百花齊放：驅(qū)動(dòng)基因指導(dǎo)下的靶向治療

最初,，由于所知有限,，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）被視為一類疾病統(tǒng)一治療。隨后,，根據(jù)病理類型的不同，NSCLC被分為鱗癌,、腺癌或其他類型,，臨床也開始在病理類型指導(dǎo)下進(jìn)行放化療。以2004年EGFR突變的發(fā)現(xiàn)作為分水嶺,，隨著越來越多的NSCLC驅(qū)動(dòng)基因不斷發(fā)現(xiàn)（下圖）,，NSCLC的治療發(fā)生了翻天覆地的變化。

根據(jù)這些不同的驅(qū)動(dòng)基因,，開發(fā)出驅(qū)動(dòng)基因指導(dǎo)下的靶向治療,，具體藥物包括：

隨著靶向藥物選擇的增多,，在臨床如何對這些藥物進(jìn)行排兵布陣成為值得研究的問題,。

FLAURA研究、ARCHER 1050研究,、LUX-LUNG 7研究分別報(bào)道了三代EGFR TKI 奧希替尼對比一線標(biāo)準(zhǔn)治療（SoC,，吉非替尼或厄洛替尼），二代EGFR TKI達(dá)克替尼（dacomitinib）對比吉非替尼,、二代EGFR TKI 阿法替尼對比一代EGFR TKI吉非替尼,，對EGFR陽性NSCLC患者的療效。二代和三代EGFR TKI在與一代對比中所獲得的生存優(yōu)勢提示,，阿法替尼,、達(dá)克替尼、奧希替尼是EGFR突變患者的一線治療首選,。

PROFILE1014研究,、ASCEND-4研究、ALEX研究分別報(bào)道了克唑替尼對比培美曲賽聯(lián)合鉑類方案化療,、色瑞替尼（ceritinib）對比培美曲賽聯(lián)合鉑類方案化療,、alectinib對比克唑替尼，一線治療ALK陽性NSCLC患者的結(jié)果,。ALK TKI在療效和安全性方面的優(yōu)勢提示,，克唑替尼、色瑞替尼、alectinib是ALK陽性患者的一線治療首選,。

此外,，對于ROS1陽性患者，NCT01945021試驗(yàn)提示,，克唑替尼是這類患者的治療首選,。

另一方面，值得關(guān)注的新靶點(diǎn)包括：MET14外顯子跳躍突變,、BRAF突變,、NTRK融合。

MET14外顯子跳躍突變在非鱗NSCLC中的發(fā)生率約為3%~4%,，在肺肉瘤樣癌中的發(fā)生率約為20%~30%,。在臨床中，其常見于老年患者,，從未吸煙的患者亦可出現(xiàn),，其中15%~20%的并發(fā)MET擴(kuò)增（concurrent MET amplification）。MET14外顯子跳躍突變主要通過DNA-based 二代測序（NGS）RNA測序或單獨(dú)的免疫組化（IHC）檢測明確診斷,。目前的研究提示,，對于這類患者，克唑替尼作為有效的MET抑制劑能取得約44%的客觀緩解率（ORR）,。

攜帶BRAF V600E突變的NSCLC惡性程度高，且鉑類為基礎(chǔ)的化療療效欠佳?，F(xiàn)有研究結(jié)果提示,，dabrafenib聯(lián)合trametinib治療BRAF V600E突變的NSCLC，ORR可達(dá)64%,，無進(jìn)展生存（PFS）為14.6個(gè)月,，總生存（OS）為24.6個(gè)月。

NTRK基因包含NTRK1,、NTRK2和NTRK3,，分別負(fù)責(zé)編碼原肌凝蛋白受體激酶(TRK)家庭蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。TRK信號通路的改變,，包括基因融合,、蛋白過度表達(dá)或單核苷酸改變，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)是許多腫瘤的致病原因,。其中,，NTRK融合，是明確的致癌原因,。目前,，ALK抑制劑entriminib由于在試驗(yàn)中被證實(shí)對NTRK、ROS-1或 ALK 重排的患者均有效，因此獲的美國FDA批準(zhǔn)用于NTRK突變的所有實(shí)體瘤（包括肺癌）患者中,。

絕處逢生：TKI治療耐藥后的應(yīng)對策略

在臨床上,，靶向治療所帶來的喜悅，卻常常因?yàn)槟退幍陌l(fā)生戛然而止,，而針對耐藥機(jī)制的研究和耐藥治療的探索也從未停止,。

目前，通過二次活檢,，明確了EGFR-TKI的耐藥機(jī)制（下圖）,，而針對發(fā)生率最高的T790M突變，AURA3研究中,，奧希替尼由于其較化療顯著提高了ORR（是培美曲塞＋化療的2倍）和疾病控制率（DCR,，高達(dá)93%），成為T790M突變NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療,。

同時(shí),，二次活檢也揭示出克唑替尼的耐藥機(jī)制（下圖）并發(fā)現(xiàn)，大部分患者都在1~2年間發(fā)展出現(xiàn)克唑替尼的耐藥,，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）復(fù)發(fā)常見,。而導(dǎo)致耐藥發(fā)生的機(jī)制多樣化，主要包括ALK耐藥突變和旁路突變（EGFR突變,、c-KIT擴(kuò)增,、KRAS突變等）。

目前的二代和三代ALK抑制劑所針對的耐藥突變和臨床試驗(yàn)進(jìn)展程度,，可總結(jié)為下表：

二代ALK抑制劑治療克唑替尼耐藥患者的療效情況可總結(jié)為下圖：

三代ALK抑制劑Lorlatinib,，可以選擇性作用于ALK和ROS1靶點(diǎn)，并對ALK耐藥突變廣泛有效（包括G1202R）,，且可以穿透血腦屏障產(chǎn)生有臨床意義的CNS活性,。Lorlatinib對于既往接受過≥1次ALk抑制劑患者的ORR和顱內(nèi)ORR如下圖所示，DCR數(shù)據(jù)尚不成熟：

破繭重生：免疫治療

從Checkmate-017,、Checkmate-057研究到KEYNOTE010研究和OAK研究,，逐步奠定了PD1/PD-L1抑制劑作為化療失敗晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療的地位。

此外,，KEYNOTE021研究探索了免疫檢查點(diǎn)抑制劑和化療聯(lián)合一線治療的療效和安全性。結(jié)果顯示，在未經(jīng)選擇的人群中,，pembrolizumab聯(lián)合化療一線治療的療效顯著優(yōu)于單用化療,。

另一方面，今年剛剛在ESMO年會(huì)上匯報(bào)結(jié)果的PACIFIC研究結(jié)果提示,，PD-L1抑制劑（durvalumab）在局部晚期NSCLC放化療后作為維持治療,，顯著降低了腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（Stratified hazardratio：0.52，two-sided P＜0.0001）,，有望成為臨床上這類患者的標(biāo)準(zhǔn)治療,。

轉(zhuǎn)化之路：免疫治療的生物標(biāo)記物？

                   如何克服腫瘤的異質(zhì)性,？

如何實(shí)現(xiàn)NSCLC精準(zhǔn)的免疫治療,？針對腫瘤炎癥、宿主微環(huán)境,、腫瘤免疫抑制以及腫瘤抗原,，是目前主要的4類策略（圖）。腫瘤局部炎癥能夠反映出炎癥表型的標(biāo)記物（瘤內(nèi)或瘤旁）,，例如PD-L1,、炎癥性信號等；微生物組學(xué)等是目前研究涉獵的宿主微環(huán)境特征性標(biāo)記物,；腫瘤免疫抑制方面,，介導(dǎo)免疫抑制的新標(biāo)記物包括PD-1/CTLA-4，新靶點(diǎn)（Tregs,、MDSCs,、IDO、LAG-3）和聯(lián)合應(yīng)用等也在繼續(xù)探索,；腫瘤抗原方面，反應(yīng)高突變和腫瘤新抗原的標(biāo)記物包括TMB,、MSI-High,。

在肺癌的轉(zhuǎn)化研究中，不得不提的一項(xiàng)重要研究是Charles Swanton在2017年5月和6月分別發(fā)表于《自然》（Nature）和《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（N Engl J Med）上的“The Lung TRACERx Study”：

作為前瞻性研究腫瘤進(jìn)化機(jī)制的多中心臨床試驗(yàn),，TRACERx研究基于多區(qū)域,、動(dòng)態(tài)采樣，使用多通道PCR NGS檢測腫瘤組織和ctDNA基因譜改變,，揭示出早期肺癌及其術(shù)后復(fù)發(fā)過程中的腫瘤種系變化框架,。

在TRACERx研究的結(jié)果中，尤其值得關(guān)注的包括：

■ 腫瘤異質(zhì)性與腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)（基因組倍增及動(dòng)態(tài)變化的染色體不穩(wěn)定性與瘤內(nèi)異質(zhì)性相關(guān),，并導(dǎo)致驅(qū)動(dòng)體細(xì)胞拷貝數(shù)變異“鏡像”演化的平行進(jìn)化模式）,；

■ EGFR、MET、BRAF和TP53突變通常是早期克隆驅(qū)動(dòng)事件,；

■ 研究發(fā)現(xiàn)了ctDNA檢測陽性的若干預(yù)測因子,，如病理為肺腺癌、腫瘤壞死,、腫瘤增殖指數(shù)高,、淋巴血管浸潤等。此外,，腫瘤體積與血漿ctDNA中克隆SNV的VAF呈正相關(guān),。

這些轉(zhuǎn)化研究結(jié)果，幫助我們對未來如何克服腫瘤異質(zhì)性做出展望：

（注：以上內(nèi)容由葉譯楚根據(jù)上海市胸科醫(yī)院陸舜教授在第十五屆全國肺癌大會(huì)上的發(fā)言整理,，文中圖片來自于陸舜教授現(xiàn)場PPT照片）