女性和她們的微生物們：意想不到的友誼

Women and Their Microbes: The Unexpected Friendship

考慮到微生物群落在人類生理學(xué)中的重要作用，人類被描述為是由宿主及其共生微生物組成的整體,，是共生的功能體,，而非單一個體，有研究認(rèn)為：我們=10%人 90%細(xì)菌,。而女性的陰道對公共健康,、整體幸福和人類生殖至關(guān)重要，但很容易被忽視,，研究不足,。

女性陰道微生態(tài)（VMB）主要由乳桿菌屬主導(dǎo)，如卷曲乳桿菌（L.crispatus）,、加氏乳桿菌（L.gasseri）,、惰性乳桿菌（L.iners）、詹氏乳桿菌（L.jensenii）等,。乳酸菌維持陰道健康的遺傳基礎(chǔ)有幾個方面,。有人認(rèn)為，某些關(guān)鍵物種會隨著時間的推移而改變，以便在陰道壁中生存，如L.iners,，其在陰道環(huán)境中最佳存活條件涉及到幾個關(guān)鍵基因，編碼鐵硫簇,，堿性休克蛋白，各種熱休克蛋白，冷休克蛋白，通用應(yīng)激蛋白和幾個s因子,。陰道乳桿菌屬的基因組較小，GC含量低于胃腸道和乳制品中的乳酸桿菌,。這一觀察結(jié)果表明,，某些特定的乳桿菌屬對宿主陰道環(huán)境具有一定的適應(yīng)性，并且依賴于生活方式,。然而，這些發(fā)現(xiàn)仍然沒有解釋為什么大多數(shù)VMB往往僅由少數(shù)上述陰道物種主導(dǎo),。猜想可能的機制在于陰道乳桿菌屬能通過免疫防御,，如粘附于上皮細(xì)胞并形成抵御病原體粘附的粘膜屏障，刺激宿主對病原體的免疫應(yīng)答,，保持其優(yōu)勢菌地位,，維持宿主的繁殖力,，從而維護機體健康。

陰道微生態(tài)結(jié)構(gòu)組織的模式：健康女性有非常薄且松散的陰道生物膜,，而細(xì)菌性陰道炎（BV）的女性往往具有較強的粘附生物膜。Jannekevan de Wijgert教授提出了三種不同的VMB生態(tài)失調(diào)狀態(tài)：

1. 高度復(fù)發(fā)和致病性生物膜,，可能是由陰道葡萄球菌引起的,；

2. 具有高度浮游細(xì)菌負(fù)荷，其中陰道分泌物通常是分離的,，但其定殖和生物膜的存在并非是必需的,，這種類型的陰道菌群用抗生素比較容易治療，且復(fù)發(fā)率低,；

3. 生物膜狀態(tài)密集,，含有大量的潛在致病微生物，多樣性高,，并且具有較高的炎癥反應(yīng),，這個狀態(tài)很難治療。由于第一種和第三種類型的微生態(tài)失調(diào)難以治療,，復(fù)發(fā)性高,，所以需要認(rèn)識到感染對陰道生物膜的影響。因此,，未來研究重點應(yīng)該明確陰道微生態(tài)的結(jié)構(gòu)和生理,，了解致病性生物膜的發(fā)生機制，從而實現(xiàn)更好的鑒別診斷和形成更有針對性的治療,。

陰道環(huán)境是由宿主細(xì)胞,、共生菌、病原體,、內(nèi)分泌物,、黏膜、內(nèi)分泌,、免疫因子等復(fù)雜的相互作用組成的,。微生物與上皮組織形成粘膜屏障，在生殖健康中起著關(guān)鍵作用,。陰道細(xì)胞因子生物標(biāo)記物與生殖道微生物組成似乎也有關(guān)系,。陰道微生態(tài)的失調(diào)導(dǎo)致宮頸陰道炎影響?zhàn)つて琳希淖凁ひ汉蜕掀ぜ?xì)胞骨架,，增加促炎細(xì)胞因子的水平,。例如，在BV患者中,，促炎細(xì)胞因子IL-1b升高,，SLPI抗菌肽降低,。另外，陰道或?qū)m頸上皮細(xì)胞單層和組織,，G. vaginalis和A.vaginae通過上調(diào)細(xì)胞因子（IL-1b,，IL-6，IL-8,，TNFα）,、趨化因子（MIP-1b，RANTES）以及一些抗菌肽（即防御素例如hBD-2）和膜相關(guān)粘蛋白的產(chǎn)生來引起促炎癥反應(yīng),。特定的細(xì)胞因子已經(jīng)成為潛在的生殖道生物標(biāo)志物,，指示陰道健康或炎癥。例如,，IL-8,、IL-1RA與IL-1的比值已被認(rèn)為是陰道免疫平衡生物標(biāo)志物。當(dāng)然,，由于生殖道是獨一無二的,，各種生物標(biāo)志物在位置、時間點,、刺激和樣品類型條件下還是有差別的,。

最近發(fā)現(xiàn)的男性和女性的生殖微生物似乎參與人類生殖，測序分析顯示男性精液微生物與陰道微生物組相比濃度較低,、多樣化高,。精液微生物中最豐富一些菌屬：棒狀桿菌（Corynebacterium），加德納菌（Gardnerella）,，乳桿菌（Lactobacillus）,，普雷沃塞菌屬（Prevotella），假單胞菌屬（Pseudomonas）,，鏈球菌（Streptococcus）,，以及韋永氏球菌屬（Veillonella）。精液中的特定細(xì)菌種類與精液健康,、生殖力密切相關(guān),。例如，厭氧球菌屬,、普氏菌和假單胞菌與低質(zhì)量精液相關(guān),，而乳酸桿菌與健康精液相關(guān)。在兩性交往期間,，男性精液微生物與女性陰道菌群的聯(lián)系直接影響宿主伴侶的健康,。例如，男性生殖道炎癥就和陰道加德納菌之間有顯著關(guān)聯(lián)性,。對生殖微生物采取干預(yù)措施為提高生育能力,、受孕、健康受孕以及預(yù)防早產(chǎn)提供了可能,。

在輔助生殖技術(shù)（ARTs）中同樣可發(fā)現(xiàn)微生物的影響,。一些研究調(diào)查了陰道菌群對體外受精（IVF）成功率的影響，僅有乳酸桿菌時,，成功率最高,。而細(xì)菌性陰道炎在不育女性中比較普遍，并且與流產(chǎn)風(fēng)險增加相關(guān),。陰道加特納桿菌（G.vaginalis）和陰道阿托波菌（A.vaginae）與懷孕率低有顯著的相關(guān)性,。并且不育女性的陰道炎癥經(jīng)治療后懷孕機率顯著提高了，這表明細(xì)菌性陰道炎癥在女性不孕癥中可能發(fā)揮重要作用,。

子宮中不僅決定了我們的遺傳構(gòu)成,，還可以確定我們的微生物組成。有證據(jù)表明,，在懷孕期間母親的微生物似乎能夠影響胎兒的免疫和代謝,。胎盤不僅作為母親和胎兒之間營養(yǎng)交換的來源，而且還含有低豐度的微生物,，大腸桿菌是最常見的一種,，微生物群落的種類和確切作用還有待研究。與其他微生物群落相比,，發(fā)現(xiàn)胎盤的微生物群組成與口腔的微生物群組成最相似,，表明胎盤菌可能來自于口腔菌的移位，這也許解釋了為何牙周病患者的妊娠并發(fā)癥風(fēng)險增加,。

類似于胎盤,，羊水中的微生物群體也表現(xiàn)為豐度低、多樣性差,。在羊水中最普遍的是變形菌門（Proteobacteria）,，如豐度高的腸桿菌科。在羊水和胎盤中也檢測到乳桿菌屬（Lactobacillus）,，丙酸桿菌屬（Propionibacterium）,，葡萄球菌屬（Staphylococcus）和鏈球菌屬（Streptococcus）。值得注意的是,，嬰兒在子宮中的腸道微生物群落也可通過檢測胎糞中的微生物物種來體現(xiàn),，胎糞與羊水流、胎盤微生物群具有一些共同的特征,。胎糞微生物群表現(xiàn)出較低的物種多樣性,，以鏈球菌為主，在第3,7,30和90天的嬰兒胎糞中也發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌,，這表明嬰兒腸道立即被菌群定殖,。子宮,、胎盤和羊水的微生物群落可能有助于胎兒出生以后抵抗細(xì)菌的感染，并影響胎兒先天免疫基因表達,，建立健康的新生兒微生物菌群,。

益生菌可能在產(chǎn)期和新生兒發(fā)育期間發(fā)揮作用以降低嬰兒的某些非傳染性疾病的風(fēng)險。由于某些細(xì)菌物種可以產(chǎn)生α-亞麻酸,、葉酸鹽的共軛異構(gòu)體,，甚至可以制造神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)如5-羥色胺、多巴胺和GABA,，來幫助胎兒發(fā)育,。益生菌在懷孕期間有益于母親和嬰兒，如早產(chǎn)的減少,，妊娠糖尿病的減少,，B組鏈球菌定居的預(yù)防，產(chǎn)后抑郁的減輕,，與抗生素有關(guān)的副作用的減輕,，重金屬和農(nóng)藥的排毒，以及減少陰道和尿路感染,。對于新生兒,，除了形成健康的免疫系統(tǒng)外，還可減少絞痛,、消除壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）等,。即使在出生后的幾天，益生菌治療也可降低NEC的死亡率,。越來越多的實驗和臨床證據(jù)支持益生菌干預(yù)代謝靶點,。然而，在雙盲安慰劑對照隨機試驗中,，益生菌無法降低孕婦空腹血糖,。益生菌菌株是否有效仍有待觀察。

除了母親,，生活方式,、飲食和醫(yī)療干預(yù)等其他因素也塑造了嬰兒微生物群落，直到菌群相對穩(wěn)定的2-3歲左右,?？股刂委熞鸬脑缙谀c道微生物發(fā)育紊亂可能產(chǎn)生終生的代謝后果，但目前的了解主要限于動物研究,?？股刂委熀罂苫謴?fù)失去的分類群，可能會提供一種針對微生物誘導(dǎo)的肥胖的策略，需要注意人類的代謝恢復(fù)與小鼠中的代謝恢復(fù)可能不同,。改變新生兒腸道微生物群的因果作用還沒有確定,，但懷孕第二或第三個月期間產(chǎn)前抗生素暴露也增加了兒童肥胖的風(fēng)險。

改變新生兒微生物群的另一個醫(yī)療干預(yù)是剖腹產(chǎn),。許多研究已顯示剖腹產(chǎn)與1型糖尿病和肥胖等風(fēng)險增加之間的關(guān)聯(lián),。鑒于肥胖癥表型可以通過腸道微生物群移植從人類轉(zhuǎn)移到小鼠,，母親與新生兒的微生物轉(zhuǎn)移已經(jīng)被認(rèn)為在遺傳之外的肥胖代際關(guān)系中發(fā)揮作用,。由于母親腸道微生物群在懷孕期間正在發(fā)生變化，而且這些變化依賴于體重狀況,，因此母體體重可能決定了由其后代遺傳的微生物群組成,。雖然多項研究發(fā)現(xiàn)肥胖母親和嬰幼兒腸道微生物群之間存在關(guān)聯(lián)，但并沒有考慮分娩模式的影響,。最新的研究表明,，應(yīng)優(yōu)先考慮自然分娩，當(dāng)需要或不可避免地進行外科手術(shù)時應(yīng)考慮恢復(fù)新生兒的微生物,。在剖腹產(chǎn)高發(fā)地區(qū),，特別是巴西等國家，這是一個主要的公共衛(wèi)生問題,。

在最初的兩年里,，嬰兒從飲食、環(huán)境和周圍的人那里獲取微生物,。這一時期的飲食變化劇烈,、暴露在新的環(huán)境中，免疫系統(tǒng)快速發(fā)展,，這些都對嬰兒的微生物群落有很大的影響,。食物的種類（母乳或配方，以及以后的生活,，固體食物）可能是塑造腸道菌群的最重要的因素,，母乳在新生兒發(fā)育過程中起著至關(guān)重要的作用。Urbaniak等人指出,，人乳中最豐富的類群是葡萄球菌(31%),、腸桿菌科(10%)、假單胞菌(17%),、鏈球菌(5%)和乳酸菌(3%),。然而，抗生素,、化學(xué)治療劑,、泌乳期、妊娠后BMI和體重增加都可以影響人類母乳的組成，進而影響嬰兒的微生物組,。哺乳期乳汁微生物組織也發(fā)生變化,，Weissella、Leuconostoc,、Staphylococcus,、Streptococcus和Lactococcus在初乳中占主導(dǎo)地位，而Veillonella,、Leptotrichia和Prevotella在產(chǎn)后1-6個月的母乳樣本中占主導(dǎo)地位,。所有這些物種都是公認(rèn)的或與口腔相關(guān)的物種，這可能是由于與嬰兒口腔微生物的頻繁接觸,。此外,，與正常體重的母親的樣本相比，肥胖母親泌乳六個月的第一個月內(nèi)還有大量的金黃色葡萄球菌,。

據(jù)報道,，與母乳喂養(yǎng)的嬰兒相比，配方奶喂養(yǎng)的嬰兒腸道微生物群更多樣化,，具有更高比例的桿菌,、梭狀芽孢桿菌和腸桿菌科，而細(xì)菌細(xì)胞較少,。Martin等人也觀察到,，在分析108名半歲的健康新生兒，配方奶喂養(yǎng)的嬰兒腸道菌群的多樣性更大,。母乳喂養(yǎng)嬰兒的腸道微生物包含較高比例的雙歧桿菌,、乳桿菌屬和擬桿菌，它們能夠?qū)⒋嬖谟谌巳橹械膹?fù)合寡糖降解為小糖（例如乳糖）,，以利用它們作為能量來源,，在嬰兒的胃腸道中，如鏈球菌,、葡萄球菌和腸球菌等微生物可以糖酵解代謝剩下的糖,。隨著固體食物的引入，在斷奶期間,，嬰兒暴露于更復(fù)雜的碳水化合物和其他營養(yǎng)物質(zhì)環(huán)境中,，促進了腸道微生物群落的發(fā)育。但作者并沒有觀察到在引入固體食物后的雙歧桿菌種類的減少,，到底哪些因素影響了人類母乳菌群這些變化對新生兒和產(chǎn)婦健康有哪些影響,，仍待研究。

1. 腸道菌群研究如火如荼,，但女性陰道等菌群應(yīng)被充分重視,，它們對生殖和后代健康都有重大意義,；

2. 陰道菌群影響受精、著床和妊娠,，而以往被認(rèn)為無菌的乳腺,、膀胱、胎盤,、羊水都存在菌群,；

3. 在嬰兒還在母親子宮里時，微生物萌發(fā),、代謝和免疫啟動可能就已經(jīng)發(fā)生,；

4. 細(xì)菌性陰道炎等困擾無數(shù)女性，但40多年來,，在應(yīng)對膀胱和陰道感染上,，并沒有突破性進展；

5. 發(fā)現(xiàn)更好的診斷標(biāo)記物,，研發(fā)更有效治療女性感染的新方法，能既造福于女性又造福于后代,。