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編者語(yǔ)：我們微信公眾號(hào)前不久發(fā)表了 【技術(shù)揭秘】側(cè)噴式流化床造粒與旋流氣流的研究 利用中心復(fù)合設(shè)計(jì)和Box-Behnken實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),，研究了各種工藝參數(shù)對(duì)使用旋流氣流的側(cè)噴式流化床生產(chǎn)顆粒的影響。研究粘合劑溶液用量,、噴霧速率,、噴嘴與粉末床之間距離的影響，在DOE幫助下以此建立這些參數(shù)的可操作值,。 【技術(shù)揭秘】應(yīng)用三種PAT工具進(jìn)行中試規(guī)模流化床制粒速率過(guò)程的監(jiān)測(cè) 這篇文章的介紹大家可以了解不同PAT技術(shù)檢測(cè)的敏感性,、優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，可能有助于我們選擇合適的PAT工具進(jìn)行流化床工藝開(kāi)發(fā)和放大研究,。 今天我們繼續(xù)給大家分享一個(gè)頂噴式流化床工藝的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理---采用Box-behnken實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)空間產(chǎn)生的控制策略制備抗高血壓藥物的案例,。通過(guò)本案例的閱讀和學(xué)習(xí)能讓我們加深不同流化床使用都是基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理論及試驗(yàn)設(shè)計(jì)法（DoE），采用PAT工具進(jìn)行監(jiān)測(cè),。通過(guò)對(duì)比學(xué)習(xí)上述2篇文章和本篇文章,，會(huì)讓你有更深刻的認(rèn)識(shí)。文章出處見(jiàn)下面截圖,。期望本文能對(duì)你有所啟示,。建議大家在電腦版微信仔細(xì)閱讀本文。 我們前不久給2017年VIP群友贈(zèng)閱了研如玉翻譯團(tuán)隊(duì)翻譯的《藥品開(kāi)發(fā)體內(nèi)體外相關(guān)性》專(zhuān)題文章共同學(xué)習(xí),，我們還會(huì)繼續(xù)推送各種案例繼續(xù)研究,。我們研如玉翻譯團(tuán)隊(duì)正在對(duì)新的、更加豐富的資料進(jìn)行翻譯,，準(zhǔn)備贈(zèng)送給2018年VIP群友繼續(xù)共同學(xué)習(xí),。期待你的參與和支持。 頂噴式流化床工藝的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理---采用Box-behnken實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)空間產(chǎn)生的控制策略制備抗高血壓藥物,。
摘要： 簡(jiǎn)介：拉西地平（LCDP）是一種極低水溶性和高度生物變異性的鈣通道阻滯劑,，常用于治療高血壓。為了增加其表觀溶解度并降低其生物變異性,，探索了固體分散流體床加工技術(shù),，因?yàn)槠洚a(chǎn)生具有增強(qiáng)分散性，潤(rùn)濕性,，共混均勻性的特征多孔結(jié)構(gòu)的高度分散的顆粒（通過(guò)溶解和噴灑活性物質(zhì)的溶液）的流動(dòng)能力和壓縮性,，用于通過(guò)在載體分子上的均勻藥物-粘合劑溶液分布來(lái)壓片和降低生物變異性。
材料和方法：這項(xiàng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）研究的主要目標(biāo)是提供一個(gè)先進(jìn)的“堅(jiān)固耐用”流化床工藝（FBP）,，通過(guò)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）概念制備具有所需質(zhì)量（穩(wěn)定性）和性能（溶解）的LCDP片劑,。
結(jié)果與結(jié)論：本研究主要是針對(duì)FBP進(jìn)行徹底的理解。通過(guò)它開(kāi)發(fā)和擴(kuò)展FBP。通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具如分析參與制造過(guò)程中的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)知識(shí)的深入的理解：基于矩陣分析（IRMA）的定性初始風(fēng)險(xiǎn)和定量的失效模式分析（FMEA）來(lái)識(shí)別和等級(jí)參數(shù)可能會(huì)影響在過(guò)程/成品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（IP / FP CQAs）,。這些關(guān)鍵的工藝參數(shù)（CPPS）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DoE）和多變量數(shù)據(jù)分析（MVDA）以具有實(shí)時(shí)釋放測(cè)試（RTRT）來(lái)開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)空間,，從而完成控制策略。在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模,，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量一致性,，以防止可能在較大的生產(chǎn)規(guī)模導(dǎo)致產(chǎn)品失敗的可能。 關(guān)鍵詞：關(guān)鍵過(guò)程參數(shù),，關(guān)鍵質(zhì)量屬性,，有效分析失效模式，流化床工藝,，質(zhì)量設(shè)計(jì),，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，規(guī)?；?/p> 引言： 拉西地平（LCDP）是極低水溶性和高度生物變異性的鈣通道阻滯劑,，常用于治療高血壓。為了增加其表觀溶解度和降低其生物變異性,，研究了固體分散流化床處理技術(shù),，因?yàn)樗a(chǎn)生具有特征多孔結(jié)構(gòu)的高分散性顆粒，其增強(qiáng)了分散性,，潤(rùn)濕性,，共混物均勻性（通過(guò)溶解和噴涂活性劑溶液），用于壓片的顆粒的流動(dòng)能力和壓縮性,，并且通過(guò)在載體分子上均勻的藥物 - 粘合劑溶液分布來(lái)降低變異性,。然而，在研發(fā)階段,；實(shí)驗(yàn)在臺(tái)式或小規(guī)模試點(diǎn)設(shè)備進(jìn)行,。規(guī)模從實(shí)驗(yàn)室設(shè)備到生產(chǎn)規(guī)模是依賴于設(shè)備的設(shè)計(jì)，就其所選的尺寸特征或組件而言,，設(shè)備設(shè)計(jì)可能是可升級(jí)的,，也可能不可升級(jí)的。此外,，流化床附聚過(guò)程是三個(gè)步驟的組合：干燥混合,，噴霧附聚，干燥到所需的水分或所需的顆粒大小,。顆粒的質(zhì)量是決定噴霧階段僅在顆粒和粘合劑的不斷粘合和溶劑不斷蒸發(fā)中建立,。[ 1 ]作者發(fā)現(xiàn)最影響顆粒特性的關(guān)鍵工藝因素是粘結(jié)劑添加率，[ 2 ]粘合劑液體的霧化程度,，[ 3 ]工藝過(guò)程中的空氣溫度,，[ 4 ]流化風(fēng)速和流化床噴嘴高度,。[ 6 ]每個(gè)工藝參數(shù)對(duì)于開(kāi)發(fā)可靠的流化床工藝（FBP）都是一個(gè)非常高的風(fēng)險(xiǎn)因素，因此應(yīng)該對(duì)其進(jìn)行精確的優(yōu)化和管理,，以減少其對(duì)整體成品質(zhì)量的影響,，而不管其規(guī)模如何。7-9 ] 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）是評(píng)估,，控制,，溝通和審查與產(chǎn)品生命周期中藥品質(zhì)量有關(guān)的任何與過(guò)程有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)過(guò)程。如圖1所示,。 圖1中概述了QRM的理想模型,。 A）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括識(shí)別危害，以及對(duì)與這些危害相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)的分析和評(píng)估,。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估始于明確的問(wèn)題描述或風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題。作為明確定義風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估目的的風(fēng)險(xiǎn),，三個(gè)基本問(wèn)題往往是有幫助的： 可能會(huì)出什么錯(cuò),？ 它會(huì)出錯(cuò)的可能性（概率）是多少？ 后果（嚴(yán)重性）是什么,？ 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別解決了“可能會(huì)發(fā)生什么問(wèn)題,？問(wèn)題，包括確定可能的后果,。信息可以包括歷史數(shù)據(jù),，理論分析，知情意見(jiàn)和利益相關(guān)者的關(guān)注,。 風(fēng)險(xiǎn)分析是與確定的危害相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì),。將發(fā)生的可能性和危害的嚴(yán)重程度與檢測(cè)危害（可檢測(cè)性）的能力聯(lián)系起來(lái)的定性或定量過(guò)程。 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是通過(guò)進(jìn)行一系列實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DoE）來(lái)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)的一種定量估計(jì),，通過(guò)多個(gè)數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估個(gè)體因素和相互作用因素對(duì)實(shí)驗(yàn)中反應(yīng)的實(shí)際顯著影響,。當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)定量表示時(shí)，使用數(shù)字表示概率,?；蛘撸梢允褂枚ㄐ悦枋鰜?lái)表示風(fēng)險(xiǎn),，例如“高”,，“中”或“低”。 B)風(fēng)險(xiǎn)控制包括減少和/或接受風(fēng)險(xiǎn)的決策,。風(fēng)險(xiǎn)控制的目的是將風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的水平,。風(fēng)險(xiǎn)控制可能側(cè)重于以下問(wèn)題： 風(fēng)險(xiǎn)是否高于可接受水平？ 可以做些什么來(lái)減少或消除風(fēng)險(xiǎn),？ 收益,，風(fēng)險(xiǎn)和資源之間的適當(dāng)平衡是什么,？ 降低風(fēng)險(xiǎn)可能包括通過(guò)實(shí)施基于設(shè)計(jì)空間（DS）的控制策略來(lái)減輕危害的嚴(yán)重性和可能性。提高危害可檢測(cè)性的過(guò)程（即實(shí)時(shí)釋放測(cè)試（RTRT）的過(guò)程分析技術(shù)（PAT））工具也可用作風(fēng)險(xiǎn)控制策略的一部分,。 風(fēng)險(xiǎn)接受可以是一個(gè)可決定接受的剩余風(fēng)險(xiǎn),。 C）風(fēng)險(xiǎn)溝通是指與行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間存在的風(fēng)險(xiǎn)，性質(zhì),，形式,，可能性，嚴(yán)重性,，可接受性,，控制，處理,，可檢測(cè)性或風(fēng)險(xiǎn)的其他方面相關(guān)的信息,。 D）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的產(chǎn)出/結(jié)果應(yīng)予以審查，作為新的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn),。 因此,，這項(xiàng)QRM研究的主要目的是提供一個(gè)復(fù)雜的，可靠的FBP,，用于按照質(zhì)量設(shè)計(jì)（QbD）的理念制備具有所需質(zhì)量（穩(wěn)定性）和性能（溶解）的LCDP片劑,。究主要集中在通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（如IRMA（基于初始風(fēng)險(xiǎn)的矩陣分析）和FMEA（失敗））分析制造過(guò)程中涉及的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)的知識(shí),，模式有效分析）,，基于先前的知識(shí)和初始實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，識(shí)別和排列可能對(duì)過(guò)程/藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（IP / DP CQA）產(chǎn)生影響的參數(shù); 通過(guò)開(kāi)發(fā)具有關(guān)鍵工藝參數(shù)的DS和DoE和MVDA來(lái)進(jìn)一步精確確定個(gè)體變量和相互作用的重要性,，從而導(dǎo)致對(duì)個(gè)體關(guān)鍵工藝參數(shù)的理解,，從而實(shí)現(xiàn)控制策略，以在試驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)一致的成品質(zhì)量,。 材料和方法 物料 LCDP是從印度Cadila Pharmaceuticals有限公司采購(gòu)的,。聚乙烯基吡咯烷酮（ PlasdoneK29 / 32）購(gòu)買(mǎi)自ISP Technologies。乳糖一水合物（Pharmatose 200M和DCL 11）購(gòu)自DMV International,，用作顆粒內(nèi)稀釋劑和粉末基質(zhì),。無(wú)水乙醇（乙醇99.6％v / v）是從印度CVKUSML采購(gòu)的。植物級(jí)硬脂酸鎂購(gòu)自Ferro Synpro,。薄膜包衣材料,， OpadryWhite 自Colorcon（亞洲）有限公司，印度購(gòu)買(mǎi),。 實(shí)驗(yàn)方法 LCDP是一種,，一天一次，口服給藥,，1,4-二氫吡啶衍生的“鈣通道阻斷劑”,，本品為特異,、強(qiáng)效持久的二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑，主要選擇性的阻滯血管平滑肌的鈣通道,，擴(kuò)張周?chē)鷦?dòng)脈,，減低周?chē)茏枇Γ瑴p低心臟后負(fù)荷,，降低血壓,。[10]，但是LCDP是一種低溶解度和高可變性滲透性的生物藥劑學(xué)（BCS）IV類(lèi)藥物,，對(duì)制劑科學(xué)家構(gòu)成挑戰(zhàn)[ 11 ],。因此，通過(guò)固體分散體選擇由FBP蒸發(fā)的溶劑作為選擇的方法; 因?yàn)樗岣吡藵?rùn)濕性,，同時(shí)增加了顆粒的孔隙率,。此外，此外,，它還降低了藥物的晶體結(jié)構(gòu),，并促進(jìn)其轉(zhuǎn)化成更可溶的無(wú)定形形式。[ 12]具有所需分散和溶解速率的優(yōu)化配方包括LCDP,，載體（PVP）,，稀釋劑和潤(rùn)滑劑; 其中LCDP與載體的重量比為1:10,，具有確定的顆粒內(nèi)乳糖（Pharmatose 200M）至80- 20的顆粒外乳糖比（DCL 11）和調(diào)節(jié)重量增加為2％w / w薄膜包衣的硬脂酸鎂在表1a中提及,。此外，由于LCDP是高度可變的藥物產(chǎn)物,，因此應(yīng)精確控制流化床處理參數(shù),，以預(yù)定的QTPP產(chǎn)生預(yù)期的穩(wěn)定產(chǎn)物。 表1a優(yōu)化LCDP配方 SD-FBP技術(shù)的發(fā)展 在中試規(guī)模,，對(duì)于FBP（Pam?Glatt??GPCP2）; 首先在緩慢的攪拌下將LCDP溶解在乙醇（99.6％v / v）中,，直至得到澄清溶液。在該溶液中,，連續(xù)攪拌下緩慢加入PVP-K29 / 32,，直至得到澄清的黃色溶液。為了進(jìn)行頂噴流化床造粒,，將40＃篩分的一水合物（Pharmatose-200M）裝載在流化床處理器中并通過(guò)噴灑藥物載體溶液（LCDP-PVP K29 / 32）進(jìn)行造粒,，用于根據(jù)表1a利用流化床上的頂部噴霧機(jī)理潤(rùn)濕乳糖粉底物，同時(shí)蠕動(dòng)泵RPM ,，噴霧速率和霧化氣壓緩慢增加到最佳狀態(tài),，每10分鐘間歇記錄一次。 造粒完成后,，在相同的FBP中進(jìn)行流化床干燥,，參數(shù)如表1b所示,，直到達(dá)到105℃下1.5-2.5％w / w的所需恒定LOD。干燥的顆粒通過(guò)機(jī)械篩分器的20＃篩網(wǎng)篩選,。干燥的篩分顆粒在雙錐形混合器中以10±2RPM與40＃預(yù)先噴霧干燥的乳糖（Pharmatose DCL-11）60＃預(yù)定的硬脂酸鎂混合5分鐘,。使用12.7×7.1-mm橢圓形沖頭在16沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)（RIMEK?）中的表1c中顯示的參數(shù)下壓縮潤(rùn)滑顆粒。在60±10oC的入口溫度下,，使用Opadry?白色懸浮液在24“自動(dòng)涂布機(jī)（Ganscoater?）上進(jìn)行薄膜包衣,，直至達(dá)到所需的增重。 表1b流化床工藝參數(shù) 表1c壓縮參數(shù) 根據(jù)完善的QBD優(yōu)化SD-FBP參數(shù) 根據(jù)ICH Q8指南“質(zhì)量不是測(cè)試出來(lái); 質(zhì)量應(yīng)由設(shè)計(jì)出來(lái)的“,。在任何情況下,，產(chǎn)品的設(shè)計(jì)都是為了滿足患者的需求和預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量和性能。一個(gè)更系統(tǒng)的完善的QbD開(kāi)發(fā)方法包括結(jié)合先前的知識(shí)的采納,，使用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的研究結(jié)果（ICH Q8）,，使用QRM（ICH Q9）[14]和使用知識(shí)管理（ICH Q10）[15 ]在產(chǎn)品的整個(gè)生命周期中。對(duì)產(chǎn)品及其制造過(guò)程的更深入了解為更靈活的監(jiān)管方法奠定了基礎(chǔ),。因此,，對(duì)于通過(guò)完善的QbD方法開(kāi)發(fā)具有穩(wěn)健過(guò)程的穩(wěn)定產(chǎn)品的藥物，包括以下步驟： 描述質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品簡(jiǎn)介 質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概況（QTPP）形成了產(chǎn)品開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ),。QTPP的考慮包括預(yù)期用途,，給藥途徑，劑型,，強(qiáng)度,，容器封閉系統(tǒng)，影響藥代動(dòng)力學(xué)特性的屬性,，純度和適合于預(yù)期產(chǎn)品的穩(wěn)定性,。 關(guān)鍵質(zhì)量屬性的識(shí)別 CQA是一種物理，化學(xué),，生物或微生物特性或特性,，應(yīng)該在適當(dāng)?shù)南薅龋秶蚍植挤秶鷥?nèi),，以確保所需的產(chǎn)品質(zhì)量,。CQA通常與原料藥，賦形劑,，中間體（過(guò)程中材料）和藥物產(chǎn)品相關(guān)聯(lián),。對(duì)于原料藥，原材料和中間體,，CQA還可以包括那些影響藥品CQA的屬性（如粒度分布,，密度和流動(dòng)性質(zhì)）。從QTPP和/或以前的知識(shí)中獲得的潛在藥品CQA被用于指導(dǎo)產(chǎn)品和工藝開(kāi)發(fā),。對(duì)于藥物產(chǎn)品,，固體口服劑型的CQA通常是影響產(chǎn)品純度,，強(qiáng)度，藥物釋放和穩(wěn)定性的那些方面,。配方和制造過(guò)程中,，隨著對(duì)產(chǎn)品工藝?yán)斫獾奶岣叨黾樱锌赡軐?duì)CQA因素進(jìn)行修改,。相關(guān)的CQA通過(guò)QRM和實(shí)驗(yàn)的迭代過(guò)程來(lái)確定和確定優(yōu)先順序,，評(píng)估它們的變化程度對(duì)藥品質(zhì)量的影響程度。 通過(guò)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)進(jìn)行關(guān)鍵質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是QRM（ICH Q9）中基于科學(xué)使用的有價(jià)值的過(guò)程,，有助于確定哪些材料屬性和過(guò)程參數(shù)可能對(duì)產(chǎn)品CQA產(chǎn)生影響,，如圖2所示。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估通常在開(kāi)發(fā)階段早期進(jìn)行,，隨著更多的信息和更多的知識(shí)獲得,，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估被重復(fù)進(jìn)行?；谙惹暗闹R(shí)和初始實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具即矩陣分析和故障模式有效分析被簡(jiǎn)明地用于識(shí)別和排列可能對(duì)IP / DP CQA產(chǎn)生影響的參數(shù)。通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步完善這個(gè)清單,，通過(guò)DOE,，數(shù)學(xué)模型或研究的結(jié)合來(lái)確定個(gè)體變量和潛在相互作用的重要性，加深對(duì)設(shè)備理解,，從而達(dá)到更高的過(guò)程理解水平,。 圖2流化床工藝，設(shè)備和制劑相關(guān)因素影響過(guò)程和/或成品CQAs,。 加工參數(shù)優(yōu)化和設(shè)計(jì)空間建立 根據(jù)IRMA和FMEA結(jié)果,，開(kāi)發(fā)了用于具有較高風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先級(jí)的FBP和壓縮參數(shù)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DoE）和多變量數(shù)據(jù)分析（MVDA）,，即涉及產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的所有過(guò)程中超過(guò)15個(gè),。分析了每個(gè)獨(dú)立CPPs對(duì)依賴產(chǎn)品質(zhì)量（如平均顆粒尺寸和片劑硬度）的影響，建立了DS,，通過(guò)及時(shí)測(cè)量原料和工藝材料的關(guān)鍵質(zhì)量和性能屬性來(lái)設(shè)計(jì),，分析和控制制造，其目的是確保產(chǎn)品質(zhì)量,。在這里,，為CPP建立DS，全因素3 2設(shè)計(jì)用于優(yōu)化程序,，因?yàn)樗m用于研究用于構(gòu)建二階多項(xiàng)式模型的二次響應(yīng)面,，從而能夠優(yōu)化液體噴射速率和霧化空氣壓力，以實(shí)現(xiàn)所需的平均顆粒尺寸,，即NMT 400μm,，而不會(huì)聚集形成并且以最佳速度確定片劑厚度的期望范圍,，以達(dá)到溶出條件優(yōu)化前提下的預(yù)期硬度。響應(yīng)曲面法（RSM）是由design of expert軟件（版本8.0,，統(tǒng)計(jì),，緩解公司，明尼阿波利斯,，MN）進(jìn)行設(shè)計(jì),。還包括旨在跨越多個(gè)操作規(guī)模的DS的縮放因子。作為DS描述的一部分,，包含無(wú)縮放數(shù)字,。 考慮到先前的中試規(guī)模QbD的關(guān)鍵放大 FBP從小型實(shí)驗(yàn)室到大型商業(yè)化規(guī)模的擴(kuò)大一直是制藥行業(yè)的一項(xiàng)持續(xù)不斷的行為。傳統(tǒng)的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)方式包括有限的開(kāi)發(fā)和放大工作,，最終確認(rèn)了三批關(guān)鍵規(guī)模的確認(rèn),。此外，還有可能包括“最壞情況”的情況“市場(chǎng)召回”和“生產(chǎn)能力利用不足”表明有限的成功,。在QbD中,，通過(guò)對(duì)所有關(guān)鍵步驟的監(jiān)控，糾正和預(yù)防措施的全面了解,，在中試規(guī)模發(fā)展階段得到關(guān)注,，以防止產(chǎn)品大規(guī)模生產(chǎn)的失敗。從而,，“不召回”的產(chǎn)品質(zhì)量將得到保證,，并最大限度地提高產(chǎn)能利用率。流化床放大是數(shù)學(xué),，工程和個(gè)人判斷的混合體,。諸如設(shè)備的類(lèi)型和尺寸以及噴霧速率，霧化壓力和進(jìn)氣溫度等關(guān)鍵過(guò)程變量的設(shè)備變量影響產(chǎn)品質(zhì)量屬性,。通過(guò)控制這些參數(shù),，以大批量生產(chǎn)出一致的產(chǎn)品，從而構(gòu)成了成功的放大策略,。進(jìn)料原料的一致品質(zhì)也是非常重要的,，即活性藥物成分和賦形劑。 在流化床附聚（干混,，噴霧聚集和干燥）中涉及的三個(gè)步驟中,，噴霧聚集階段是監(jiān)測(cè)最關(guān)鍵的階段。在此階段,，發(fā)生動(dòng)態(tài)顆粒生長(zhǎng)和分解以及溶劑蒸發(fā),。因此，通過(guò)QbD，減少放大相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn),。在中試規(guī)模發(fā)展本身的控制策略中被認(rèn)為是最大化利用QRM工具來(lái)指導(dǎo)活動(dòng)的更大規(guī)模有效性的可能性,。擬議的DS是受監(jiān)管評(píng)估和空間內(nèi)的工作不是一個(gè)變化。DS中的移動(dòng)被認(rèn)為是一個(gè)變化,，并且需要擴(kuò)大批準(zhǔn)后的變更過(guò)程,。在小規(guī)模或中試規(guī)模下開(kāi)發(fā)的DS與建議的生產(chǎn)規(guī)模制造過(guò)程的相關(guān)性是合理的,，并且在放大操作中具有潛在的風(fēng)險(xiǎn),，并具有預(yù)定的過(guò)程參數(shù)或材料屬性的超限邊緣，討論了開(kāi)發(fā)的關(guān)聯(lián)性,，超出該相關(guān)的質(zhì)量屬性,，無(wú)法實(shí)現(xiàn)。 結(jié)果與討論 QbD優(yōu)化中試工藝 QTPP的定義參考工藝過(guò)程控制和成品控制的CQAs 首先,，考慮到例如表2中所示的給藥途徑,，劑型，生物利用度和穩(wěn)定性,，參考IPQA和FPQA的QTPP被認(rèn)定為與質(zhì)量,，安全性和功效相關(guān)。 表2a參考過(guò)程關(guān)鍵質(zhì)量屬性定義質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品簡(jiǎn)介 表2b參考成品關(guān)鍵質(zhì)量屬性定義質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品簡(jiǎn)介 基于設(shè)計(jì)空間和影響CQAs的關(guān)鍵過(guò)程變量的矩陣調(diào)查的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別 一個(gè)多學(xué)科的作者團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了頭腦風(fēng)暴,，并開(kāi)發(fā)如圖3所示的Ishikawa（魚(yú)骨）圖,，該圖確定了可能影響期望質(zhì)量屬性的潛在公式和FBP因素。然后根據(jù)以往的經(jīng)驗(yàn)和表3中提到的初始實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),，將這些變量定性地排列在矩陣分析中分級(jí)（即,，具有低，中等或高的影響）,。然后在DoE被用來(lái)評(píng)估排名較高的變量的影響之后,，對(duì)這個(gè)過(guò)程有更多的了解，并制定一個(gè)適當(dāng)?shù)目刂撇呗浴?/span> 圖3Ishikawa（魚(yú)骨）圖表說(shuō)明理論上工藝過(guò)程如何影響成品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）的因素圖 表3a影響工藝關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)的初始定性風(fēng)險(xiǎn)矩陣分析 表3b影響成品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)的初始風(fēng)險(xiǎn)矩陣分析
與LCDP片劑制造相關(guān)的其他加工步驟（如尺寸,，混合,，壓縮和薄膜包衣）相比，流化床造粒是涉及高風(fēng)險(xiǎn)的放大參數(shù)最關(guān)鍵的步驟,，它影響了一個(gè)或多個(gè)工藝過(guò)程中的和成品的CQA（s）,。例如,，（i）液體噴射速率：較高的液體流速將產(chǎn)生較大的液滴和較大的顆粒（ii）霧化空氣壓力：較高的壓力將產(chǎn)生更細(xì)的液滴,，導(dǎo)致更小的顆粒（iii）流化空氣速度：較高的氣流將導(dǎo)致磨損和快速蒸發(fā)，產(chǎn)生較小的顆粒和細(xì)粉,。適當(dāng)?shù)目諝饬髁繎?yīng)使流化床不會(huì)堵塞過(guò)濾器,，因?yàn)檫@可能影響工藝的百分收率。 基于失效模式有效分析的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 風(fēng)險(xiǎn)包括危害嚴(yán)重程度,，發(fā)生概率和檢測(cè)能力,，因此FMEA根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先等級(jí)定量評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)水平,，QRM的結(jié)果如表4所示。 表4失效模式的定量有效分析-關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)對(duì)工藝過(guò)程控制和成品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響
基于DoE的設(shè)計(jì)空間和多變量數(shù)據(jù)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 流化床的應(yīng)用具有更高的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)級(jí),，比如可能超過(guò)25,。根據(jù)IRMA和FMEA結(jié)果，應(yīng)用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（DoE）和多變量統(tǒng)計(jì)分析（MVDA）開(kāi)發(fā)了流化床工藝,。.CPPs（關(guān)鍵工藝參數(shù)）對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響通常通過(guò)RSM（響應(yīng)曲面設(shè)計(jì)）,。CPP對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響是通過(guò)一個(gè)RSM來(lái)分析的，即3級(jí)Box-Behnken實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),，用于建立DS,，通過(guò)及時(shí)測(cè)量關(guān)鍵CPP來(lái)設(shè)計(jì)，分析和控制生產(chǎn),，這些都是為了保證表5中顯示的CQA產(chǎn)品質(zhì)量,。在該質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（QRM）研究中使用的Box-Behnken設(shè)計(jì)（BBD）在設(shè)計(jì)空間（DS）的中心附近提供強(qiáng)系數(shù)，其中假定的最佳值位于設(shè)計(jì)空間的（DS）中心,。一個(gè)獨(dú)立變量與另一個(gè)持續(xù)響應(yīng)幅度之間的二維輪廓圖和其他變量關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）常數(shù);已證實(shí)可接受的范圍和故障邊緣清楚地顯示出圖4中4中的限定邊界,。3D響應(yīng)曲面圖（響應(yīng)變量對(duì)兩個(gè)獨(dú)立變量繪制的圖形表示）和立方體圖（表示一次三個(gè)因子的影響）都表示圖5中的響應(yīng)。 表5BoxBehnken二次模型實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
響應(yīng)值Y1：顆粒大?。?/span>D90）的實(shí)際公式（就編碼因素而言）：
模型F值為24.82,，意味著模型是重要的。只有0.02％的可能會(huì)發(fā)生這種大的“模型F值”,，出現(xiàn)的原因可能是噪音造成,。“Prob> F”小于0.0500的值表示模型項(xiàng)是重要的,。在這種情況下,，A，B,，AB,，A2是表6中提到的重要模型術(shù)語(yǔ)。大于0.1000的值表示模型項(xiàng)不重要,。這里有許多無(wú)關(guān)緊要的模型術(shù)語(yǔ)（不包括支持層次結(jié)構(gòu)所需的）,，簡(jiǎn)化模型可能會(huì)改善此模型。 響應(yīng)值Y1：顆粒大?。?/span>D90）的簡(jiǎn)化公式
響應(yīng)值Y2：工藝效率的實(shí)際公式（就編碼因素而言）：
表6響應(yīng)面二維模型方差分析的多變量數(shù)據(jù)分析[部分平方和,。響應(yīng)Y1的III型]：顆粒尺寸（D90）（以％計(jì)）與來(lái)自變量的影響：A =液體噴霧速度，B =霧化空氣壓力下,，C =流化空氣速度
模型F值為6.45表示模型是重要的,。出現(xiàn)這種大的“模型F值”只有1.12％的概率，出現(xiàn)原因可能是噪音?！?/span>Prob> F”小于0.0500的值表示模型項(xiàng)是重要的,。在這種情況下，A,，C,，C2是表7中提到的重要模型術(shù)語(yǔ)。大于0.1000的值表示模型項(xiàng)不重要,。如果有許多無(wú)關(guān)緊要的模型術(shù)語(yǔ)（不包括支持層次結(jié)構(gòu)所需的）,，簡(jiǎn)化模型可能會(huì)改善此模型。 表7響應(yīng)面二維模型方差分析的多變量數(shù)據(jù)分析[部分平方和,。III型]響應(yīng)Y2：過(guò)程效率（以％計(jì)）與來(lái)自變量的影響：A =液體噴霧速度,，B =霧化空氣壓力下，C =流化空氣速度
因此,，響應(yīng)值Y2：工藝效率的簡(jiǎn)化公式如下：
表8a約束和30個(gè)可能的因素和反應(yīng)的解決方案
表8b“數(shù)值優(yōu)化”約束和30個(gè)可能的因素組合的解決方案,，以達(dá)到可接受范圍內(nèi)的目標(biāo)
根據(jù)多個(gè)響應(yīng),，需要找到需求同時(shí)滿足關(guān)鍵屬性的區(qū)域，即“最佳點(diǎn)”,。通過(guò)在輪廓圖上疊加或重疊關(guān)鍵響應(yīng)輪廓,，在Design-expert軟件中的“圖形優(yōu)化選項(xiàng)”直觀搜索獲得最佳折中。圖形優(yōu)化后,，黃色因子區(qū)域顯示的是可行的響應(yīng)值的面積,。如圖6所示，不符合優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)域是灰色陰影,，構(gòu)成了可靠的FBP的設(shè)計(jì)空間（DS）,。
圖6獲得最佳反應(yīng)“最佳點(diǎn)”的各研究因素的重疊圖 通過(guò)實(shí)施不考慮規(guī)模的控制策略降低風(fēng)險(xiǎn) 在QbD的總體發(fā)展的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了一個(gè)控制策略,，以確保通過(guò)提議的工藝一致地生產(chǎn)所需質(zhì)量的產(chǎn)品,，而不會(huì)在較大規(guī)模下發(fā)生故障?？刂撇呗缘囊孛枋龊妥C明了過(guò)程控制和輸入材料（藥物物質(zhì)和賦形劑）,，中間體（過(guò)程中材料）,，藥品容器和封閉系統(tǒng)的控制是如何有助于最終產(chǎn)品質(zhì)量的,。這些控制是基于產(chǎn)品,，配方和工藝的理解，至少包括對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)和材料屬性的控制,。影響產(chǎn)品質(zhì)量的可變性來(lái)源被確定,，適當(dāng)理解并隨后得到控制。 最終控制策略包括如圖7所示的以下內(nèi)容：
圖7拉西地平片的耐用和堅(jiān)固的制造過(guò)程受控相關(guān)策略的概述 1）基于對(duì)其對(duì)過(guò)程能力或產(chǎn)品質(zhì)量的影響的理解,，控制輸入材料屬性,，特別是風(fēng)險(xiǎn)配方變量（例如藥物物質(zhì)，輔料,，初級(jí)包裝材料）,，以降低風(fēng)險(xiǎn)概率; 2）產(chǎn)品規(guī)格; 3）單位操作的控制特別是對(duì)下游加工或產(chǎn)品質(zhì)量有影響的風(fēng)險(xiǎn)過(guò)程變量（例如溫度對(duì)降解的影響，顆粒在溶解時(shí)的粒度分布）,，以降低風(fēng)險(xiǎn)的可能性; 4）過(guò)程或?qū)崟r(shí)釋放測(cè)試代替最終產(chǎn)品測(cè)試（例如在線測(cè)量和控制CQA在線監(jiān)測(cè)的PAT工具：原位聚焦光束反射測(cè)量（FBRM）,，用于在造粒和原位進(jìn)行在線粒度測(cè)量傅立葉變換紅外光譜（FTIR）用于混合階段的在線混合均勻性和成品中的內(nèi)容均勻性，確保流化床造粒過(guò)程按預(yù)期運(yùn)行,，以提供DS預(yù)測(cè)的產(chǎn)品質(zhì)量屬性）,，以提高危害的可檢測(cè)性; 5）監(jiān)控程序（例如，定期進(jìn)行全面產(chǎn)品測(cè)試）,，用于驗(yàn)證多變量預(yù)測(cè)模型,。 考慮預(yù)先中試規(guī)模QbD的關(guān)鍵放大 下圖顯示了產(chǎn)品在Glatt中如何從5 -120公斤放大。擴(kuò)大后為具有“不依賴于規(guī)?！钡墓潭▍?shù)如圖8所示,。規(guī)模依賴變量參數(shù)的更改則根據(jù)小型實(shí)驗(yàn)室（中試）規(guī)模參考QbD優(yōu)化參數(shù)，計(jì)算大量生產(chǎn)（關(guān)鍵）規(guī)模的參數(shù),。
圖8從小型實(shí)驗(yàn)室規(guī)模到大型生產(chǎn)規(guī)模FBP的參數(shù)控制 批量大小和設(shè)備選擇 如果使用同一系列的設(shè)備,，從小型實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的流化床機(jī)器放大可以變得容易得多。然而,，由于空氣流動(dòng)模式,，膨脹室?guī)缀涡螤睿瑖姌屇Ｊ降鹊牟町?，需要費(fèi)力摸索改變工藝參數(shù),。因此，對(duì)于頂噴設(shè)備,，最小和最大批量尺寸可以根據(jù)等式近似第（5）及（6）
式中S是批量,，單位為千克， V是產(chǎn)品池的運(yùn)作容積（升） BD是成品顆粒的堆密度,，單位為g / cc; 0.3 =產(chǎn)品池中最小占有率為30％ 0.7 =產(chǎn)品池中最多可容納70％ 流化空氣流量按照比例放大 為了保持相同的流化速度,，基于產(chǎn)品池的橫截面積,，增大單位中的空氣體積。在這種情況下,，較大容器的底部的橫截面積為0.64m2,，較小的為0.02m2。因此,，根據(jù)方程式計(jì)算正確的空氣流量,。（7）
式中，AF1是實(shí)驗(yàn)室規(guī)模設(shè)備中的流化氣流,， AF 2放大設(shè)備中的流化氣流,， A 1是實(shí)驗(yàn)室規(guī)模設(shè)備的橫截面積， A 2是放大設(shè)備的橫截面積,。
噴霧速率和霧化氣壓按比例放大 噴霧速率的放大是根據(jù)設(shè)備的干燥能力,，而不是根據(jù)批量的增加，通過(guò)與空氣分配板的橫截面積成正比選擇適合的參數(shù)進(jìn)行放大,。在給定的霧化壓力和空氣流量下,，液體噴射速率的變化直接影響液滴尺寸，這反過(guò)來(lái)又會(huì)影響顆粒團(tuán)聚并可能導(dǎo)致結(jié)塊,。因此,，根據(jù)方程式（8），使用空氣分配板的橫截面積近似放大噴射速率,。
式中,，SR 1是實(shí)驗(yàn)室規(guī)模設(shè)備的噴霧率， SR 2是放大設(shè)備中的噴霧速率,， A 1是實(shí)驗(yàn)室規(guī)模設(shè)備的橫截面積,， A 2是放大設(shè)備的橫截面積。 為了保持相同的粒徑,，“三頭噴嘴”在相同的霧化空氣壓力下可以以相同的預(yù)驗(yàn)證放大單元噴霧速率噴霧,。但是，這可能導(dǎo)致更長(zhǎng)的處理時(shí)間,。因此,，采用維持類(lèi)似液滴尺寸的另一種方法來(lái)實(shí)現(xiàn)400μm的顆粒尺寸D90，通過(guò)將霧化壓力提高到2 *（3）= 6 bar,，噴霧速率維持噴霧速率和霧化壓力的質(zhì)量平衡可以增加至160 *（3）= 480500克每分鐘生產(chǎn)規(guī)模（其中3表示噴嘴頭數(shù)）保持相同的液滴尺寸,，因此制得的顆粒具有期望CQAs如表顯示表9和10所示。 表9在實(shí)驗(yàn)室批量和放大批次的工藝過(guò)程結(jié)果
表10實(shí)驗(yàn)室批量和放大的成品藥品結(jié)果
結(jié)論 從使用風(fēng)險(xiǎn)“評(píng)估”工具：定性矩陣分析和定量失效模式有效分析（基于概率,，嚴(yán)重性和可檢測(cè)性）可知,，低溶性和高度生物變性藥物的配方LCDP采用固體分散法制備中，流化床造粒是在配制難溶性和高生物可變藥物的情況下獲得一致的QTPP的最關(guān)鍵步驟是毫無(wú)疑問(wèn)的,。為減少“控制”風(fēng)險(xiǎn),，需要通過(guò)BBD進(jìn)行開(kāi)發(fā)具有可接受的證明范圍的設(shè)計(jì)空間（DS）從而得到詳細(xì)的CPP實(shí)驗(yàn)研究,，降低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的CPPs影響的概率。CPPs影響著過(guò)程控制和成品的質(zhì)量和/或性能（IP /FP）CQAs,，因此這降低了不管規(guī)模如何,，都可以降低風(fēng)險(xiǎn)概率的可能性。為了提高風(fēng)險(xiǎn)的可檢測(cè)性,，F(xiàn)BP的性能可以由過(guò)程分析技術(shù)（PAT）進(jìn)行在線監(jiān)控工具：原位FBRM用于在造粒過(guò)程中進(jìn)行在線粒徑測(cè)量,，在原位進(jìn)行FTIR,，用于混合階段的在線混合均勻性和成品中的含量均勻性,， 從而確保流化床造粒工藝如預(yù)期的那樣發(fā)揮作用，從而提供DS所預(yù)測(cè)的產(chǎn)品質(zhì)量屬性,。因此,，理解CPP變異的來(lái)源和“審查”CPP對(duì)下游工藝或加工和成品質(zhì)量的影響在中試規(guī)模開(kāi)發(fā)階段提供了靈活性，可以大規(guī)模地向上游轉(zhuǎn)移控制,，并最大限度地減少對(duì)最終產(chǎn)品測(cè)試 并在更大規(guī)模上最大化過(guò)程有效性的可能性,。 從“Box-Behnken實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)空間”所產(chǎn)生的控制策略的頂部噴霧FBP制備降壓藥物制劑的QRM研究結(jié)果來(lái)看，QRM與QbD的DoE和PAT工具可以是一個(gè)系統(tǒng)的控制過(guò)程,。 “在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中評(píng)估,，控制，了解和審核與藥品質(zhì)量有關(guān)的任何過(guò)程相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)”,。
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來(lái)自： du002 > 《新藥研發(fā)（制劑）》
