非小細(xì)胞肺癌-靶向治療部分

肺癌丨EGFR突變靶向治療系列研究匯總

肺癌（奧希替尼耐藥）繼發(fā)C797S突變,，后續(xù)治療

研究方法：在目前I期劑量遞增階段,≥18歲且接受過(guò)≥1線EGFR TKI（ECOG評(píng)分0-2）治療的轉(zhuǎn)移性EGFR突變NSCLC患者納入該研究,，在貝葉斯最優(yōu)區(qū)間升級(jí)設(shè)計(jì)下給予BLU-945每天一次 ,，28天為一個(gè)周期。評(píng)估了不良事件（AEs）,、劑量限制毒性（DLT）,、PK、ctDNA（在第一個(gè)療程的第1天C1D1,、C1D15和治療結(jié)束/進(jìn)展時(shí),，使用FoundationOne液體活檢平臺(tái)檢測(cè)進(jìn)行實(shí)時(shí)評(píng)估）和影像學(xué)抗腫瘤活性（根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)）,。 

研究結(jié)果：截至2022年3月9日，5個(gè)隊(duì)列33例患者接受BLU-945 25-200mg QD治療,。其中,，26例（79%）患者接受了≥3線的系統(tǒng)性抗癌治療。

安全性：1）BLU-945耐受性良好,，未發(fā)現(xiàn)4級(jí)或5級(jí)不良事件,；未報(bào)告間質(zhì)性肺病和QTc間期延長(zhǎng)，沒(méi)有因不良事件終止治療病例,。目前,，最大耐受劑量（MTD）尚未確定。2）在400mg QD 隊(duì)列中發(fā)生了1例劑量限制毒性,，3級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高,，暫停給藥后好轉(zhuǎn)，隨后繼續(xù)接受治療,；3）與抑制野生型EGFR相關(guān)的不良反應(yīng)很少（皮疹3%,，1級(jí)；皮膚干燥 3%,，1級(jí),；腹瀉 9%，1級(jí),；未報(bào)告甲溝炎）,；4）總體而言,，有8例 (24%) 嚴(yán)重不良事件,，其中只有2例（6%）被認(rèn)為與研究藥物有關(guān)，分別是嘔吐和轉(zhuǎn)氨酶升高,。

安全性

圖3

藥代動(dòng)力學(xué)：BLU-945血藥濃度與劑量成正比,，平均半衰期為24.1小時(shí)，400mg時(shí)超過(guò)所有EGFRm/T790M+/-C797S IC90,，并且超過(guò)大多數(shù)L858R+/-C797S IC90（圖3）,。

圖4A

圖4B

抗腫瘤活性：1）BLU-945治療對(duì)EGFR T790M 和 C797S顯示出活性，在第一個(gè)療程的第1天,、15天檢測(cè)了外周血ctDNA,；第15天檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，83%（10/12）的 EGFR T790M水平下降（圖 4A）和 81%（9/11） 的EGFR C797S水平下降（圖 4B）,。2）在400mg隊(duì)列中,，所有患者的T790M和C797S水平均出現(xiàn)降低，其中3例低于檢測(cè)限（清除）,。3）BLU-945劑量與抗腫瘤活性成正相關(guān)（圖5）,；當(dāng)≥200mg QD時(shí),，觀察到腫瘤縮小，包括1例未確認(rèn)的部分患者,，2例100mg QD時(shí)腫瘤增大,，加量至200mg時(shí)腫瘤控制。

BLU-701/945區(qū)別：Blueprint Medicines公司的945和701這兩個(gè)4代TKI,，701主要對(duì)雙突變,，945對(duì)雙突變和三突變；701對(duì)T790M和三突變沒(méi)有抑制,，945對(duì)ex19del沒(méi)有抑制,，對(duì)三代耐藥的C797S雙突變效果一般，但可以通過(guò)聯(lián)合用藥解決,。

ALK融合

肺癌丨精準(zhǔn)醫(yī)療，針對(duì)ALK陽(yáng)性的靶向治療

CROWN研究

CROWN研究：一項(xiàng)III期隨機(jī)CROWN研究（勞拉替尼 vs 克唑替尼）的中期結(jié)果顯示,，勞拉替尼在初治ALK陽(yáng)性晚期NSCLC中可以提高PFS,，并且具有顱內(nèi)活性。本次更新報(bào)道了36個(gè)月的隨訪數(shù)據(jù),。自第一次期中分析至2021年9月20日,，已繼續(xù)隨訪約18.3個(gè)月，中位隨訪時(shí)間超過(guò)36個(gè)月,，研究主要終點(diǎn)為盲法獨(dú)立中心評(píng)價(jià)（BICR）的PFS,。

研究結(jié)果：勞拉替尼組和克唑替尼組PFS中位隨訪時(shí)間分別為36.7個(gè)月和29.3個(gè)月，勞拉替尼繼續(xù)顯示出優(yōu)于克唑替尼的臨床療效,，其表現(xiàn)具有突破性意義,。基于BICR評(píng)估的PFS結(jié)果顯示：勞拉替尼和克唑替尼中位PFS分別為NR vs 9.3個(gè)月（95% CI：0.184-0.388）,，3年P(guān)FS率分別為63.5% vs 18.9%,。ALK陽(yáng)性晚期NSCLC初治患者一線勞拉替尼治療后，疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)較克唑替尼降低73%（HR=0.27）,。通過(guò)分層分析可以看到,，無(wú)論是否伴有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，勞拉替尼都能延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的PFS,。

圖1  ITT人群研究結(jié)果,；圖2-3 基線有/無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者的療效

顱內(nèi)控制效力：隨訪3年時(shí)，勞拉替尼組,、克唑替尼組ITT人群顱內(nèi)病變未發(fā)生進(jìn)展的比例分別為92.3% vs 37.7%,；腦轉(zhuǎn)移患者中勞拉替尼為72.8%，而克唑替尼組隨訪18個(gè)月后NR,。無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者中,，勞拉替尼的表現(xiàn)尤為驚人,，僅1例發(fā)生顱內(nèi)進(jìn)展，遠(yuǎn)高于克唑替尼組近50%,。

  ITT（A圖）,、腦轉(zhuǎn)移（B圖）無(wú)腦轉(zhuǎn)移（C圖）患者顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間

安全性：勞拉替尼治療安全性結(jié)果與期中分析結(jié)果相似，沒(méi)有出現(xiàn)新的安全信號(hào)事件,。勞拉替尼治療相關(guān)AEs主要集中在血脂代謝異常,，而克唑替尼治療相關(guān)AEs以消化道癥狀為主。

安全性

NUV-655

NUV-655（Nuvalent公司開(kāi)發(fā)）是一種新型的 ALK選擇性抑制劑,。目前針對(duì) ALK 陽(yáng)性的 NSCLC患者,，F(xiàn)DA批準(zhǔn)入腦效果好的阿來(lái)替尼、賽瑞替尼,、布加替尼以及勞拉替尼治療,，但是使用阿來(lái)替尼,、賽瑞替尼或布加替尼一段時(shí)間后出現(xiàn) ALK G1202R突變而耐藥,，盡管患有 ALK G1202R突變的腫瘤患者對(duì)三代 ALK抑制劑勞拉替尼有反應(yīng)，但隨后許多人因出現(xiàn) ALK復(fù)合突變而復(fù)發(fā),。NUV-655可解決勞拉替尼耐藥,，特別是出現(xiàn) G1202R突變或復(fù)合突變G1202R/L1196M或 G1202R/G1269A的腫瘤,。

抑瘤效力比較

NUV-655已針對(duì)CNS滲透率和ALK選擇性進(jìn)行了優(yōu)化，以改善CNS轉(zhuǎn)移患者的治療選擇【在大鼠試驗(yàn)中,，單次口服NUV-655 10mg/kg,，1小時(shí)后，腦/血游離藥物濃度比為0.16,，腦脊液/血游離藥物濃度比為1.2,；與勞拉替尼相當(dāng)，為0.11-0.47】,，并最大程度減少與原肌球蛋白受體激酶（TRK）家族結(jié)構(gòu)相關(guān)的靶外抑制導(dǎo)致的CNS不良事件【TRKB起著至關(guān)重要的神經(jīng)功能,。中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性TRK抑制劑已報(bào)告了TRKB相關(guān)的不良事件，包括認(rèn)知障礙,、情緒障礙、睡眠障礙,、頭暈,、共濟(jì)失調(diào)和體重增加；保留TRKB功能可能是有益的】,。

對(duì)TRK靶點(diǎn)活性弱

對(duì)ALK/ROS1高度選擇

NUV-520 （Nuvalent公司開(kāi)發(fā)）是一種新型的ROS1選擇性抑制劑,，臨床前研究顯示對(duì)多種ROS1融合伴侶【包括CD74,、CEP85L、EZR,、GOPC(L),、GOPC(S)、 SLC34A2和SDC4-ROS1】以及突變【包括S1986F,、F2004C/V,、L2026M、G2032R,、D2033N 和 G2101A】顯示出高活性,。

克唑、勞拉替尼耐藥突變

520對(duì)融合和突變的強(qiáng)大抑制能力

抑瘤效力比較

另外研究顯示 NUV-520 針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的穿透性進(jìn)行了優(yōu)化,，入腦效果更好,。

此外，與結(jié)構(gòu)相關(guān)的原肌球蛋白受體激酶（TRK）家族相比,，NUV-520已顯示選擇性抑制ROS1,。NUV-520具有將TRK/ROS1雙重抑制劑出現(xiàn)的與TRK相關(guān)的CNS不良事件減至最小的潛力，并為ROS1突變型患者帶來(lái)了更持久的反應(yīng),。【TRK蛋白在中樞和外周神經(jīng)中廣泛分布,，如果TRK抑制劑具備較強(qiáng)的血腦屏障穿透能力，發(fā)生認(rèn)知障礙,、精神狀態(tài)改變和頭昏眼花等不良反應(yīng)的概率較高,。】

對(duì)ROS1高度選擇

研究設(shè)計(jì)1

研究設(shè)計(jì)2

研究結(jié)果：截止2021年5月6日，從來(lái)自42個(gè)地區(qū)的163位患者中篩選出73例,，在300毫克QD劑量下進(jìn)行治療,。其中69例經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)為METex14突變。

在69名患者中,，經(jīng)BIRC評(píng)估,，總體ORR為60.9%（95%CI：48.4%-72.4%），未接受過(guò)治療的患者和之前接受過(guò)治療的患者的ORR分別為66.7%（95%CI：50.5-80.4）和51.9%（95%CI：31.9-71.3）,。中位DoR為8.2個(gè)月（95%可CI：4.8-NE）,，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為7.6個(gè)月（95%CI：4.2-NE），42名應(yīng)答者中有30人的腫瘤應(yīng)答仍在進(jìn)行中,。響應(yīng)迅速,，中位TTR為1.4個(gè)月（1.2-4.2）。10例腦轉(zhuǎn)移患者中有8例出現(xiàn)部分響應(yīng),。5名患者腦轉(zhuǎn)移灶被選為靶病灶,，經(jīng)INV評(píng)估，有顱內(nèi)反應(yīng),，顱內(nèi)腫瘤縮小的中位數(shù)為57%（34%-71%）,。

安全性：最常見(jiàn)（20%）的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）是外周水腫、頭痛,、惡心,、食欲減退、低蛋白血癥,、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高和嘔吐,。3級(jí)TRAEs的發(fā)生率為43.8%，6.8%的患者因TRAEs導(dǎo)致治療中斷,，其中最常見(jiàn)的原因是外周水腫（4.1%）,。

安全性1

安全性2

VISION研究：VISION研究的初步結(jié)果顯示，特泊替尼—一種高選擇性,、強(qiáng)效的MET抑制劑——在METex14跳切的NSCLC患者中顯示出持久的療效和良好的耐受性。本研究報(bào)告了最新結(jié)果,，并從驗(yàn)證隊(duì)列中進(jìn)行了中期分析,。II期VISION研究中,，經(jīng)體液（L+）和/或組織（T+）活檢確診的晚期/轉(zhuǎn)移性METex14跳切的非小細(xì)胞肺癌患者每天接受一次500mg（450mg活性部分）特泊替尼治療。 對(duì)所有患者進(jìn)行安全性評(píng)估,；對(duì)隨訪≥3個(gè)月的患者進(jìn)行療效評(píng)估,。主要終點(diǎn)為經(jīng)獨(dú)立審查評(píng)估的客觀緩解（RECIST v1.1）。次要研究終點(diǎn)為疾病控制率（DCR）,、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）,、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）和安全性,。 

研究設(shè)計(jì)

療效分析

初治患者的PFS

初治患者的OS

研究結(jié)果：截止至2021年2月1日,，對(duì)7882例患者進(jìn)行了預(yù)篩，并對(duì)275例患者進(jìn)行了療效分析,。 患者中位年齡為72.4歲（范圍41-94歲）,，50.9%為女性，46.5%有吸煙史,，中位腫瘤負(fù)荷[IRC評(píng)估靶病灶]為57.4mm[范圍10.2-227.8],。L+患者腫瘤負(fù)荷為68.0mm（11.6-227.8），T+患者腫瘤負(fù)荷為52.9 mm（10.2-227.8）,。

在初治患者（n=137）中,，ORR為54.0%（95% CI: 45.3-62.6），DCR為74.5%（66.3-81.5）,，>90%的患者有腫瘤縮小,。 中位DOR為32.7個(gè)月（9.0-NR），mPFS為15.3個(gè)月（9.6-NE）,，mOS為29.7個(gè)月（15.3-NE）,。 

在經(jīng)治患者（n=138）中，ORR為44.2%（35.8-52.9）,，DCR為75.4%（67.3-82.3）,，>90%的患者出現(xiàn)腫瘤縮小。mDOR為11.1個(gè)月（8.4-18.5）,，mPFS為11.1個(gè)月（8.2-16.8）,，mOS為22.3個(gè)月（17-27.2）。L+和T+患者觀察到有意義的臨床療效,。 

安全性

在安全性方面,，14.1%的患者因TRAE而停藥；特泊替尼在不同治療線數(shù)的耐受性良好,。特泊替尼在MET外顯子14跳躍突變NSCLC患者中顯示出強(qiáng)大且持久的抗腫瘤活性,，在一線治療中顯示出尤其持久的療效。不良事件安全可控。

研究結(jié)果：在19例（共55例）MET擴(kuò)增（GCN ≥5，n=18,；MET：CEP7 ≥2,，n=13；MET IHC 3+,，n=17）的患者（34.5%）中,，中位年齡為 60.4 歲, 68.4%患者從不吸煙，既往接受吉非替尼,、阿法替尼,、厄洛替尼、?？颂婺岬幕颊叻謩e占比57.9%,、21.1%、10.5%和10.5%,。聯(lián)合治療的中位持續(xù)時(shí)間為11.3 個(gè)月（范圍：1.1-56.5）,，分別有6例患者（31.6%）和3例患者（15.8%）的治療持續(xù)時(shí)間超過(guò)1年和超過(guò)4年。特泊替尼+吉非替尼和化療組的中位PFS分別為16.6 vs 4.2個(gè)月,，OS分別為21.1 vs 13.1個(gè)月,，ORR分別為66.7% vs 42.9%，DOR分別為19.9 vs 2.8個(gè)月,。

治療持續(xù)時(shí)間

MET擴(kuò)增的PFS,、OS

MET IHC3+的PFS、OS

在 MET IHC 3+患者（n=34,；包括 17例MET擴(kuò)增患者）中,，特泊替尼+吉非替尼和化療組的中位PFS分別為8.3 vs 4.4個(gè)月,，OS分別為29.1 vs 17.9個(gè)月,。

小結(jié)：INSIGHT研究是首項(xiàng)探索靶向治療對(duì)比化療用于由MET驅(qū)動(dòng)導(dǎo)致EGFR TKI耐藥EGFR突變患者的研究,。與化療相比,，特泊替尼+吉非替尼明顯改善了MET擴(kuò)增EGFR突變NSCLC患者的PFS 和 OS,。目前，INSIGHT 2研究（NCT03940703）正在評(píng)估特泊替尼+奧希替尼在這類患者中的療效和安全性,。

GeoMETry-III研究

根據(jù)2期GEOMETRY mono-1研究的結(jié)果,，卡馬替尼被批準(zhǔn)用于治療攜帶METex14突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC成年患者,。GeoMETry-III（NCT04427072）是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽,、隨機(jī),、對(duì)照、全球3期試驗(yàn),，正在進(jìn)一步評(píng)估卡馬替尼對(duì)比多西他賽（2/3線）在METex14突變 NSCLC患者中的療效和安全性,。

一項(xiàng)研究：恩沙替尼在METex14跳切NSCLC患者中的初步探索成果在本次大會(huì)亮相,。臨床前研究數(shù)據(jù)顯示Hs746T細(xì)胞增殖的影響試驗(yàn)結(jié)果顯示,，恩沙替尼以濃度依賴性的方式抑制MET及其下游信號(hào)蛋白AKT和ERK的磷酸化，從而有效地抑制了具有MET第14外顯子跳躍突變的細(xì)胞增殖和遷移,；Hs746T異種移植模型中恩沙替尼在不同劑量（30mg/kg,、100mg/kg）治療組均顯示出明顯的腫瘤消退，同時(shí)與血漿相比,，恩沙替尼在腫瘤,、肝臟、肺和股骨中富集,。另外,，恩沙替尼腦內(nèi)濃度（267nM）遠(yuǎn)高于體外激酶IC50值（7.9nM）,，提示在動(dòng)物模型和患者中，恩沙替尼可能抑制腦轉(zhuǎn)移,。

臨床數(shù)據(jù)顯示從2020年1月1日至2021年10月31日,，共有17名METex14跳切患者在一項(xiàng)同情使用方案下接受了恩沙替尼治療。17名患者中位年齡為73歲,，其中15例患者為MET-TKI初治,，2例為克唑替尼經(jīng)治患者，17名METex14跳切患者分別具有14種不同的突變類型,。治療效果方面：1例獲得完全緩解（CR）,，11例表現(xiàn)為部分緩解（PR），4例病情穩(wěn)定（SD）,。其中1例患者肺部病灶及腦轉(zhuǎn)移均顯著縮小,。17名患者ORR為71%（12/17），疾病控制率（DCR）為94%（16/17）,，在15例TKI初治的患者中ORR達(dá)80%（12/15）,。mPFS為6.1個(gè)月（95% CI 3.5-NR），mOS仍未達(dá)到,。安全性方面沒(méi)有因嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致治療終止或死亡事件發(fā)生,。

肺癌丨精準(zhǔn)醫(yī)療,，KRAS突變靶向治療新突破

CodeBreak100研究

CodeBreak100研究：基于I/II期 CodeBreaK100全球研究結(jié)果，sotorasib已獲 FDA 批準(zhǔn),，用于KRAS p.G12C 突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療,。既往結(jié)果顯示，中位隨訪15.3個(gè)月時(shí),，客觀緩解率（ORR）為37.1%,。本研究公布了目前為止最長(zhǎng)隨訪時(shí)間結(jié)果，包括2年生存期,、安全性以及與持久臨床獲益相關(guān)的基因組分析,。

療效分析

OS結(jié)果

研究結(jié)果: 在I期研究和II期研究的綜合分析（n=174）中，既往治療線數(shù)為 2.0（范圍 1-4+）,。90.2%患者既往接受過(guò) PD-1單抗或PD-L1 單抗治療,；82.8%患者既往接受過(guò)鉑類化療和PD-1/PD-L1單抗治療。更新結(jié)果顯示,，ORR為40.7%（95%CI：33.2-48.4）,，疾病控制率（DCR）為83.7%,。中位 DOR 為12.3個(gè)月（7.1-14.6）。中位PFS和中位OS分別為6.3個(gè)月（95% CI：5.3-8.2）和 12.5個(gè)月（10.0-17.8）,。1年和2年OS率分別為50.8%和32.5%,。Sotorasib長(zhǎng)期耐受性良好，不良事件輕微且可控,，沒(méi)有出現(xiàn)新的安全性事件,。在不同PD-L1表達(dá)水平均能觀察到患者的長(zhǎng)期獲益。不論是否存在STK11共存突變,，也能觀察到長(zhǎng)期獲益,。這是包括所有KRAS G12C抑制劑在內(nèi)的關(guān)于KRAS G12C抑制劑最長(zhǎng)隨訪時(shí)間的研究，Sotorasib 仍表現(xiàn)出良好的安全性和持久的療效,，2年OS率超過(guò)30%。

探索性分析

NCT04585035研究

NCT04585035研究：KRAS-G12C突變發(fā)生在大約15%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）,、3%的結(jié)直腸癌（CRC）和約1%的其他幾種實(shí)體瘤中,。D-1553是益方生物研發(fā)的新型、強(qiáng)效且具有口服生物利用度的KRASG12C抑制劑,，于2020年10月獲得FDA批準(zhǔn)在美國(guó),、澳大利亞、中國(guó)臺(tái)灣,、韓國(guó)等國(guó)家和地區(qū)啟動(dòng)I期臨床試驗(yàn),，并于2021年1月獲批于中國(guó)開(kāi)展I/II期臨床試驗(yàn)。本研究首次公布了D-1553用于治療KRASG12C突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的臨床I期試驗(yàn)結(jié)果,。 該臨床I期試驗(yàn)入組KRAS G12C突變,，標(biāo)準(zhǔn)療法難治或不耐受的NSCLC患者。

I期劑量遞增,、擴(kuò)展

基線特征

研究結(jié)果: 1）截至2022年1月24日,，納入59例NSCLC患者。46例患者（78%）發(fā)生了與治療相關(guān)的不良事件（TRAE）,，其中大部分為1-2級(jí),。最常報(bào)告的 TRAE（頻率 ≥15%）是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶,、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶,、堿性磷酸酶、結(jié)合膽紅素升高以及腹瀉,、惡心,、皮疹。

安全性

可評(píng)估的52例患者

600mg bid組

2）在可評(píng)估腫瘤反應(yīng)的52例患者中（包括本研究46例患者,，以及來(lái)自另一項(xiàng)D-1553研究的6例患有NSCLC的患者）,，21例患者出現(xiàn)部分緩解（PR）,，26例患者病情穩(wěn)定（SD）。ORR和DCR分別為40.4%（21/52）和90.4%（47/52）,。

3）600mg BID組32例患者中,，PR組13例，SD組14例,。ORR和DCR分別為40.6%（13/32）和84.4%（27/32）,。大多數(shù) PR或SD患者在數(shù)據(jù)截止時(shí)仍在繼續(xù)研究。D-1553耐受性良好,，在研究劑量下沒(méi)有 DLT,。

非小細(xì)胞肺癌-免疫治療部分

術(shù)前新輔助治療

肺癌丨納武利尤單抗（O藥）系列研究匯總

CheckMate 816研究

CheckMate 816研究：是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽,、多中心III期臨床研究,，旨在評(píng)估與單用化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合化療用于可切除非小細(xì)胞肺癌患者新輔助治療的療效,，不論P(yáng)D-L1表達(dá)水平,。本次會(huì)議口頭報(bào)告了研究結(jié)果（摘要編號(hào)#CT012），并同步在NEJM上發(fā)表,。上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院的陸舜教授為第三作者,，恭喜陸舜教授代表中國(guó)研究者參與高水平的臨床研究。

研究設(shè)計(jì)

10.1056/NEJMoa2202170

研究結(jié)果：1）納武利尤單抗聯(lián)合化療組的中位無(wú)事件生存期（EFS）為31.6個(gè)月（95%CI：30.2-未達(dá)到）,，單純化療組的中位無(wú)事件生存期為20.8個(gè)月（95%CI：14.0-26.7）（HR：0.63,；97.38%CI：0.43-0.91；P=0.005）,。

基線特征

EFS

pCR

2）病理完全緩解（pCR）的患者百分比分別為24.0%（95%CI：18.0-31.0）和2.2%（95%CI：0.6-5.6）（odd ratio：13.94,；99%CI：3.49-55.75；P<0.001）,。在大多數(shù)亞組中,，無(wú)事件生存期和病理完全緩解率的結(jié)果支持納武利尤單抗加化療而非單純化療。

3）納武利尤單抗聯(lián)合化療組或單獨(dú)化療組均未達(dá)到中位總生存期（HR=0.57,；99.67% CI：0.30-1.07,；P=0.008）。 在第一次預(yù)先設(shè)定的中期分析中,，總生存期的 P 值沒(méi)有跨越統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的界限（0.0033）。

OS

不良事件

4）在接受隨機(jī)分組的患者中,，83.2%的納武利尤單抗聯(lián)合化療組患者和75.4%的單純化療組患者接受了手術(shù),。5）納武利尤單抗聯(lián)合化療組33.5%的患者和單純化療組36.9%的患者發(fā)生3級(jí)或4級(jí)治療相關(guān)不良事件。

小結(jié)：在可切除的NSCLC患者中,，新輔助治療應(yīng)用納武利尤單抗+化療與應(yīng)用單純化療相比,，顯著延長(zhǎng)了無(wú)事件生存期,，并提高了病理學(xué)完全緩解率,。在新輔助化療基礎(chǔ)上加用納武利尤單抗未增加不良事件發(fā)生率,，也未降低手術(shù)可行性,。

晚期免疫治療

肺癌丨帕博利珠單抗（K藥）系列研究匯總

KEYNOTE-042研究

KEYNOTE-042研究：在KEYNOTE-042這項(xiàng)全球3期臨床研究中,，相比于化療，帕博利珠單抗治療可顯著延長(zhǎng)未經(jīng)治療的晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者（PD-L1 TPS【腫瘤比例評(píng)分】≥1%,，無(wú)EGFR/ALK突變）的總生存期,。對(duì)于研究中的中國(guó)患者，相比于化療,，帕博利珠單抗治療在PD-L1 TPS≥50%（HR=0.63,，95CI%：0.43-0.94）,、TPS≥20%（HR=0.66，95CI%：0.47-0.92）,、TPS≥1%（HR=0.67,，95CI%：0.50-0.89）的患者中，均可延長(zhǎng)總生存期,。廣東省人民醫(yī)院吳一龍團(tuán)隊(duì)對(duì)KEYNOTE-042研究中的中國(guó)患者繼續(xù)隨訪了14個(gè)月,，在本次AACR會(huì)議中報(bào)告了最新的患者療效和安全性結(jié)果。

參加KEYNOTE-042 全球研究（NCT02220894）和中國(guó)擴(kuò)展隊(duì)列（NCT03850444）的受試者以1：1的比例被隨機(jī)分至帕博利珠單抗治療組（200 mg,，Q3W ,，≤35個(gè)周期治療）或化療組（紫杉醇/培美曲塞+卡鉑，后續(xù)可選擇培美曲塞維持治療（僅限非鱗NSCLC））,，研究的主要終點(diǎn)為PD-L1 TPS≥50%,、≥20%和≥1%患者中的總生存期。符合條件的患者在完成35個(gè)周期的帕博利珠單抗治療后,，可進(jìn)行第二個(gè)周期的治療,。沒(méi)有給中國(guó)擴(kuò)展隊(duì)列分析設(shè)置顯著性水平（alpha）。

研究共納入了262例PD-L1 TPS≥1%的患者,，其中帕博利珠單抗治療組（pembro組）128例,，化療組（chemo組）134例?；颊邚娜虢M到數(shù)據(jù)截止收集（2021年4月28日）的中位時(shí)間為47.2個(gè)月（39.8-56.1個(gè)月）,。

研究結(jié)果：與化療相比,，在PD-L1 TPS≥50%（HR=0.66，95CI%：0.45-0.95）,、≥20%（HR=0.68,，95CI% ：0.49-0.93）和≥1%（HR=0.67，95CI%：0.51-0.89）的患者中,，帕博利珠單抗治療可延長(zhǎng)了患者總生存期,。pembro組和chemo組分別有19.5%和68.8%的患者出現(xiàn)與治療相關(guān)的3-5級(jí)不良反應(yīng)。在完成35個(gè)周期帕博利珠單抗治療的22例患者中,，總有效率為81.8%（95%CI：59.7%-94.8%）,，隨機(jī)化后4年的估計(jì)生存率為69.1%。在數(shù)據(jù)收集截止時(shí),，每組中有79例患者開(kāi)始了后續(xù)治療,，其中有4例患者開(kāi)始了第二個(gè)療程的帕博利珠單抗治療。

PD-L1表達(dá)分層的OS

本研究顯示,，與KEYNOTE-042研究結(jié)果類似,，在中國(guó)晚期/轉(zhuǎn)移性PD-L1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者（無(wú)EGFR/ALK突變）中，通過(guò)近4年的隨訪,，帕博利珠單抗作為一線治療可延長(zhǎng)患者生存期,，并產(chǎn)生持久的治療作用，帕博利珠單抗單藥治療可成為此類型患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式,。

小細(xì)胞肺癌-靶向免疫治療部分

研究設(shè)計(jì)

OS

研究結(jié)果：462名患者被隨機(jī)分組并接受治療（阿得貝利單抗+化療組230名,；安慰劑+化療組232名）,。截至2021年10月8日，中位隨訪時(shí)間為13.5個(gè)月（所有患者,；存活患者為22.5個(gè)月）,。阿得貝利單抗+化療組與安慰劑+化療組相比，OS顯著延長(zhǎng)（中位OS 15.3 vs 12.8個(gè)月）,。經(jīng)獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）評(píng)估,，阿得貝利單抗+化療組與安慰劑+化療組的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為5.8個(gè)月（95%CI 5.6-6.9）和5.6個(gè)月（95%CI 5.5-5.7），6個(gè)月時(shí),，PFS率分別為49.4%和37.3%,，12個(gè)月時(shí)PFS率分別為19.7%和5.9%。阿得貝利單抗+化療組和安慰劑+化療組的3級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率分別為85.7%和84.9%,，兩組最常見(jiàn)的不良事件（發(fā)生率≥5%）是血液學(xué)毒性,。

CASPIAN研究：在III期CASPIAN研究中，一線D+EP治療方案明顯改善了ES-SCLC患者的OS,，并在中位隨訪>3年后持續(xù)獲益（HR=0.71；95% CI：0.60-0.86,；P=0.0003,；中位OS 12.9個(gè)月vs 10.5個(gè)月）。根據(jù)不同的基因表達(dá),，使用了2種不同的方法確定了4種具有不同治療缺陷的SCLC亞型,。在這個(gè)探索性的分析中，本研究使用來(lái)自CASPIAN的RNA測(cè)序（RNA seq）數(shù)據(jù),，探索了這2種方法之間的一致性以及亞型與OS的關(guān)系,。ES-SCLC的患者接受4個(gè)周期的D+EP治療，然后D維持治療或最多6個(gè)周期的EP維持治療,。RNA seq數(shù)據(jù)產(chǎn)生于篩選時(shí)收集的FFPE腫瘤樣本,。數(shù)據(jù)截止日為2021年3月22日。D+EP組的57/268（21.3%）患者和EP組的47/269（17.5%）患者有RNAseq數(shù)據(jù)（生物標(biāo)志物有價(jià)值人群；BEP）,。在BEP中,，與ITT人群相比，基線時(shí)WHO PS 1的患者比例略高,，腦轉(zhuǎn)移的比例略低,。在BEP中，D+EP組的中位OS為11.8個(gè)月,，EP組為9.1個(gè)月（HR 0.61,；95% CI 0.40-0.92）。兩種方法的神經(jīng)內(nèi)分泌（ASCL1和NEUROD1）和非神經(jīng)內(nèi)分泌亞型（POU2F3和YAP1[Rudin]或Inflamed[Gay]）的流行率相似,。然而,，用Rudin方法，ASCL1更普遍,，NEUROD1更不普遍,。炎癥型和YAP1亞型（11%和8%的流行率）在兩種方法之間表現(xiàn)出高度的一致性。使用任何一種方法,，D+EP組的中位OS在炎癥型或YAP1亞型與其他3個(gè)亞型相比都要高,。將介紹按基因特征分析OS。在4個(gè)亞型中,，炎癥或YAP1亞型在D+EP組中顯示出最長(zhǎng)的OS,，表明這可能是一個(gè)對(duì)免疫療法有反應(yīng)的亞組。盡管該研究樣本量有限,，但這這一發(fā)現(xiàn)與其他研究一致,。

本文編譯由研究生斯錦棐、顧曉棟和關(guān)業(yè)蘭協(xié)助完成,。