確定研究對象,，是最先要解決的問題,。什么是GMP項目呢,？簡而言之，GMP項目是指“預期對藥品質(zhì)量有直接影響的項目”,。

基于此論點,，GMP項目的研究范圍也隨之確定，即研究在GMP項目實施過程中涉及的各類活動,。

GMP項目和制藥工程項目是有區(qū)別的,。制藥工程項目并不全是GMP項目，而GMP項目也不全是工程類項目,。舉例來說,，某制藥工程項目，如果經(jīng)過風險評估確認對藥品質(zhì)量沒有直接影響,，則不能定義為GMP項目,；另一方面，有些軟環(huán)境的建設,，如果經(jīng)過風險評估確認對藥品質(zhì)量有直接影響,，則應定義為GMP項目。

GMP項目的管理和制藥工程項目管理是有區(qū)別的,。制藥工程項目管理立足于完整的工程項目管理體系,，是以工程項目順利完成為目標，同時也是基于工程建設類法規(guī)和相關行業(yè)規(guī)范的,；而GMP項目的管理則是立足于和藥品質(zhì)量相關的項目活動,，是一種主動管理行為。從這個意義上去理解,，制藥工程項目管理只是GMP項目的管理切入點之一,，而且這個切入點是基于GMP風險導向的。

GMP項目的管理和制藥工程項目管理在合規(guī)化方面也有明顯區(qū)別,。制藥工程項目管理依從于工程建設法規(guī)和相關規(guī)范,，而GMP項目的管理依從于GMP法規(guī)和相關規(guī)范。

項目管理是一個管理方式和方法,。項目管理三要素“時間,、成本、質(zhì)量”,。項目是指一系列獨特的并相互關聯(lián)的活動,，這些活動有著一個明確的目標或目的，必須在特定的時間,、預算,、資源限定內(nèi)，依據(jù)規(guī)范完成,。

藥廠新建項目可行性研究報告,，生產(chǎn)基地項目商業(yè)計劃書,，建設條件與廠址選擇。派出具有經(jīng)驗豐富,、管理水平高的工程技術(shù)管理人員組成項目部,，加強對工程的施工組織和技術(shù)管理，確保施工保進度保安全保質(zhì)量,。

1,、藥廠項目報批程序及需要提交的申報資料

（1）建立公司,；

（2）項目審批（包括項目建議書、環(huán)境影響評價,、安全預評價等）,；

（3）藥品生產(chǎn)許可證辦理；

（4）廠房建設（包括土建,、綠化,、車間建設）； 

（5）試生產(chǎn),；

（6）藥監(jiān)局GMP檢查,；

（7）正式生產(chǎn)。

2,、新建藥廠程序步驟簡要流程

（1）項目建議書,，項目建設內(nèi)容,；

（2）選址,，申請規(guī)劃,、土地部門征地，在開發(fā)區(qū)管委會取紅線圖,、規(guī)劃要點與申報要求,、及各種技術(shù)資料（包括地質(zhì)、水文,、氣象,、交通、公用設施等,，公用設施（含供排水,、雨水、污水,、電力,、通訊、消防等）,；

（3）編寫可研報告,；

（4）環(huán)境影響評價報告，并報相關部門,；

（5）GMP方案設計,；

（6）請地質(zhì)部門進行地質(zhì)勘探，并出地質(zhì)報告詳勘,；

（7）設備選購與招標,；

（8）施工圖設計，土建與結(jié)構(gòu)招標,；

（9）施工圖報審圖辦,、審核，聘請施工監(jiān)理,，根據(jù)情況聘請項目管理,；

（10）各管理部門的辦事步驟，可以去當?shù)卣O的窗口服務點,，索取辦事程序,；以上程序涉及的部門有建設管理部門（包含水、電,、通訊等）,、土地部門、藥監(jiān)部門,、環(huán)保部門,、工程質(zhì)檢站,、規(guī)劃部門、消防部門等,；

（11）土建施工,、安裝工程招標與施工、調(diào)試,、試產(chǎn),、驗收、認證,，由項目管理人員負責,；（驗收分多項，質(zhì)檢站,、環(huán)保,、消防等等）；

（12）達到生產(chǎn)條件后生產(chǎn)出檢品后申請藥包材注冊,，先報省局,，通過現(xiàn)場核查后由省局報國家局。

GMP項目的管理涉及較多的領域,。在現(xiàn)階段,，從實際情況出發(fā)，本文主要探索,，如何將GMP項目的管理模型,，結(jié)合到制藥工程項目的實踐中去。

制藥企業(yè)作為制藥工程項目的接受方,，替代制藥工程項目承包方對項目進行全面管理是不符合管理邏輯的,。在實際工作中，制藥企業(yè)合理的做法是在項目初期和承包方共同制定基于項目的制藥工程項目管理體系,，并明確提出監(jiān)管訴求,。從這個意義上來說，制藥工程項目承包方的制藥工程項目管理體系是無法直接在制藥工程項目中使用的,。

關于基于項目的制藥工程項目管理體系將另文討論,，本處僅提綱性地指出，從GMP風險角度考慮,，在制藥工程項目中,，需要由制藥企業(yè)質(zhì)量部門批準并作為GMP文檔管理的項目文件包含但不僅限于以下內(nèi)容：

用戶需求說明、控制系統(tǒng)用戶需求說明,、項目GMP評估,、驗證策略、控制系統(tǒng)功能要求說明、項目質(zhì)量計劃,、項目驗證計劃,、系統(tǒng)GMP評估、GMP設計審核報告,、采購質(zhì)量計劃,、施工質(zhì)量計劃、設備確認方案,、設備確認報告,、GMP竣工圖紙,。

項目質(zhì)量計劃是GMP項目的管理要點之一,。項目質(zhì)量計劃一般是由項目小組在基礎設計階段開始前制定，制藥企業(yè)質(zhì)量部門派駐項目的質(zhì)量單位代表應該是項目質(zhì)量計劃的批準人之一,。項目質(zhì)量計劃在項目有效期內(nèi)應不斷更新和擴充,，每個階段出現(xiàn)的問題應及時地補充進計劃里。

項目質(zhì)量計劃包含但不僅限于以下內(nèi)容：

項目的概述,、項目各相關方的職責,、用于GMP項目的初步評估、項目的質(zhì)量戰(zhàn)略（包括項目如何開展,、項目的階段劃分,、項目的組織及項目的審批流程）、確定并實施一套規(guī)程以保證每個階段的質(zhì)量,。

GMP設計審核是GMP項目的管理要點之一,。GMP設計審核貫穿制藥工程項目設計全過程，其階段性的審核報告應在相應的設計階段結(jié)束時完成,。

概念設計階段的GMP設計審核的主要對象包括：

用戶需求總綱性描述文件,、工廠整體布局、工藝流程圖,、工藝總體描述文件和自控系統(tǒng)概念性描述文件,。

基礎設計階段的GMP設計審核的主要對象包括：

用戶需求說明(URS)、各類設計規(guī)格(DS)及功能要求規(guī)格(FRS),、管線儀表圖和潔凈分區(qū)圖,。

詳細設計階段的GMP總結(jié)性設計審核則是在前兩次審核的基礎上，更關注GMP關鍵系統(tǒng)的GMP合規(guī)性,。GMP設計審核和設計審核是兩件不同的事情,。設計審核是適用于任何工程項目的審核活動，需要審核各專業(yè)的設計輸出,。GMP設計審核關注的僅是和藥品質(zhì)量有關的要素,。例如，對于HVAC系統(tǒng)，設計審核要關注全套的HVAC設計資料,，GMP設計審核僅關注和藥品生產(chǎn)相關的部分,。

在制定GMP設計審核方案的時候，要基于相關的GMP法規(guī)條款,。例如,，如果目標市場是美國，則要考慮美國FDA的GMP要求,；如果目標市場是中國,，則需要考慮中國CFDA的GMP要求。如果目標市場是中國,，而在設定適用法規(guī)的時候選擇了美國和歐洲的GMP要求,，則可能會導致設計失敗。這些看似簡單的錯誤,，在實際工作中卻是頻繁發(fā)生的,，這就要求我們GMP專家在設計初期就參與到制藥工程項目中去。

GMP設計審核是技術(shù)性的證明活動,，是設計確認的前置工作,，按照風險管理原則，我們應該在GMP設計審核階段就發(fā)現(xiàn)風險并提出整改意見,，以免給后續(xù)的確認活動帶來不可估量的風險,。一旦GMP設計審核報告得到批準，則意味著設計已經(jīng)結(jié)束,，同時,，GMP設計審核報告將作為后續(xù)設計確認報告的一個組成部分。

施工質(zhì)量計劃是GMP項目的一個管理要點,。施工質(zhì)量計劃一般由施工經(jīng)理或者承包商編寫,，其主要目的是保證施工和安裝的質(zhì)量。

施工質(zhì)量實際上是GMP項目成功的一個關鍵要素,，因此,，在GMP項目中，施工質(zhì)量計劃至少需要經(jīng)過項目負責人,、最終用戶,、驗證負責人和藥廠質(zhì)量單位代表的批準。很多情況下,，施工質(zhì)量計劃被視為項目質(zhì)量計劃的一個組成部分,。

隨著國家食品藥品監(jiān)督管理總局成為國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會成員，CFDA正式加入ICH也意味著中國制藥產(chǎn)業(yè)進一步參與全球競爭,，生產(chǎn)環(huán)節(jié)的技術(shù)要求與歐美制藥巨頭接軌,，當然也包括制藥新項目的調(diào)試驗證環(huán)節(jié)。目前全球制藥50強中還沒有本土藥企的身影，研發(fā)及生產(chǎn)的差距還是客觀存在的,，調(diào)試與驗證的差距也比較明顯,。近幾年來國內(nèi)生物制藥項目的增長對C&Q的要求也在進一步提高，畢竟驗證是質(zhì)量體系的重要組成部分,，總之C&Q的完整和嚴謹?shù)膱?zhí)行也是將來能成功連續(xù)商業(yè)化生產(chǎn)的基本保障,。

項目驗證計劃是GMP項目的一個管理要點。項目驗證計劃是針對單個項目的,，是一份需要正式批準的計劃,。經(jīng)過批準的項目驗證計劃一般只有在項目要求和范圍發(fā)生改變時才會更新。

項目驗證計劃包含但不僅限于以下內(nèi)容：

項目的目的范圍,、組織結(jié)構(gòu)及職責,、項目及工藝的概述、驗證的序列,、驗證的策略,、驗證活動的描述,、適用的質(zhì)量體系要求,、適用的方案樣本和模版。

1,、C&Q活動的準備工作及管理文件 

C&Q文件及記錄準備是保障C&Q活動的重要要素,，必須在具體C&Q活動開始前批準以保障C&Q活動的正常運行。主要SOP文件,，記錄及管理文件如下： 

?調(diào)試,，確認，驗證主計劃

CQV主計劃定義了項目調(diào)試,，確認,，驗證的方法，闡述了如何達到公司的調(diào)試,，確認,，驗證的標準及規(guī)程。通常項目上使用的驗證主計劃（VMP）都談到FAT SAT 活動,，因此CQV主計劃是更明確了包含調(diào)試活動,，SAT的測試結(jié)果也會被引用到確認活動中。

?文件管理規(guī)程

文件的起草,，復核,，批準，存檔包含電子和紙質(zhì)形式的,。

?項目變更管理規(guī)程

任何對于已批準設計的變更必須受控,，以確保該系統(tǒng)的數(shù)據(jù)與文件符合設計要求及預期的目的。

?良好的文件記錄規(guī)程(GDP)

C&Q文件的編制及結(jié)果記錄都需要符合GDP的要求，這也是數(shù)據(jù)完整性方面QA的審核要點,。

?項目偏差管理規(guī)程

任何與預期結(jié)果的不符合必須被記錄及調(diào)查,。調(diào)查必須陳述偏差的原因，對系統(tǒng)的影響及對策,。

?系統(tǒng)調(diào)試確認驗證規(guī)程

對于以下具體的C&Q活動必須有相應的規(guī)程來體現(xiàn)如何執(zhí)行,，并對具體文件的格式進行約束以達到統(tǒng)一的要求。具體對以下活動準備相應的SOP.

?C&Q工作計劃

該工作計劃定義系統(tǒng)的調(diào)試與驗證的要求和其它系統(tǒng)對本系統(tǒng)的影響,，以及具體的調(diào)試驗證活動及交付的報告,，同時也定義了各方的職責及驗收要求。還對每一項用戶需求定義了測試策略,，即在調(diào)試或驗證的那個階段執(zhí)行甚至具體哪個測試項,。在所有C&Q活動完成批準后，對本C&Q 工作計劃做個總結(jié)報告,，該報告標志著該系統(tǒng)C&Q活動的完成,。

?簽名登記表

將參與C&Q活動的人員的簽名登記下來，可以中文也可以用英文名,，有時用到縮寫也必須登記,。

?培訓規(guī)程及培訓記錄

直接參與C&Q活動的人員必須是經(jīng)過培訓的有資質(zhì)的人員，并有相應的培訓記錄,。培訓的形式可以是在線的也可以是課堂的但都必須有記錄表面通過了培訓,。

?需求追溯矩陣

需求追溯矩陣用于追溯URS每一條款在具體那份文件中體現(xiàn)及其落實情況，是C&Q活動的有效管理手段,。

?C&Q進度跟蹤表

這張表列出了所有C&Q的相關活動計劃的日期及各系統(tǒng)文件的完成和批準的狀態(tài),，整體監(jiān)控進度和管理。

2,、設計階段活動

?用戶需求規(guī)范(URS)

用戶需求規(guī)范是一份系統(tǒng)的最基礎文件,，一切C&Q活動的源頭。除了C&Q活動用到以外,，URS本身在實際項目中的功能也可以是給設計公司進行設計的基礎要求,，有時也是在采購過程中給設備供應商提出的需要滿足的要求。形成一份生效的URS過程中必須由用戶,、SME及QA的參與,。

根據(jù)不同公司質(zhì)量體系的要求URS的寫法也可以不同?？梢园垂δ芤?、設備要求、操作及自控要求文件與測試要求來寫,，也可以按GMP符合性要求,、產(chǎn)品質(zhì)量要求,、非GMP符合性要求、約束條件,。當然如果已有明確的公用系統(tǒng)要求,、安裝環(huán)境要求、維護要求及HSE方面的要求也可以寫入URS中,。

URS的每一條的描述需要一個獨立的識別號方便追溯,，每條URS條款可以明確下在C&Q活動中是屬于調(diào)試還是確認，或者明確下是否對產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響,，有產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響的條款屬于確認的范圍,。

?系統(tǒng)邊界的劃分

直接影響系統(tǒng)的邊界劃分可以定義該系統(tǒng)的調(diào)試與確認范圍，應該在系統(tǒng)的P&ID或 AF&ID圖上標示,。例如一個純化水系統(tǒng)RO膜之前是預處理(Pretreatment)部分只要做調(diào)試,，從RO膜之后為后處(posttreatment)部分需要做確認,。

?系統(tǒng)及部件分類

基于對產(chǎn)品質(zhì)量的風險評估系統(tǒng)被分為直接影響系統(tǒng),，間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng),。僅對直接影響系統(tǒng)進行部件風險評估進行分類。對于系統(tǒng)的C&Q程度是基于對該系統(tǒng)的分類,。

?設計審核及設計確認

設計審核(DR)是針對間接影響系統(tǒng)的設計審核,。無影響系統(tǒng)不需要正式的設計審核或設計確認。設計確認(DQ)是針對直接影響系統(tǒng)的設計確認,，必須由QA批準,。DQ為一次性活動，在供應商提交的深化設計圖紙及設計規(guī)范文件到正式批準的那個時間點開始執(zhí)行,。當然應在設備或系統(tǒng)制造及現(xiàn)場安裝前完成，這樣才能降低制造或工程上的風險,，這也是DQ的價值所在,。DQ完成后，如設備或系統(tǒng)的變更將由項目變更管理的系統(tǒng)來控制,，也將會評估對GMP的影響及后續(xù)所有產(chǎn)生的相關活動,。但與DQ已經(jīng)無關了。DQ也不會再為此變更重新執(zhí)行了,。DR或DQ中產(chǎn)生的偏差必須被記錄,，糾正措施是更改設計或者升版URS，但最終必須滿足預期的用途及法規(guī)要求,。

3,、施工活動與C&Q的界面

通常一個關鍵的項目里程碑是機械竣工MC (Mechanical Completion), 供應商的TOP (Turnover Packages)也已交付，同時系統(tǒng)的控制權(quán)移交至C&Q的團隊,，正式開展系統(tǒng)啟動（startup）功能測試,，安裝查證IV,，功能測試及IOQ活動。

4,、調(diào)試活動

?工廠接收測試

FAT 是確保設備的制造符合已批準的設計要求的活動,，并在采購合同中有明確要求，適用于交貨期長的復雜設備,，如果FAT執(zhí)行期間有任何不符合預期的偏差,，在制造商工廠是最適合整改的。FAT正式開始前必須確保設備已制造完成以及相關制造文件已完成,，F(xiàn)AT方案已批準及FAT執(zhí)行的人力,，測試活動的資源（測試儀器儀表，物料,，工具,，公用工程等）都具備。FAT中發(fā)生的所有偏差一般應在發(fā)運至現(xiàn)場前被關閉,，除非此偏差在以后的其它調(diào)試活動可解決,。

?接收查證

接收查證(RV)是確保設備和關鍵部件以及相關文件是符合采購規(guī)范要求的。需核實產(chǎn)品品牌,、型號,、位號、部件無損壞,、供應商文件齊全及其它關鍵方面如材質(zhì),、量程、精度等要求,。RV是針對關鍵部件（產(chǎn)品接觸及需要維護的部件）的如高效過濾器,，自動閥門、關鍵儀表等,，手動風閥就不需要在RV中檢查記錄了,，只要通過施工管理過程中的來料檢查就可以了。RV必須在安裝前完成,。

?安裝查證

安裝查證(IV)的范圍不僅僅針對直接影響系統(tǒng),，也包括經(jīng)風險評估后認為有必要做IV的間接接影響系統(tǒng)。C&Q團隊將決定要做IV的系統(tǒng)及其程度和范圍,。IV是確保設施,、設備及部件符合設計圖紙（P&ID、AF&ID 布局圖等）和設計規(guī)范的活動,。

IV主要查證的安裝信息是系統(tǒng)安裝與P&ID,、AF&ID 布局圖等一致，標識,、管道,、風管及系統(tǒng)部件的安裝與規(guī)范的一致性（清洗與鈍化,、焊接、管道支架,、保溫,、坡度、材質(zhì),、壓力測試,、材質(zhì)、,、最低點排放,、死角符合性及房間裝飾、自控系統(tǒng)的軟硬件等）,。其檢查范圍和內(nèi)容較IQ廣包含了GEP和GMP的要求,。其中GMP的檢查內(nèi)容在沒有變更的情況下通常被引用到IQ文件以避免重復工作。

?系統(tǒng)啟動

系統(tǒng)啟動是證明該系統(tǒng)可安全啟動,、控制和操作的活動,。根據(jù)系統(tǒng)的復雜性來決定是否需要系統(tǒng)啟動這個調(diào)試活動，也可以跟現(xiàn)場接受測試 (SAT) 或功能測試 (FT) 結(jié)合在一起完成,。啟動系統(tǒng)前必須確保所有的啟動條件已具備（如系統(tǒng)機械完工檢查完成,、公用工程具備、安全環(huán)境條件評估符合,、掛牌上鎖準備,、啟動方案批準及具備相應的已培訓合格人員。

?現(xiàn)場接受測試

現(xiàn)場接受測試與FAT的差別主要是SAT是在項目現(xiàn)場完成系統(tǒng)的測試,，系統(tǒng)已與現(xiàn)場的公用工程連接,，一般由供應商完成。SAT的前提是FAT的偏差已關閉,。

?功能測試

功能測試是通過測試來證明系統(tǒng)的滿足運行的用戶需求和規(guī)范,。該測試是包括了系統(tǒng)本身設計的運行范圍，可能超出了系統(tǒng)在OQ中實際需要運行的范圍,。FT主要對系統(tǒng)的設計運行范圍、報警,、互鎖,、運行次序及標準運行程序等進行測試。

FT可以與系統(tǒng)啟動,、SAT,、CSV結(jié)合做，無功能性的系統(tǒng)無需FT,，簡單系統(tǒng)的FT可以直接在OQ完成,。FT的策略需要建立在C&Q團隊風險評估的基礎上,。

?調(diào)試總結(jié)報告(CSR)

以上系統(tǒng)調(diào)試活動完成需要寫一份調(diào)試總結(jié)報告(CSR)。由于間接影響系統(tǒng)及無影響系統(tǒng)沒有確認的要求,，因此調(diào)試階段結(jié)束即可將系統(tǒng)移交至系統(tǒng)所有人,。

5、確認活動

?安裝確認

安裝確認是對該系統(tǒng)URS中對產(chǎn)品有質(zhì)量風險的IQ條款進行測試確認,，如該條款已在IV中充分確認并有QA批準該測試項,，則IQ僅需要引用IV的結(jié)果即可，原則上無需重新確認,。如果IV至IQ階段中間有變更產(chǎn)生,，則受影響的IV測試需重做，IQ則引用重做的IV測試內(nèi)容,。

?運行確認

運行確認是對該系統(tǒng)URS中對產(chǎn)品有質(zhì)量風險的OQ條款進行測試確認,，如該條款已在調(diào)試（主要為FT）中充分確認并有QA批準該測試項，則OQ僅需要引用FT的結(jié)果即可,，原則上無需重新確認,。在調(diào)試總結(jié)報告中也明確了哪些URS條款的調(diào)試測試將被引用至OQ。通常一些關鍵項如溫度,、流速,、壓力、PH,、房間潔凈度恢復,、壓差等將在OQ中確認或再次確認。

?確認總結(jié)報告

以上系統(tǒng)確認活動完成需要寫一份確認總結(jié)報告(QSR),。該直接影響系統(tǒng)項目C&Q階段結(jié)束,可移交至系統(tǒng)所有人,。

變更管理是GMP項目的一個管理要點。每一個GMP項目都應制定基于項目的變更管理規(guī)程,，這份規(guī)程清楚地界定了變更管理正式介入項目的時機,，并定義了變更的批準權(quán)限。按照項目變更管理的要求,，項目變更實施前必須先經(jīng)過鑒定和批準,。項目變更管理應作用于整個項目執(zhí)行過程。

工程管理規(guī)范是GMP項目的一個管理要點,。工程管理規(guī)范是一系列行業(yè)規(guī)范的總稱,，其中既包括國內(nèi)的工程管理規(guī)范，也包括國際的工程管理規(guī)范,，也可以是一些國際權(quán)威行業(yè)協(xié)會出具的指南性文件,。在GMP項目中應用工程管理規(guī)范，應該注意以下幾個原則：設計與安裝應充分考慮GMP法規(guī)和相關行業(yè)法規(guī)的要求,，有書面文件保證EPCM活動由專業(yè)及有能力的團隊負責,，所有的EPCM相關活動在GMP項目管理團隊的指導下開展以確保GMP合規(guī)性,。