一、下丘腦-垂體內(nèi)分泌功能及調(diào)節(jié)

㈠垂體分泌的激素

垂體即腦垂體,，為位于顱底蝶鞍中的重要內(nèi)分泌器官,，由莖狀垂體柄與下丘腦相連。從組織學(xué)上可將垂體分做腺垂體及神經(jīng)垂體,。腺垂體包括前部,、結(jié)節(jié)部和中間部，神經(jīng)垂體由下丘腦某些神經(jīng)元直接延續(xù)而成,。垂體分泌的激素相應(yīng)分做腺垂體激素和神經(jīng)垂體激素兩類(lèi),。有關(guān)激素的生理作用已在生理學(xué)中介紹。表12-5概括了重要的垂體激素及其主要生理功能,。

上述激素均為肽類(lèi)或糖蛋白,，其中TSH、LH和FSH均是由α和β兩個(gè)多肽亞基組成的糖蛋白,。這三種激素的α亞基具高度同源性,，氨基酸殘基亦較接近，其生理活性主要取決于β亞基。在用免疫化學(xué)法檢測(cè)時(shí),，往往存在交叉免疫反應(yīng)而互相干擾,。

表12-5　主要的垂體激素及生理作用

㈡下丘腦激素

下丘腦的一些特化的神經(jīng)細(xì)胞可分泌不同的調(diào)節(jié)腺垂體有關(guān)激素釋放的調(diào)節(jié)激素（因子）,。從組織結(jié)構(gòu)上看,，這些分泌性神經(jīng)細(xì)胞的軸突組成結(jié)節(jié)-漏斗束，終止于垂體柄內(nèi)垂體門(mén)脈系統(tǒng)的初級(jí)毛細(xì)血管網(wǎng)周?chē)?。借助特殊的垂體門(mén)脈系統(tǒng),，這些分泌性神經(jīng)細(xì)胞釋放的調(diào)節(jié)激素，可迅速直接地被輸送至腺垂體發(fā)揮作用,。下丘腦調(diào)節(jié)激素均是多肽,，這些激素的名稱(chēng)、縮寫(xiě)及受其調(diào)節(jié)的腺垂體激素見(jiàn)表12-6,。從表中可看出,，下丘腦調(diào)節(jié)激素的作用通過(guò)其名稱(chēng)即可知。但也存在某些交叉,，如TRH還可促進(jìn)生長(zhǎng)激素和催乳素釋放,，而GHIH也能抑制腺垂體TSH、ACTH及胰腺胰島素的釋放,。近年還發(fā)現(xiàn),，下丘腦外的某些神經(jīng)細(xì)胞及一些臟器組織細(xì)胞，也可產(chǎn)生某些下丘腦激素,。這些下丘腦外活性多肽的功能尚不清,。

表12-6　下丘腦分泌的主要調(diào)節(jié)激素

㈢下丘腦-腺垂體激素分泌的調(diào)節(jié)

下丘腦-腺垂體激素分泌的調(diào)節(jié),，主要受腺垂體各種促激素作用的靶腺分泌的激素之反饋調(diào)節(jié)（長(zhǎng)反饋）,，其中甲狀腺激素的長(zhǎng)反饋調(diào)節(jié)主要作用于腺垂體，而其他外周激素長(zhǎng)反饋調(diào)節(jié)作用部位則主要為下丘腦水平（圖12-1）,。前已談到長(zhǎng)反饋調(diào)節(jié)的主要方式為負(fù)反饋,，但在月經(jīng)周期中排卵期前，當(dāng)雌激素水平達(dá)最高峰時(shí),，可正反饋地調(diào)節(jié)下丘腦相關(guān)激素的釋放（短反饋）,，在GH分泌的調(diào)節(jié)中，短反饋為主要方式,。而下丘腦激素或腺垂體激素,，還可負(fù)反饋地調(diào)節(jié)下丘腦或腺垂體對(duì)自身的合成和分泌（超短反饋）。此外,，應(yīng)激狀態(tài),、某些外周感覺(jué)神經(jīng)沖動(dòng)以及邊緣系統(tǒng)的情緒活動(dòng)等，均可通過(guò)下丘腦以外的中樞神經(jīng)系統(tǒng),，影響下丘腦-垂體的的激素分泌,，并進(jìn)而影響外周內(nèi)分泌腺功能。這種神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)內(nèi)分泌的控制,，還表現(xiàn)為多種內(nèi)分泌功能的晝夜節(jié)律,。

有關(guān)下丘腦-腺垂體調(diào)節(jié)激素的紊亂，將分別在本章有關(guān)外周內(nèi)分泌腺功能紊亂中介紹,，而ADH及OT的臨床生化分別在第五章和第十四章中討論,。本節(jié)主要討論有關(guān)GH紊亂的臨床生化，并簡(jiǎn)單介紹催乳素瘤,。

二,、生長(zhǎng)激素及生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素

㈠生長(zhǎng)激素的化學(xué),、分泌調(diào)節(jié)及作用

生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH,；somatotropin,，STH）是腺垂體嗜酸細(xì)胞分泌的，由191個(gè)氨基酸殘基組成的直鏈肽類(lèi)激素,。其結(jié)構(gòu)與PRL相似,，并有一定交叉抗原性。釋放入血液中的GH不與血漿蛋白結(jié)合,，以游離形式輸送到各靶組織發(fā)揮作用,。Gh 的生理作用最主要的是對(duì)成年前長(zhǎng)骨生長(zhǎng)的促進(jìn)。現(xiàn)已明確,，這一作用是通過(guò)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素（so-matomedin,，SM）的介導(dǎo)，促進(jìn)硫酸摻入到骨骺軟骨中,，及尿嘧啶核苷,、胸腺嘧啶核苷分別摻入軟骨細(xì)胞RNA或DNA中，加速RNA,、DNA及蛋白粘多糖合成及軟骨細(xì)胞分裂增殖,，使骨骺板增厚，身材得以長(zhǎng)高,。GH亦參與代謝調(diào)節(jié),，主要表現(xiàn)為與生長(zhǎng)相適應(yīng)的蛋白質(zhì)同化作用，產(chǎn)生正氮平衡,；促進(jìn)體脂水解,，血游離脂肪酸升高；對(duì)糖代謝則可促進(jìn)肝糖原分解,，升高血糖,。此外，GH對(duì)維持正常的性發(fā)育也有重要作用,。

GH的分泌主要受下丘腦GHRH和GHIH的控制,。除GH和SM可反饋性調(diào)節(jié)GHRH和GHIH釋放外，劇烈運(yùn)動(dòng),、精氨酸等氨基酸,、多巴胺、中樞α2腎上腺素受體激動(dòng)劑等,，可通過(guò)作用于下丘腦,，垂體或下丘腦以外的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)GH的分泌,。正常情況下,，隨機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育階段不同而有不同的GH水平,。而每日生長(zhǎng)激素的分泌存在晝夜節(jié)律性波動(dòng)，分泌主要在熟睡后1h左右（睡眠腦電圖時(shí)相3或4期）呈脈沖式進(jìn)行,。

㈡生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素

生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素（SM）即生長(zhǎng)激素依賴(lài)性胰島素樣生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子（GH-dependent insulin-like growth factor ,，IGF），曾稱(chēng)硫化因子（sulfation factor）,。SM為一類(lèi)在GH作用下,，主要在肝臟也由多種GH靶細(xì)胞合成的多肽，分子量6000~8500?，F(xiàn)至少已確定A、B,、C三種亞型,，均具胰島素作用。其中SM-C即IGf I,，其結(jié)構(gòu)與胰島素有近一半的氨基酸殘基相同,。和其他肽類(lèi)激素不同，血液中的SM幾乎全部均和高親和力的SM結(jié)合蛋白形成可逆結(jié)合而運(yùn)輸,。如前所述,，現(xiàn)至少肯定GH的促生長(zhǎng)作用必須通過(guò)SM介導(dǎo)，也有認(rèn)為GH的代謝調(diào)節(jié)作用也依賴(lài)于SM,。從這一意義上說(shuō),，SM水平反映GH的生物活性比GH本身更為直接。

三,、生長(zhǎng)激素功能紊亂的生化診斷

㈠生長(zhǎng)激素功能紊亂

⒈生長(zhǎng)激素缺乏癥 生長(zhǎng)激素缺乏癥（growthhormone deficiency）又稱(chēng)垂體性侏儒癥（pituitary dwarfism）,，是由于下丘腦-垂體-GH-SM中任一過(guò)程受損而產(chǎn)生的兒童及青少年生長(zhǎng)發(fā)育障礙。按病因可分做：①原因不明,，但可能在胚胎發(fā)育或圍產(chǎn)期下丘腦損傷,，致GHRH合成、分泌不足,，或垂體損傷產(chǎn)生的持發(fā)性GH缺乏癥,，約占70％，大多伴有其他垂體激素缺乏癥,；②遺傳性GH缺乏癥,，以不同的遺傳方式所致的單一性GH缺乏為多見(jiàn)，極少數(shù)病人也表現(xiàn)為包括GH在內(nèi)的多種垂體激素缺乏癥,。近年還發(fā)現(xiàn)有少數(shù)病人表現(xiàn)為遺傳性SM生成障礙,，其GH反增多；③繼發(fā)性GH缺乏癥,，由于下丘腦,、垂體及周?chē)M織的后天性病變或損傷,，如腫瘤壓迫、感染,、外傷,、手術(shù)切除等，致GH分泌不足,。

GH缺乏癥的突出臨床表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩,，身材矮小，但大多勻稱(chēng),，骨齡至少落后2年以上,。若未伴甲狀腺功能減退，則智力一般正常,，以別于呆小癥,。此外性發(fā)育遲緩，特別是伴有促性腺激素缺乏者尤顯,?；純捍蠖嘌瞧停舭锳CTH缺乏者更顯著,，嬰幼兒甚至可出現(xiàn)低血糖抽搐,、昏迷。

⒉巨人癥及肢端肥大癥 巨人癥（gigantism）和肢端肥大癥（acromegaly）由GH過(guò)度分泌而致,。若起病于生長(zhǎng)發(fā)育期表現(xiàn)為前者,，而在成人起病則表現(xiàn)為后者，巨人癥多可繼續(xù)發(fā)展為肢端肥大癥,。病因大多為垂體腺瘤,、癌或GH分泌細(xì)胞增生而致；也有少數(shù)系可分泌GHRH或GH的垂體外腫瘤產(chǎn)生的異源性GHRH或GH綜合征,，包括胰腺瘤,、胰島細(xì)胞癌、腸及支氣管類(lèi)癌等,。單純巨人癥以身材異常高大,、肌肉發(fā)達(dá)、性早熟為突出表現(xiàn),。同時(shí)存在高基礎(chǔ)代謝率,、血糖升高、糖耐量降低,、尿糖等實(shí)驗(yàn)室檢查改變,。但生長(zhǎng)至最高峰后，各器官功能逐漸出現(xiàn)衰老樣減退,。肢端肥大癥者由于生長(zhǎng)發(fā)育已停止,，GH的促骨細(xì)胞增殖作用表現(xiàn)為骨周增長(zhǎng),，產(chǎn)生肢端肥大和特殊的面部表現(xiàn)，及包括外周內(nèi)分泌腺在內(nèi)的廣泛性?xún)?nèi)臟肥大,。亦有高血糖,、尿糖、糖耐量降低,、高脂血癥,、高血清鈣等實(shí)驗(yàn)室檢查改變。粥樣動(dòng)脈硬化及心衰常為本病死因,。病情發(fā)展至高峰后,，亦轉(zhuǎn)入同巨人癥一樣的衰退期。

㈡GH紊亂的臨床生化檢查

⒈血清（漿）GH測(cè)定均用免疫化學(xué)法測(cè)定,。一般在清晨起床前,，空腹平臥安靜狀態(tài)下取血測(cè)定作為基礎(chǔ)值。正常參考范圍為新生兒15-40μg/L,，2歲兒童平均約為4μg/L，2-4歲兒童平均約8μg/L,，4歲以上兒童及成人為0-5μg/L,，女性略高于男性。若測(cè)定結(jié)果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出正常水平,，結(jié)合臨床所見(jiàn),，有助于巨人癥或肢端肥大癥、以及遺傳性SN生成缺陷所致的GH缺乏癥診斷,。但由于前述GH每日分泌主要在夜間熟睡中,，呈脈沖式釋放的生理性波動(dòng)特點(diǎn)，而其半壽期又僅20min,。因此若在非脈沖式釋放期取樣測(cè)定,，GH水平再低也無(wú)多大意義。故在診斷GH缺乏癥時(shí),，最好在病兒熟睡后1-1.5h取血測(cè)定,。更為嚴(yán)格的是插入留置式取血導(dǎo)管后，進(jìn)行24h或晚8點(diǎn)到次晨8點(diǎn)內(nèi)每0.5h取血測(cè)定Gh ,，了解全天或夜間GH分泌的總體情況,。若測(cè)定結(jié)果為低，則還需應(yīng)用下列興奮試驗(yàn)證實(shí),。

⒉動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn) GH釋放的興奮試驗(yàn),，方法較多，常用的有以下幾種：

⑴運(yùn)動(dòng)刺激試驗(yàn)：可合作年齡兒童空腹取血作基礎(chǔ)對(duì)照后,，劇烈運(yùn)動(dòng)20-30min,，運(yùn)動(dòng)結(jié)束后20-30min取血測(cè)定,。因劇烈運(yùn)動(dòng)及可能存在的血糖水平偏低均可刺激腺垂體釋放GH，故運(yùn)動(dòng)后,，正常者血清GH值應(yīng)較基礎(chǔ)對(duì)照值明顯升高或≥10μg/L,；GH缺乏癥者，運(yùn)動(dòng)后GH水平＜5μg/L,。

⑵藥物刺激試驗(yàn)：可刺激腺垂體釋放GH的藥物很多,，目前常用的藥物及方法為：①胰島素-低血糖試驗(yàn)（insulin-hypoglycemiatest），因低血糖應(yīng)激狀態(tài)可刺激腺垂體釋放GH,、ACTH,、PRL等多種激素，故在清晨空腹臥床采血作對(duì)照后,，按0.1μ/kg體重靜脈注射普通胰島素后30,、60、90,、120及150min分別取血,，測(cè)定GH水平，必要時(shí)可同時(shí)檢測(cè)ACTH,、PRL,，以發(fā)現(xiàn)復(fù)合性垂體前葉功能減退；②其他藥物刺激試驗(yàn)均是在同上抽取清晨臥床空腹血后,，給予L-多巴（促GHRH釋放）500mg（兒童10mg/kg體重）一劑口服,，或可樂(lè)定（促GHRH釋放）4μg/kg體重（或150μg/m2體表面積）一劑口服，或鹽酸精氨酸（促進(jìn)垂體釋放GH）0.5g/kg在30min內(nèi)靜脈滴注,。分別在上述藥物使用后30,、60、90和120min取血,，測(cè)定血清（漿）GH水平,。正常人在使用上述刺激劑后，GH分泌峰多在60或90min出現(xiàn),，胰島素可推遲到120或150min出現(xiàn),，峰值應(yīng)比對(duì)照基礎(chǔ)值升高5-7μg/L以上，或峰值濃度≥20μg/L,。若兩項(xiàng)以上刺激試驗(yàn)峰濃度均＜5μg/L,，則為GH缺乏癥。而峰值濃度≥20μg/L,，則可排除GH缺乏癥,，但GH受體缺陷等所致SM遺傳性生成障礙者，GH基礎(chǔ)值反可升高，并且對(duì)上述興奮試驗(yàn)可有正常人樣反應(yīng),，此時(shí)只有通過(guò)SM測(cè)定進(jìn)行鑒別,。

⒊GH分泌的抑制試驗(yàn)對(duì)于多次測(cè)定基礎(chǔ)GH值約＞10μg/L的疑為巨人癥或肢端肥大癥者，應(yīng)考慮進(jìn)一步作高血糖抑制GH釋放試驗(yàn),。即按上述方法抽取空腹基礎(chǔ)靜脈血,，口服含100g（兒童1.75g.kg體重）葡萄糖的濃糖水后，分別在30,、60,、90和120min取血，測(cè)定各血清GH水平,。正常人服用葡萄糖后血清GH最低應(yīng)降至2μg/L以下,，或在基礎(chǔ)對(duì)照水平50％以下。垂體腺瘤性或異源性GH所致巨人癥或肢端肥大癥者,，因呈“自主性”GH分泌,，不會(huì)被明顯抑制，最低濃度＞5μg/L,，或在基礎(chǔ)對(duì)照水平50％以上,。但本試驗(yàn)可有假陰性出現(xiàn)，特別在治療可能出現(xiàn)的高血壓,、高血糖,，使用了可樂(lè)定、α-甲基多巴等中樞α2腎上腺素受體激動(dòng)劑或降血糖藥者,，應(yīng)注意避免，最好停用上述藥物一周以上再行本試驗(yàn),。

⒋SM-C及SM結(jié)合蛋白測(cè)定前面已介紹GH的促生長(zhǎng)作用等,，均需通過(guò)SM介導(dǎo)。SM為一類(lèi)多肽物質(zhì),，現(xiàn)已分離出A,、B、C三亞型,。其中SM-C（IGf I）為中性肽,，血漿中SM-C幾乎均為GH作用于肝細(xì)胞膜受體后，誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成釋放的,。由于SM-C的血漿濃度不隨GH分泌的脈沖式波動(dòng)而變動(dòng),，前述各種刺激或抑制GH釋放的因素，均不能在短時(shí)內(nèi)引起SM-C的濃度改變,，因此其水平較穩(wěn)定,。單次取樣測(cè)定即可了解較長(zhǎng)一段時(shí)間的GH功能狀況。再加之其半壽期長(zhǎng),，血漿濃度高,，易于檢測(cè)?，F(xiàn)在推薦以免疫化學(xué)法檢測(cè)單次血樣中SM-C濃度，作為判斷GH功能狀況的簡(jiǎn)便而可靠的篩選方法,。血清SM-C正常值參考范圍為：青春期前兒童0.1-2.8u/ml,，青春期少年0.9-5.9u/ml，成人男性0.3-1.9u/ml,，女性0.5-2.2u/ml,。任何GH缺乏癥，包括高GH水平的遺傳性GH受體缺陷性者,，SM-C均低于同齡正常水平的下限,；巨人癥及肢端肥大癥者則遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常水平。但惡病質(zhì),、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良及嚴(yán)重肝病者,，SM-C可降低；青春期少年有時(shí)可超出正常值上限,。

由于血漿中SM幾乎均與高親和力的特異結(jié)合蛋白SMBP（IGFBP）結(jié)合,，亦有主張檢測(cè)SMBP間接反映GH功能者，但尚未成熟,。

四,、催乳素瘤

催乳素瘤（prolactinoma，PRL瘤）為功能性垂體腺瘤中最常見(jiàn)者,，好發(fā)于女性,，多為微小腺瘤，臨床表現(xiàn)為泌乳,、閉經(jīng),、多毛、痤瘡及不育等,。男性則往往為大腺瘤,，臨床以性功能減退、陽(yáng)萎,、不育及垂體壓迫癥狀為主,，偶見(jiàn)泌乳。臨床生化檢查可見(jiàn)血清PRL極度升高,。正常人清晨血清基礎(chǔ)值男性＜20μg/L,，非妊娠及哺乳期女性即便在月經(jīng)周期的黃體期亦＜40μg/L。不論男女,，若血清PRL基礎(chǔ)值＞200μg/L,，應(yīng)高度懷疑本病，＞300μg/L則可確診。對(duì)于PRL水平在100-300μg/L的高催乳素狀態(tài)者,，可以TRH,、氯丙嗪或滅吐靈興奮試驗(yàn)協(xié)助鑒別。正常人及功能性高催乳素血癥者,，上述興奮試驗(yàn)可使血清PRL較基礎(chǔ)對(duì)照明顯升高,，而催乳素瘤者因呈“自主性”高分泌，故反應(yīng)低下或無(wú),，即便有弱反應(yīng)也峰值推遲,。