雖然人人都沒(méi)有辦法避免衰老和死亡,，但這只是現(xiàn)實(shí)和過(guò)去的情況，并不能代表人類(lèi)未來(lái)不可以實(shí)現(xiàn)永生,。因?yàn)槿魏纬绦蚧^(guò)程都存在修改程序的可能,，衰老是一個(gè)典型的程序化過(guò)程，只要我們能掌握了這種過(guò)程,，就具有調(diào)控和逆轉(zhuǎn)的策略，因此抗衰老或逆轉(zhuǎn)衰老具有邏輯的可能性,。在抗衰老領(lǐng)域,，過(guò)去的研究策略是用藥物分子去干預(yù)整個(gè)身體，先后發(fā)現(xiàn)熱量限制,、白藜蘆醇,、雷帕霉素、二甲雙胍等著名抗衰老工具和分子,。最近在抗衰老領(lǐng)域,，清除衰老的僵尸細(xì)胞異軍突起，被認(rèn)為是抗衰老和治療某些衰老相關(guān)疾病的重要可行策略,。

人類(lèi)一直都有長(zhǎng)生不老或延緩衰老的夢(mèng)想,，也從來(lái)也沒(méi)有實(shí)現(xiàn)過(guò)，隨著生命科學(xué)的進(jìn)步,，雖然長(zhǎng)生不老不太可能,，但延緩衰老的夢(mèng)想越來(lái)越接近實(shí)現(xiàn)。

細(xì)胞在停止分裂前會(huì)經(jīng)歷一個(gè)衰老期,。這段時(shí)間它們既不死亡,，也不正常分裂繁殖，而是像僵尸一樣不斷制造出破壞分子,，攻擊和殺死附近的健康細(xì)胞,。學(xué)界推測(cè)，這種特性是為了防止細(xì)胞繁殖失控和癌癥的擴(kuò)散而存在的,。免疫系統(tǒng)雖然能夠清除掉這些衰老細(xì)胞,，但往往不徹底。結(jié)果人體內(nèi)衰老細(xì)胞隨年齡增長(zhǎng)越積越多,，特別是在皮膚脂肪,、骨骼肌肉以及眼部,，這不僅是引發(fā)人類(lèi)各種老年病的罪魁禍?zhǔn)祝彩撬ダ媳旧淼闹匾颉?/p>

也就是說(shuō),，身體器官衰老的本質(zhì)原因是存在僵尸細(xì)胞,，如果能選擇性把僵尸細(xì)胞去除，將有可能實(shí)現(xiàn)抗衰老的目的,。最近10多年的研究發(fā)現(xiàn),，這種策略確實(shí)可以產(chǎn)生作用，并啟動(dòng)了一輪清除僵尸細(xì)胞的抗衰老研究浪潮,。梅奧診所的賈恩·范·德?tīng)柹?jīng)說(shuō),，發(fā)現(xiàn)這種抗衰老的策略屬于偶然。2000年他正在研究癌癥,，建立了一種基因工程腫瘤小鼠,，奇怪的是這種小鼠沒(méi)有長(zhǎng)出預(yù)期的腫瘤，但出現(xiàn)非常明顯的早衰,。3個(gè)月大的小鼠皮膚變薄,，患有白內(nèi)障的眼睛目光呆滯。這種迅速老化的小鼠體內(nèi)出現(xiàn)大量奇怪的“僵尸”細(xì)胞,，這些細(xì)胞不再繼續(xù)分裂,，但也不死亡。這一現(xiàn)象讓范·德?tīng)柹屯孪氲?，如果設(shè)法把這些細(xì)胞殺死,，能不能讓這些動(dòng)物重返青春？2011年發(fā)表的論文證明,，消除這些“僵尸”細(xì)胞能延緩動(dòng)物衰老,，這一研究引發(fā)了一系列后續(xù)研究結(jié)果。7年來(lái),許多實(shí)驗(yàn)證實(shí),衰老細(xì)胞積聚在器官老化,消除他們可以減輕,甚至防止某些衰老相關(guān)疾病,。最近幾年,，先后發(fā)現(xiàn)清除小鼠衰老細(xì)胞可使動(dòng)物重新煥發(fā)活力，毛發(fā)密度和腎功能都有所改善,。研究還發(fā)現(xiàn)能緩解肺疾病,，修復(fù)損傷的軟骨組織。2016年的研究發(fā)現(xiàn),，清除小鼠衰老細(xì)胞能延長(zhǎng)普通衰老小鼠的壽命,。

Jennifer Elisseeff是約翰霍普金斯大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程師，她的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)清除小鼠衰老細(xì)胞能修復(fù)損傷的軟骨組織,。她說(shuō),，僅僅清除衰老細(xì)胞，就能刺激新組織生長(zhǎng),。這一過(guò)程啟動(dòng)了組織自然修復(fù)機(jī)制,。

清除小鼠衰老細(xì)胞抗衰老策略是衰老細(xì)胞研究領(lǐng)域的重大轉(zhuǎn)折,。衰老細(xì)胞是一種非分裂細(xì)胞類(lèi)型，當(dāng)細(xì)胞啟動(dòng)了衰老過(guò)程,，就會(huì)停止復(fù)制,，開(kāi)始噴出幾百種蛋白質(zhì)，撬開(kāi)抗死亡通路,。幾乎所有細(xì)胞都會(huì)走上這條道路,。一個(gè)細(xì)胞開(kāi)始衰老，便是走進(jìn)了它生命的黃昏,，未及死亡,，卻也不像巔峰時(shí)期那樣會(huì)分裂。

生物科技和制藥公司都爭(zhēng)相測(cè)試一類(lèi)稱為“senolytics”的藥物,，senolytics是“衰老（seno-）”和“摧毀（-lytic）”的組合,，期待它能逆轉(zhuǎn)，或至少止住年齡帶來(lái)的損傷,。Van Deursen是舊金山Unity Biotechnology公司聯(lián)合創(chuàng)始人,，他們計(jì)劃在兩年半內(nèi)開(kāi)展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，用這種藥物治療骨關(guān)節(jié)炎,、眼病及肺疾病。

梅奧老年醫(yī)學(xué)專(zhuān)家James Kirkland也參與了2011年的研究,，他正在謹(jǐn)慎地啟動(dòng)幾項(xiàng)小型概念驗(yàn)證試驗(yàn),，用幾種年齡相關(guān)性疾病給這些藥小試牛刀。他說(shuō)：“我都失眠了,，因?yàn)檫@些藥在大鼠小鼠上表現(xiàn)太給力,，但放到人身上總會(huì)碰壁?！?還沒(méi)有任何能對(duì)人類(lèi)產(chǎn)生作用長(zhǎng)生不老藥,。另外，延長(zhǎng)健康機(jī)體壽命的研究,，幾乎不可能拿到臨床試驗(yàn)的資助,。從概念上講，“老化”是有點(diǎn)模糊的,。美國(guó)FDA也沒(méi)把衰老定義為異常健康狀態(tài),，自然也沒(méi)有必要進(jìn)行衰老的治療。Unity公司總裁Ned David說(shuō),，如果有什么試驗(yàn)?zāi)軌蛱岣呷祟?lèi)的效能,，就需要極力研發(fā)相關(guān)治療方法，更好地理解衰老基本進(jìn)程,。研究這個(gè)進(jìn)程的學(xué)者都緊緊盯著,。紐約愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院衰老研究所主任Nir Barzilai說(shuō),，Senolytics絕對(duì)已經(jīng)準(zhǔn)備好進(jìn)入臨床試驗(yàn)了?！拔椰F(xiàn)在覺(jué)得senolytics是馬上就要問(wèn)世的藥物,，在老年人中能起作用，甚至要不了幾年,?！?/p>

陰云密布的領(lǐng)域

1961年，根據(jù)體外培養(yǎng)細(xì)胞無(wú)法永久分裂的特征,，微生物學(xué)家LeonardHayflick 和Paul Moorhead創(chuàng)造了“衰老”（senescence）一詞,。他們說(shuō)衰老這代表老化的細(xì)胞層面改變，但那時(shí)極少有關(guān)于衰老的研究,。Hayflick回憶當(dāng)時(shí)人們還說(shuō)他觀察這玩意真傻,。細(xì)胞衰老的思路隨后被冷落了幾十年。

盡管許多細(xì)胞會(huì)自己死掉,，但所有能分裂的體細(xì)胞都可能走到衰老這一步,。西班牙巴塞羅納生物醫(yī)學(xué)研究所Manuel Serrano對(duì)衰老研究了25年，他說(shuō),，相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi),，人們對(duì)這些衰老細(xì)胞只是好奇?！拔覀儾淮_定它是否在干什么重要的事,。”除了不會(huì)復(fù)制外,，衰老細(xì)胞還是有代謝活性,，通常還都在行使基本的細(xì)胞功能。

21世紀(jì)頭幾年,，對(duì)衰老簡(jiǎn)單理解是,，一種通過(guò)阻止受損細(xì)胞生長(zhǎng)以抑制腫瘤機(jī)制。目前更重視的是,，在發(fā)育與疾病過(guò)程中,，衰老是怎么發(fā)生的。現(xiàn)在已經(jīng)知道,，當(dāng)一個(gè)細(xì)胞發(fā)生突變或損傷,，通常會(huì)停止分裂，避免將這些損害傳給子代細(xì)胞,。在胎盤(pán)或胚胎中也存在衰老細(xì)胞,，它們的作用是引導(dǎo)臨時(shí)結(jié)構(gòu)形成，直到被其他細(xì)胞清除,。

不久有了新發(fā)現(xiàn),，加州諾瓦托的巴克衰老研究所的分子生物學(xué)家Judith Campisi稱之為衰老的“陰暗面”,。2008年，包括Campisi在內(nèi)的3個(gè)小組先后發(fā)現(xiàn),，衰老細(xì)胞會(huì)吐出一大堆分子——包括細(xì)胞活素,、生長(zhǎng)因子和蛋白酶——影響鄰近細(xì)胞，并激起局部炎癥,。

Campisi將這種活動(dòng)描述為細(xì)胞的衰老相關(guān)性分泌表型（SASP）,。在一份近期未發(fā)表研究中，Campisi鑒定了幾百種SASP相關(guān)蛋白,。

Serrano說(shuō),，在年輕健康組織中，這樣的分泌可能是一種修復(fù)過(guò)程,，受損細(xì)胞激起鄰近組織的修復(fù)機(jī)制,，并釋放一些危難信號(hào)，讓免疫系統(tǒng)來(lái)清除自己,。

然而在某個(gè)時(shí)刻,，衰老細(xì)胞開(kāi)始堆積，這個(gè)過(guò)程與許多疾病有關(guān),，比如骨關(guān)節(jié)炎,，還有動(dòng)脈粥樣硬化。沒(méi)有人能確定這個(gè)時(shí)刻具體什么時(shí)候發(fā)生,、為什么要發(fā)生,。有研究稱，一段時(shí)間后,，免疫系統(tǒng)開(kāi)始不再處理這些衰老了。

令人吃驚的是,，衰老細(xì)胞在各種組織中有些許差異,。它們會(huì)分泌不同的細(xì)胞因子，表達(dá)不同的胞外蛋白,，還用不同策略來(lái)避免死亡,。這令人難以置信的多樣性給實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及觀察衰老細(xì)胞帶來(lái)了極大挑戰(zhàn)。Campisi說(shuō),，“關(guān)于衰老細(xì)胞,，沒(méi)有什么是確定的。完全沒(méi)有,?！?/p>

事實(shí)上，就連不分裂這個(gè)定義特征都不是板上釘釘?shù)?。?ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院的藥學(xué)家Hayley McDaid說(shuō),，化療后,，細(xì)胞要花2周時(shí)間才進(jìn)入衰老，過(guò)后可能又要恢復(fù)成增殖,、癌性狀態(tài),。今年一項(xiàng)大型合作項(xiàng)目支持了這個(gè)學(xué)說(shuō)，在小鼠皮膚癌及乳腺癌模型中,，化療后馬上清除衰老細(xì)胞,，可抑制癌癥的擴(kuò)散。

缺乏普遍特征則很難給衰老細(xì)胞建立檔案,。Deursen說(shuō),，研究者們要使用大量標(biāo)記物在組織中尋找衰老細(xì)胞，使這項(xiàng)工作變得費(fèi)錢(qián)費(fèi)力,。如果有一個(gè)通用衰老細(xì)胞分子標(biāo)記物就好了,，可研究者們還不知道要標(biāo)記哪個(gè)蛋白，或鑒定哪個(gè)反應(yīng)過(guò)程,。

Campisi補(bǔ)充道：“要下注的話,，我押我們永遠(yuǎn)找不到一個(gè)衰老特異性標(biāo)志物，賭上一瓶好酒,?！?/p>

不過(guò)今年早些時(shí)候，有一個(gè)組找到了在組織中給這些細(xì)胞計(jì)數(shù)的方法,。以色列雷霍沃特威茲曼科學(xué)院Valery Krizhanovsky等在大鼠腫瘤及老化組織中給衰老分子標(biāo)志物染色,，成像并分析其數(shù)量。Krizhanovsky說(shuō),，“這比我們預(yù)期能找到的細(xì)胞多一點(diǎn),。”在年輕小鼠中,，任意指定器官內(nèi)能找到的衰老細(xì)胞都不超過(guò)1%,。但在2歲的小鼠中，某些器官里最多可達(dá)20%的細(xì)胞是衰老的,。

不過(guò)這團(tuán)陰云還是有一道銀閃閃的光邊：它們可能難找,，但殺死這些細(xì)胞并不是那么困難。

衰老研究的出路

2011年11月,，David在一次3小時(shí)飛行途中讀到了van Deursen和Kirkland剛發(fā)表的文章,，正是清除這些僵尸細(xì)胞。他讀了一遍又一遍,。這個(gè)想法真是“簡(jiǎn)單又美好”,，他回憶起來(lái)說(shuō)，近乎詩(shī)意。David不愧是個(gè)雷厲風(fēng)行的生物技術(shù)企業(yè)家,，飛機(jī)一落地他就打通了van Deursen的電話,，72小時(shí)內(nèi)就說(shuō)服他來(lái)面談建立一家抗老化公司的事宜。

Kirkland,，還有他那些加州桑福德伯納姆醫(yī)學(xué)研究所的同事,，最初嘗試用高通量篩查辦法來(lái)快速鑒定一種能殺死衰老細(xì)胞復(fù)合物。不過(guò)他們發(fā)現(xiàn),，一種藥是在影響分裂的還是不分裂的細(xì)胞,，又是極難明確的一件事。多次失敗后,，他們走上另一條路,。

衰老細(xì)胞依賴于某種保護(hù)機(jī)制，使自己保持“不死”狀態(tài),，于是Kirkland與佛羅里達(dá)州斯克里普斯研究所Laura Niedernhofer等合作,。他們找到了6個(gè)信號(hào)通路能阻止細(xì)胞死亡，衰老細(xì)胞激活它們,，便存活下來(lái),。所以，接下來(lái)只需要找到一種復(fù)合物能擾亂這些通路,，就可以實(shí)現(xiàn)目標(biāo),。2015年初，這個(gè)團(tuán)隊(duì)找到第一種senolytic,，是一種FDA批準(zhǔn)的化療藥達(dá)沙替尼,，達(dá)沙替尼可清除衰老的人脂肪前體細(xì)胞。還有一種作為保健食品的植物提取物Quercetin（槲皮素）,，能靶向衰老內(nèi)皮細(xì)胞。兩者聯(lián)合比單獨(dú)使用效果更好,，能在小鼠中緩解多種年齡相關(guān)性疾病。10個(gè)月后,，阿肯色州大學(xué)醫(yī)學(xué)院Daohong Zhou等找到了另外一種senolytic復(fù)合物,，現(xiàn)在被稱為navitoclax,，能抑制BCL-2家族的2種蛋白,，這些蛋白通常有助于細(xì)胞存活,，抑制這些分子可以啟動(dòng)細(xì)胞死亡過(guò)程。幾周后,，Krikland和Krizhanovsky的實(shí)驗(yàn)室分別報(bào)告了相似的發(fā)現(xiàn)。

現(xiàn)在,，文獻(xiàn)報(bào)道的senolytics已有14種,，包括小分子,，抗體,，以及今年3月報(bào)道的一種肽,，能激活一種細(xì)胞死亡通路,，并使老年小鼠的毛發(fā)恢復(fù)光澤，體能也變好。現(xiàn)在情況是，每種senolytic能殺死一種衰老細(xì)胞,。于是想要搞定不同年齡相關(guān)性疾病,，就要準(zhǔn)備一個(gè)藥罐子,。Niedernhofer說(shuō),，“這有點(diǎn)難辦?？赡苊糠N衰老細(xì)胞都各有一套保護(hù)自己的辦法,，我們得弄出個(gè)復(fù)方才能全殲它們,。”

Unity公司維護(hù)著一個(gè)大型檔案,，記錄哪種衰老細(xì)胞對(duì)應(yīng)哪種疾??；某幾類(lèi)指定細(xì)胞有哪些獨(dú)特的疾病,，怎么開(kāi)發(fā)利用這些豁口,；為一種特定組織生產(chǎn)正確的藥物,，有什么化合物是必須的,。David說(shuō)，無(wú)疑要為不同疾病開(kāi)發(fā)不同的藥物,?！霸谕昝朗澜缰?，你不需要這樣做,。悲摧的是，生物學(xué)不是這樣的世界,?！北M管有諸多挑戰(zhàn)，senolytic藥物還是有些品質(zhì)富有魅力,。衰老細(xì)胞可能只需要定期清除,，比如一年一次,，就能預(yù)防或延緩疾病，所以可能只有一小段時(shí)間需要備藥,。這種“打一炮就跑”的給藥方式也許可以減少發(fā)生副作用的概率,，人們也可在身體狀態(tài)良好時(shí)使用。Unity公司計(jì)劃將這些復(fù)合物直接注射到病變組織中,，比如骨關(guān)節(jié)炎時(shí)的膝關(guān)節(jié),，或年齡相關(guān)性黃斑變性時(shí)做球后注射。

不像癌癥只要有一個(gè)細(xì)胞活下來(lái)就能滋生一個(gè)新腫瘤,，沒(méi)必要把組織中所有衰老細(xì)胞都清除,。小鼠研究提示,，清除其中大部分就夠了,。最后,，senolytic藥物只會(huì)清除已經(jīng)衰老細(xì)胞,，不阻止將來(lái)再形成這類(lèi)細(xì)胞，也就是說(shuō)衰老還會(huì)在體內(nèi)繼續(xù)干著它抑制腫瘤的老本行。這些好處并不能讓每個(gè)人都確信senolytics的力量,。Hayflick現(xiàn)在依然堅(jiān)信，衰老是勢(shì)不可擋的生物進(jìn)程,，通過(guò)清除衰老細(xì)胞不能逆轉(zhuǎn),。Hayflick說(shuō)?！皬娜祟?lèi)有史以來(lái)，便努力干預(yù)老化進(jìn)程,，現(xiàn)在我們還是所知無(wú)幾,，真正干預(yù)老化依然只是夢(mèng)想?！盨enolytics粉絲則更樂(lè)觀些,，最新研究成果在鼓舞士氣。去年,，vanDeursen的實(shí)驗(yàn)室在超高齡小鼠上試驗(yàn)時(shí)得到了出人意料的結(jié)果,，清除普通老化的小鼠體內(nèi)的衰老細(xì)胞，也能延緩年齡相關(guān)性器官退變,，包括腎臟和心臟,。還有，要對(duì)全世界的抗衰老狂熱者說(shuō),，它延長(zhǎng)了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的中位壽命達(dá)25%,。

小鼠研究成功帶起了七八家公司，Kirkland估計(jì)說(shuō),。在梅奧,，已有一項(xiàng)臨床試驗(yàn)展開(kāi)了，測(cè)試達(dá)沙替尼與槲皮素結(jié)合治療慢性腎疾病,。Kirkland計(jì)劃試驗(yàn)其他senolytics藥物治療不同年齡相關(guān)性疾病,。他說(shuō)，“我們想在這些試驗(yàn)中看看多種藥劑,，觀察多種疾病,。”

David說(shuō),，如果清除人體衰老細(xì)胞對(duì)年齡相關(guān)性疾病確有改善,，研究者們就會(huì)致力于創(chuàng)造更多抗老化療法。此時(shí)此刻研究者們還強(qiáng)調(diào),，完成恰當(dāng)?shù)娜梭w安全性測(cè)試前,，任何個(gè)人都不要自己嘗試這些藥物,。在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中，senolytic類(lèi)藥物發(fā)現(xiàn)具有延遲傷口愈合的副作用,?！斑@就是非常危險(xiǎn)的，”Kirkland說(shuō),。

Van Deursen說(shuō),，繼續(xù)回答基礎(chǔ)生物學(xué)問(wèn)題就是這類(lèi)研究最有力的成功?！爸挥腥绱宋覀儾拍芾斫馑ダ系恼嬲饬x,，以及怎樣才能有智慧地干預(yù)它?！?/p>

Cell：細(xì)胞治療領(lǐng)域觀察者