)告中的那個(gè)檢測(cè)結(jié)果中的所列選項(xiàng)都是什么意思,？

基因—代表的是我們所檢測(cè)到的與患者表型相關(guān)的致病基因，染色體位置Chr2:166051890,，代表該基因的突變位點(diǎn)位于2號(hào)染色體上的第166051890位,，基因突變信息NM_006920是對(duì)應(yīng)的轉(zhuǎn)錄本編號(hào)，exon6:c.793G>A:p.Gly265Arg：表示該突變位于SCN1A基因的第6號(hào)外顯子處,，該基因編碼蛋白的序列的第793位由堿基G突變成了A,，導(dǎo)致氨基酸由甘氨酸變成了精氨酸。