顛覆認知：原來這類免疫細胞是助力慢性肝炎轉(zhuǎn)化成肝癌的「罪魁禍首」,，PD-1/PD-L1或可預(yù)防丨醫(yī)麥...

rodneyzhang 2017-11-10

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今天是2017年11月9日

農(nóng)歷九月二十一

醫(yī)麥客：PD-1/PD-L1抑制劑為何能有效治療肝癌

細胞毒性T細胞(左)攻擊癌細胞(中心)(圖片來源 NIH)

2017年11月9日/醫(yī)麥客 eMedClub/--在此之前,，研究人員普遍認為炎癥是通過直接促進腫瘤細胞的生長從而引發(fā)癌癥。但今天,，發(fā)表在頂級學(xué)術(shù)期刊《Nature》上的一篇論文卻表明慢性肝炎是通過抑制細胞毒性T細胞從而促進癌癥發(fā)展的,，糾正了一個關(guān)于炎癥如何導(dǎo)致肝癌的多年誤解。

作為該論文的第一作者,，加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校的Michael Karin博士表示：“最近以檢查點抑制劑和過繼性T細胞療法為代表的免疫療法在癌癥治療方面取得了很大的成功,。其展示了激活的免疫細胞如何根除腫瘤，但直到現(xiàn)在我們還沒有充分認識免疫監(jiān)視或適應(yīng)性免疫在腫瘤形成中的作用,。這項研究提供了最強大,、最直接的證明，即適應(yīng)性免疫能夠積極預(yù)防肝癌,?！?/strong>

Michael Karin(圖片來源 idibell.org)

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)作為一種肝內(nèi)脂肪積聚而導(dǎo)致的慢性進展性肝病，具有發(fā)展為肝硬化和肝癌等嚴重肝臟疾病的較高風(fēng)險,。且目前已成為美國肝移植的第二大病因,，而NAFLD是中國發(fā)病率最高的慢性肝病類型,，目前國內(nèi)有超過1.5億患者，其中10%-20%的患者會進一步發(fā)展為NASH,，表現(xiàn)為嚴重的炎癥反應(yīng)及肝細胞損傷,，常常伴有纖維化。

在可以預(yù)見的未來,，NASH將成為全球公共衛(wèi)生的一個重大挑戰(zhàn),。盡管醫(yī)療需求遠未得到滿足，但截至目前FDA尚未批準任何藥物用于治療NASH,。(NASH的市場規(guī)模在2025年預(yù)計將達到350億-400億美元,，足以容納多個重磅炸彈藥物，因此眾多生物制藥公司都扎進了NASH這片藍海)

以上,，我們可以得知肝癌是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的一種自然結(jié)果,，而這種不是通過工程基因突變?nèi)藶榈卣T發(fā)癌癥的小鼠模型更接近于人類肝癌，因此該研究團隊在此次實驗中選擇了這種新的肝癌小鼠模型,。

NASH-induced IgA + plasmocyte accumulation in human and mouse liver(圖片來源 Nature)

結(jié)果表明,，在人類和小鼠體內(nèi),，非酒精性脂肪性肝病在向慢性炎癥和纖維化發(fā)展的過程中都伴隨著肝-固有IgA+細胞的積累,。

IgA+細胞表達PD-L1和白細胞介素-10(圖片來源 Nature)

研究發(fā)現(xiàn)：IgA+細胞表達程序性死亡配體1(PD-L1)和白細胞介素-10，并直接抑制肝細胞毒性CD8 + T淋巴細胞,，而CD8 +T細胞的抑制顯然會加速肝癌的發(fā)展,。(IgA +細胞是兩年前由Karin和Shalapour首次命名的一種免疫抑制性細胞)

也就是說，在細胞毒性T細胞和免疫抑制性淋巴細胞之間的爭斗中,，這種被稱為IgA+的抑制性淋巴細胞要更勝一籌,。研究人員使用PD-L1分子來干擾細胞毒性T細胞。隨著T細胞的“剎車”,，肝腫瘤在慢性發(fā)炎的小鼠體內(nèi)形成并生長,。

IgA ablation inhibits while CD8a ablation accelerates HCC appearance(圖片來源 Nature)

此外，在缺乏抗腫瘤細胞毒性T細胞的15只小鼠中,，27％的小鼠在6個月時存在大的肝腫瘤,。在同一時間點，保留細胞毒性T細胞的小鼠沒有腫瘤,。同樣的,，在11個月的時候，沒有免疫抑制性淋巴細胞(IgA +細胞)的小鼠也幾乎沒有任何腫瘤,，或許在免疫抑制性淋巴細胞(IgA +細胞)缺失的情況下,，細胞毒性T細胞可以完成它們的抗腫瘤工作。

PD-L1 blockade reactivates and expandsantigen-specific CD8 + T cells to induce HCC regression(圖片來源 Nature)

當(dāng)研究人員用藥物或通過基因工程抑制PD-L1時,，IgA+細胞從肝臟中被消除,，細胞毒性T細胞被重新激活并清除腫瘤,。(注：PD-L1及對照抗體由羅氏旗下Genentech提供)

Karin說：“雖然PD-L1允許IgA +細胞抑制細胞毒性T細胞，但這同樣也是它們的“致命弱點”,，這些發(fā)現(xiàn)為阻斷PD-L1受體的所謂抗PD-1藥物引起肝癌退化的顯著能力提供了解釋,，而這類藥物的第一個成員最近也已經(jīng)被批準用于治療晚期肝癌?！?/span>

目前,，Kari、Shalapour和其團隊正在研究IgA +細胞是如何被招募到肝臟的,，這些信息最終可能會揭示一種干擾這些細胞的招募或生成的方法,，或可為肝癌的預(yù)防或早期治療提供新的手段。

Opdivo獲批治療肝癌

2017年9月22日,，百時美施貴寶公司(BMS)公布,，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準Nivolumab靜脈注射劑(Opdivo，PD-1抑制劑)用于接受過索拉非尼治療后的肝細胞癌(HCC)患者,，而這是首個且唯一一個在此適應(yīng)癥上獲FDA批準的免疫腫瘤藥物

獲批基于CheckMate-040研究中顯著的總緩解率與緩解持續(xù)時間,。14.3%(22/154)的患者在Nivolumab治療后緩解。完全緩解率為1.9%(3/154),，部分緩解率為12.3%(19/154),。在所有緩解的患者中(n=22)，緩解時間范圍為3.2至38.2+個月,，91%的患者緩解時間達6個月或更長,，55%的患者緩解時間達12個月或更長。根據(jù)改良RECIST標準評估的總緩解率為18.2%( 28/154),，完全緩解率為3.2%(5/154),；部分緩解率為14.9%(23/154)。

目前,，包括默沙東的Keytruda,、阿斯利康的Imfinzi、百濟神州的BGB-A317,、恒瑞的SHR-1210等在內(nèi)的PD-1抑制劑也在進行針對肝癌治療的臨床試驗,。