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【劇情】 這次要說(shuō)的是美劇《實(shí)習(xí)醫(yī)生格蕾》第十季出現(xiàn)的一個(gè)癌癥病例,。 16歲的小姑娘羅伊經(jīng)診斷患有骨肉瘤以及一種胸腔腫瘤。羅伊在10歲時(shí)還曾患腦瘤,。她的家族有腫瘤發(fā)病史,。 羅伊小小年紀(jì)就患有三種不同類(lèi)型的腫瘤，這一情況促使比利醫(yī)生通過(guò)DNA測(cè)序?qū)ふ伊_伊患病的遺傳學(xué)原因,。羅伊的DNA標(biāo)本經(jīng)過(guò)測(cè)序分析,，發(fā)現(xiàn)其TP53基因存在致病突變，從而確診她患有一種名為Li-Fraumeni Syndrome的腫瘤易感綜合征（Li-Fraumeni Syndrome 縮寫(xiě)為LFS,，國(guó)內(nèi)有譯成李-法美尼綜合征）,。TP53基因的突變影響了機(jī)體對(duì)細(xì)胞增殖的正常調(diào)控，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生,。 在后續(xù)治療中,，羅伊開(kāi)始對(duì)治療無(wú)效,，同時(shí)出現(xiàn)了呼吸困難等癥狀,。由于腫瘤侵入主動(dòng)脈，羅伊不幸在手術(shù)中因出血而死亡,。羅伊的妹妹艾瑞兒也接受了遺傳檢測(cè),，但起初并不愿意知道自己的檢查結(jié)果,。在羅伊去世后，艾瑞兒決定了解自己的檢測(cè)結(jié)果,，很遺憾也有TP53基因的突變,。 【關(guān)于Li-Fraumeni 綜合征】 LFS是癌癥易感綜合征的代表性疾病，由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的約瑟夫·法美尼（Joseph F. Fraumeni）與華裔學(xué)者弗雷德里克·李（Dr. Frederick P. Li）共同發(fā)現(xiàn)并于1969年首次報(bào)道,。隨后這一疾病便以?xún)晌豢茖W(xué)家的姓氏共同命名,。李博士于1940年出生于我國(guó)廣東，2015年因阿爾茨海默病去世,。 LFS是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳疾病,，表現(xiàn)為家族和個(gè)體發(fā)生廣譜腫瘤，多在兒童和青少年時(shí)期發(fā)病,。經(jīng)典的LFS診斷標(biāo)準(zhǔn)于1988年制定,，主要參照了上述兩位學(xué)者的臨床研究成果。后續(xù)研究中,，人們發(fā)現(xiàn)其它一些情況有類(lèi)似LFS腫瘤的表現(xiàn),，但并不能滿(mǎn)足上述經(jīng)典診斷標(biāo)準(zhǔn)，稱(chēng)之為類(lèi)LFS綜合征（LFS-like syndrome,，縮寫(xiě)LFS-L）,。在LFS遺傳基礎(chǔ)明確后，為了更加清晰的定義基因檢測(cè)的指征,，Chompret等人又將上述經(jīng)典診斷標(biāo)準(zhǔn)做了進(jìn)一步發(fā)展,，稱(chēng)為Chompret 標(biāo)準(zhǔn)。 LFS患者一生中腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高,。從羅伊的病情,，我們不難看出LFS的一些臨床特征。LFS患者發(fā)生腫瘤的年齡比較早,，目前50%的LFS相關(guān)的惡性腫瘤都發(fā)生在30歲前,；多發(fā)性原發(fā)性腫瘤比較常見(jiàn)，羅伊就罹患三種不同類(lèi)型的腫瘤,。 LFS最典型的腫瘤類(lèi)型包括骨肉瘤,、軟組織肉瘤、絕經(jīng)前乳腺癌,、腦瘤以及腎上腺皮質(zhì)瘤,，這幾種屬于LFS核心腫瘤，與LFS呈現(xiàn)強(qiáng)相關(guān)性,，約占所有LFS惡性腫瘤的70%,。羅伊罹患的骨肉瘤與腦瘤就屬于LFS核心腫瘤。此外,，LFS也會(huì)發(fā)生其它一些腫瘤,，與LFS呈現(xiàn)中等或者弱相關(guān),，如胃癌與白血病等，約占LFS惡性病例的30%,。 限于劇情時(shí)長(zhǎng)有限,，一些FLS發(fā)病特征在劇中并未充分展示。例如,，LFS發(fā)病還具有遺傳早現(xiàn)的現(xiàn)象,，也就是說(shuō)某種遺傳病在連續(xù)世代中，癥狀一代比一代嚴(yán)重,，發(fā)病時(shí)間一代早于一代,。LFS腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也存在性別差異，女性幾乎為100%,，男性為73%,，這種差異主要是因?yàn)槿橄侔?dǎo)致的。 美國(guó)學(xué)者David Malkin等在LFS遺傳基礎(chǔ)上做了大量工作,。1990年,，他聯(lián)合Fraumeni與Li等，在Science上報(bào)導(dǎo)了5個(gè)LFS家系中的生殖細(xì)胞TP53突變,。 目前已經(jīng)明確,，LFS是一種可以遺傳性的腫瘤疾病，遺傳方式為常染色體顯性遺傳病,，有50%的幾率遺傳給后代,；TP53 是唯一明確的LFS相關(guān)基因。正是由于TP53基因的致病性突變導(dǎo)致LFS腫瘤發(fā)生,。TP53上的這些變異分布在基于整個(gè)基因上,，目前約300種不同的生殖細(xì)胞致病突變。其中,，75%的突變?yōu)殄e(cuò)義突變,，其余為無(wú)義突變、選擇性剪接突變以及一些內(nèi)含子變異,。在7-20%的患者中,，存在新發(fā)突變。隨著基因測(cè)序區(qū)域更加完整,，接受DNA檢測(cè)的人數(shù)不斷增加,，在符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的LFS患者中，TP53 突變檢出率約為75-80%,。 為什么TP53基因突變會(huì)有這么嚴(yán)重的結(jié)果呢,？原來(lái)，TP53 基因是一種抑癌基因，或者稱(chēng)腫瘤抑制基因,。 作為最為最著名的抑癌基因，TP53是我們?nèi)祟?lèi)基因組的衛(wèi)士（guardian of the genome）,。TP53基因編碼一種轉(zhuǎn)錄因子,，正常情況下，當(dāng)DNA受到損傷時(shí),，TP53就會(huì)被激活,，以便在損傷被修復(fù)好之前停止細(xì)胞復(fù)制過(guò)程。如果做不到,，細(xì)胞就會(huì)凋亡,，從而避免受損的DNA在子代細(xì)胞中蔓延。在所有人類(lèi)腫瘤中,，約50%存在體細(xì)胞TP53致病性突變,，是突變頻率最高的基因。LFS中,，在生殖細(xì)胞TP53基因突變的前提下,，野生型的等位基因發(fā)生缺陷而失活，導(dǎo)致雜合子缺失,，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生,。與遺傳性乳腺癌密切相關(guān)的BRCA1基因也是一種腫瘤抑制基因。 目前LFS的基因檢測(cè)主要有以下幾種應(yīng)用：（1）診斷性檢測(cè),，主要針對(duì)患者進(jìn)行分子診斷,，從而確認(rèn)是否存在致病突變，需要分析DNA序列以及缺失/重復(fù),；目前對(duì)患者進(jìn)行TP53 基因檢測(cè)是LFS的重要診斷依據(jù),。劇中，羅伊就是通過(guò)基因檢測(cè)得到確診,。（2）為患病高風(fēng)險(xiǎn)的家庭成員進(jìn)行預(yù)測(cè)性檢測(cè),，一般只用于成人；（3）為高風(fēng)險(xiǎn)妊娠提供產(chǎn)前診斷,，可以利用絨毛膜或者羊水穿刺標(biāo)本,，前提是需要先明確家族中的突變信息；（4）對(duì)于攜帶致病突變的個(gè)體,，植入前遺傳學(xué)診斷（PGD）可以幫助這些患者生育健康后代,，已經(jīng)有LFS患者進(jìn)行PGD的成功案例；同產(chǎn)前診斷一樣,，也需要首先明確家族中的突變信息,。 對(duì)于LFS患者或者高度患病風(fēng)險(xiǎn)者進(jìn)行監(jiān)控目前還存在爭(zhēng)議。但已有學(xué)者開(kāi)始這方面的研究。例如,，Malkin等人對(duì)生殖系TP53突變攜帶者進(jìn)行監(jiān)測(cè),，從而對(duì)尚無(wú)臨床癥狀的易感者進(jìn)行早期干預(yù)，初步結(jié)果顯示這種策略可以顯著提高LFS疾病生存率,。劇中,，羅伊的妹妹盡管也攜帶TP53致病突變，但后續(xù)可以通過(guò)早期監(jiān)測(cè)并及早治療,，從而在一定程度上避免姐姐的不幸,。 【關(guān)于遺傳性腫瘤】 腫瘤屬于基因組病，但大部分腫瘤突變并不遺傳,。這是因?yàn)榇蟛糠帜[瘤是由于體內(nèi)細(xì)胞中的突變積累所致,。體細(xì)胞是一個(gè)相對(duì)于生殖細(xì)胞的概念，其遺傳信息不會(huì)像生殖細(xì)胞那樣遺傳給下一代,。高等生物體內(nèi)的細(xì)胞,，除了精子、卵子以及它們的母細(xì)胞之外,，基本都是體細(xì)胞,。 遺傳性基因缺陷通過(guò)精子和/或卵子傳遞，幾乎所有胚胎細(xì)胞都將含有同樣的遺傳缺陷,，因而也稱(chēng)為胚系突變,。這種缺陷存在于生殖細(xì)胞內(nèi)，代代相傳,。當(dāng)然突變也有可能是精子或者卵子中的新發(fā)生所致,，這種情況也會(huì)世代傳遞下去。 目前遺傳性腫瘤累計(jì)只占腫瘤的很少一部分,。一直以來(lái),，普遍認(rèn)為在兒童期腫瘤中，遺傳性腫瘤僅占不到5%,。近年來(lái),，已經(jīng)有學(xué)者意識(shí)到這一數(shù)字可能顯著低估了遺傳性?xún)和[瘤的真實(shí)比例。有報(bào)道顯示,，在有健康問(wèn)題或者家族腫瘤發(fā)病史的兒童中,，高達(dá)40%具有遺傳因素；此外,，腫瘤基因集組合測(cè)序（gene panel）等大規(guī)模的NGS研究數(shù)據(jù)顯示,，至少10%的兒童存在腫瘤相關(guān)的基因變異。LFS一直也被認(rèn)為是一種罕見(jiàn)的遺傳性腫瘤綜合征,。不過(guò)近年有研究發(fā)現(xiàn),，人群中生殖細(xì)胞TP53突變頻率可高達(dá)1/5000~1/20000,。隨著更多患者及家庭接受TP53檢測(cè)，LFS的患病率（prevalence）會(huì)逐漸趨向真實(shí),。
參考資料：
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