K藥治療晚期NSCLC的III期多中心研究Keynote ?010的設計理念與O藥的非選擇人群不同,，選擇了PD?L1表達陽性的患者入組，結果顯示：總體患者（K藥2mg/kg組,、K藥10mg/kg組,、多西他賽組）的ORR為19.4%,，中位PFS為3.7個月，中位OS為12個月,；而在PD?L1表達≥50%的患者中,，ORR達到45.2%,，中位PFS為6.3個月?

基于Keynote ?010的研究結果,，F(xiàn)DA于2015年10月批準K藥用于既往治療失敗的PD?L1表達陽性的晚期NSCLC患者?

表7  K藥獲批NSCLC二線治療

Checkmate-017是在晚期肺鱗癌二線治療中對比O藥與多西紫杉醇療效的Ⅲ期隨機對照研究,，結果顯示O藥組的中位OS較多西紫杉醇組延長了3個月,，PFS也顯著延長,，客觀緩解率顯著提高（20%vs.9%）?Checkmate-017的姐妹試驗Checkmate -057對比了O藥與多西紫杉醇二線治療晚期非鱗癌的療效，也證實了O藥可以延長中位OS并提高ORR?

基于這兩個試驗,，F(xiàn)DA于2015年3月批準了O藥在以鉑類為基礎治療失敗后的晚期肺鱗癌患者中的應用,，2015年10月又將適應證擴大至晚期NSCLC?

O藥獲批NSCLC二線治療

2016年10月18日，T藥被FDA批準用于NSCLC二線治療,。

這項批準是基于OAK和POPLAR臨床試驗結果：與多西他賽相比，T藥分別使OS延長4.2和2.9個月,，且安全性更高,、耐受性更好！

T藥獲批NSCLC二線治療

在ASCO2017年會上公布了OAK研究的最新結果：對晚期NSCLC患者接受T藥治療疾病進展后繼續(xù)用藥的療效進行分析,，亞組分析結果顯示，在疾病進展（PD）之后繼續(xù)接受PD-L1抑制劑治療有臨床獲益,。

51%（n=168）患者在進展后繼續(xù)接受T藥治療,，其中7%的患者觀察到靶病灶的療效（以PD作為新基線，腫瘤縮小≥30%）,；49%患者靶病灶評價穩(wěn)定,。進展后繼續(xù)使用T藥治療患者的中位OS為12.7個月。

答案并不盡然。必須要綜合考慮患者疾病進展的程度,，還有沒有其他可選擇的治療方案等因素,，但它強調了區(qū)分Recist進展和臨床顯著進展的重要性,，特別是下一步沒啥方案那種患者，在T藥耐藥后繼續(xù)使用的可能性,。

迄今為止,，在大多數(shù)人的眼中，PD-1/PD-L1免疫療法僅僅在晚期或者轉移NSCLC患者中應用和被報道,。然而,，LBA-41開啟了新的歷史,，O藥關于早期可切除NSCLC（I-IIIA期）新輔助治療的研究（LBA41_PR）是PD-1/PD-L1抑制劑在早期肺癌的第一項研究,。

初步研究結果，截至2016年9月19日,，18例患者入組,，16例患者完成外科切除術（2例患者沒有完全切除）。早期肺癌患者采用O藥新輔助治療不會延遲或者干擾手術切除,，并未出現(xiàn)O藥相關的外科并發(fā)癥,。15例切除的患者中12例（80%）有腫瘤緩解的病理證據(jù)，6例（40%）獲得主要病理緩解（殘留可見病灶<10%）,，其中有3例沒發(fā)現(xiàn)影像學反應證據(jù),。

表明O藥新輔助治療可行且安全，可能對早期NSCLC有明顯抗腫瘤作用,。更多的證據(jù)需要接下來更大型的臨床研究來佐證,，我們還要耐心的多等幾年。

從Checkmate系列劇到Keynote連續(xù)劇,，再到近期的OAK,、POLLAR研究，入組的大都是歐美人群,。

讓我們一起來看看這幾項研究中,，亞裔人群所占比例。OAK研究中亞裔所占比例最高,，可惜目前并沒有這部分人群療效的亞組數(shù)據(jù),。KEYNOTE-024研究中提供了東亞裔患者療效，21例東亞患者接受K藥治療,，療效和非東亞裔患者相當并略好,。

一項PD-1抑制劑用于日本非小細胞肺癌患者的II期研究可以給我們一些啟示。研究分別在鱗癌和非鱗癌中進行,，病人為2線及更后線,。療效方面，鱗癌ORR為25.7%,，DCR為54.3%,，PFS為4.2個月,；非鱗癌ORR為19.7%，DCR為47.4%,，PFS為2.8個月,。

一項來自韓國的PD-1抑制劑用于NSCLC的II期研究結果。研究入組100例NSCLC患者,，其中鱗癌44例,，非鱗癌56例。鱗癌患者ORR為15.9%,，PFS為2.6個月,，中位OS12.3個月；非鱗癌患者,，ORR為23.2%,，PFS為5.3個月，中位OS為16.3個月,。

可以看到,，在亞裔人群中，PD-1抑制劑的療效與全球數(shù)據(jù)相當甚至略好,，而安全性同樣表現(xiàn)優(yōu)異,。

基于Keynote、Checkmate和OAK研究的亞組分析數(shù)據(jù)均提示,，PD-1/PD-L1治療用于EGFR突變的患者并無顯著獲益,。第十四屆中國肺癌高峰論壇達成共識之一就是“免疫檢查點抑制劑目前不推薦用于驅動基因突變型患者”。

薈萃分析不同EGFR狀態(tài)下臨床療效的差異,，發(fā)現(xiàn)EGFR突變的患者,，使用免疫療法治療會使PFS更差，在OS方面也沒有觀測到獲益,。Justin F Gainor回顧分析了58位接受過PD-1/PD-L1抑制劑患者的療效,，28例患者EGFR突變或ALK陽性僅1例有效，客觀有效率為3.6%,，而其余30位EGFR/ALK雙陰患者的客觀有效率為24.4%,。

PD-1/PD-L1免疫療法用于EGFR/ALK突變的NSCLC患者療效不佳，其可能的機制尚未明確,。目前主流的觀點是驅動突變很少產生新抗原,。假如驅動突變形成新抗原是最理想的狀態(tài)，因為同一個腫瘤內幾乎所有腫瘤細胞都具有這種突變,，如果產生新抗原，那么針對新抗原的T細胞能消滅大部分腫瘤細胞,。

可惜的是,，驅動突變很少產生新抗原,，在20,000個黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)的20種新抗原，只有8%的新抗原來自驅動突變,，而92%的新抗原來自非驅動突變,。這就是EGFR/ALK突變患者PD-1/PD-L1抑制劑療效沒有野生型患者好的原因之一,。

驅動突變和非驅動突變產生新抗原的比例

在ASCO2017年會上公布的一項最新研究表明，CD73的表達上調和IFNG的表達下調與EGFR突變型NSCLC接受PD-1/PD-L1免疫治療的療效相關。通俗的說,，EGFR突變NSCLC患者的CD73過表達，即免疫抑制分子CD73的表達上調,，IFNg mRNA的表達下調,，而IFNg高表達與免疫抑制劑的療效正相關。這項研究結果提示這樣的假設,，可以部分解釋PD-1/PD-L1治療EGFR突變NSCLC療效不佳的原因,。

2016年美國麻省總醫(yī)院的研究人員發(fā)表了一項回顧性數(shù)據(jù),，28位有基因突變的NSCLC患者（22位EGFR，6位ALK）,，其中82%靶向治療耐藥再使用PD-1抗體治療,，只有一位有效，有效率3.6%,。

日本學者最近公布的一組回顧性研究,，25位EGFR突變患者，靶向耐藥后使用PD-1抗體有效率20%,，但出現(xiàn)T790M突變的患者有效率只有一位有效（12.5%）,。再看Checkmate-017，82位EGFR突變患者使用O藥效果不如化療,；OAK亞組分析,，85位EGFR突變并且靶向耐藥的患者，42位接受T藥治療,，43位接受多西他賽治療,，T藥不如化療。尤其是發(fā)現(xiàn)部分EGFR突變NSCLC患者,，使用PD-1抗體治療后腫瘤爆發(fā)進展,。

雖然在ASCO2017年會上報道的AtlanticII期臨床中，有較高PD-L1表達（>25%）的EGFR突變患者,，仍然會有應答（12.2%）,，但EGFR突變中PD-L1表達高的患者僅占5%。從病友們的實踐反饋來看,，有效率也是極低,。所以再次提醒病友們,，EGFR/ALK突變患者免疫治療效果不佳，慎重考慮,！

接受免疫治療的患者可能會遇到這樣的情況：腫瘤不但沒有縮小,，反而增大了。于是患者開始恐慌了：疾病進展了還是治療失敗了,？不少患者出于“安全”考慮,，甚至選擇自行停藥。事實上,，患者遇到的可能是一種假象,，堅持治療一段時間，腫瘤很可能又會逐漸縮小,。這種情況在醫(yī)學上被稱為“假性進展”,。

假性進展定義為治療中出現(xiàn)原有病灶增大或出現(xiàn)新病灶，之后又出現(xiàn)病灶縮小的現(xiàn)象,。隨著使用患者數(shù)量的增加和適應證病種范圍的擴大,，接受免疫治療的人群中約7%-10%的患者經歷了腫瘤病灶先增大，再減小的“假性進展”,。

正確的做法是先判斷這種進展是假性進展還是真正的疾病進展,。如果是假性進展,，當然要愉快地選擇繼續(xù)用藥；如果確屬疾病進展,，就要對治療方案進行重新評估或選擇了,。

出現(xiàn)“假性進展”的原因是什么呢,？當注射了PD-1/PD-L1抑制劑之后人體的免疫系統(tǒng)活化,，大量的T細胞和免疫調控細胞涌入腫瘤病灶區(qū)域。從影像學的角度,，確實能夠見到腫瘤陰影面積增大,，但是實際上這種腫瘤的增大是來源于免疫細胞的聚集，而不是腫瘤細胞的復制,。這其實是治療過程中的一個利好現(xiàn)象,！因為越多免疫細胞進入腫瘤病灶區(qū)域就意味著腫瘤細胞被殺死的概率越大，腫瘤的陰影面積最終會隨著腫瘤細胞的減少和免疫細胞的離開而逐漸縮小,。

目前還沒有明確的“假性進展”臨床評價標準,，多數(shù)鑒別方法都是基于臨床經驗的。如果出現(xiàn)新發(fā)轉移病灶，那么基本可以認定是真正的病情進展,。由于免疫治療屬于系統(tǒng)性治療,，除個別生理屏障外，免疫細胞可以巡游全身,，因此一般情況下有多個轉移灶的“假性進展”通常是同時變化的，例如同時變大,。如果出現(xiàn)個別的某個或某幾個病灶變化,，則應該考慮是真正的病情進展。如果出現(xiàn)除上述生理屏障外的多個病灶同時變化,，則考慮是“假性進展”,。

當然，一定要鑒別“假性進展”的話,，活檢的證據(jù)是最為可信的了,。如果是假性進展，從檢測結果中,，可以十分明顯的看出免疫細胞進入腫瘤病灶中,，那么上述的這種腫瘤病灶變大就可以放心面對了。

實際上這類現(xiàn)象反應了免疫療法臨床試驗中出現(xiàn)的與RECIST標準不符的特殊的免疫相關反應模式,，也涉及到一個更深層次的問題,，即免疫療法是否需要新的實體瘤影像評估標準，替代現(xiàn)有的RECIST標準,，更能反應免疫療法的療效,。

免疫記憶效應是免疫應答的基本原則之一，即使沒有持續(xù)的刺激,，腫瘤可能繼續(xù)縮小或者穩(wěn)定很長一段時間,。

對于有效緩解的患者,，考慮到長期治療帶來的副作用累積、輸液的不便和高昂的費用,，一些醫(yī)生懷疑療程超過半年甚至一年,，收益是否能超過風險。如果沒有明確的益處,，許多患者也不愿意經常去醫(yī)院,。

這個問題目前沒有明確的答案。藥廠很少有動機花錢來設計和運行臨床試驗,，試圖確定患者減量或縮短療程是否有同樣的療效甚至更好,，他們總是希望賣出更多的藥。

只能從回顧性研究中收集分析有限的信息。但由于這些藥物問市時間還不久,，還沒有足夠長的時間來真正了解這些患者的穩(wěn)定持續(xù)時間,。我們也不知道這些患者出現(xiàn)進展后，重新開始免疫療法是否可以再次有效,。這種情況下,，不同的醫(yī)生按照不同的方法，做出最好的判斷,。

West醫(yī)生的建議是：逐漸延長增加治療的間隔時間,。在6個月左右之后，從2或3周一次到4或6周一次,；下一年,，6-8周一次。如果一個患者有明顯的副作用或有強烈的意愿停止治療,，傾向于停藥,，并保持密切隨訪，保留再次使用免疫治療的選項,。

最近公布的一項研究,，對O藥治療有效并且因免疫相關不良反應停藥的轉移性腎細胞癌患者，收集他們的臨床特征,，療效評價及生存數(shù)據(jù),。結果表明，在19例O藥治療后獲益但因不良反應停藥的患者中,，接近半數(shù)（8例）在停藥6個月后仍維持藥物療效,。其中1例完全緩解，7例部分緩解,。維持療效的8例患者平均治療時間為11月,，平均停藥時間20月。為了進一步證實這一發(fā)現(xiàn),，II期Monviore研究已經著手準備,，希望可以發(fā)現(xiàn)更加優(yōu)化的治療策略。

這一結果告訴我們,，一部分接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的RCC患者,，停藥后仍然可以持續(xù)獲益；需要更大樣本的研究來回答免疫治療的最佳治療時長,。