過去20年,，人們對動脈粥樣硬化發(fā)病機制的解釋始終離不開“動脈粥樣硬化栓塞的炎癥假說”（inflammatory hypothesis of atherothrombosis）?！安±韺W之父”,、德國醫(yī)學家Rudolf L. K. Virchow總結(jié)到，“動脈粥樣硬化是由膽固醇引起的慢性炎癥反應”,。臨床上,，多達一半的不良心血管事件發(fā)生于缺乏傳統(tǒng)心血管危險因素的“健康”個體，隨著對動脈粥樣硬化發(fā)病機制研究逐漸深入,，研究者認識到炎癥細胞和炎癥信號始動血管損傷后修復，參與動脈粥樣硬化進程,，并引發(fā)斑塊不穩(wěn)定或破裂,，最終導致心肌梗死。早期大規(guī)模隊列研究發(fā)現(xiàn),，基線CRP水平升高與未來發(fā)生心肌梗死和缺血性卒中風險增加均顯著相關(guān),，血清炎癥標志物（hsCRP和IL-6）水平可獨立預測不良心血管事件首次發(fā)生及復發(fā)。后續(xù)研究相繼發(fā)現(xiàn)了一系列與動脈粥樣硬化心血管?。ˋSCVD）相關(guān)的炎癥因子,，其中部分炎癥因子參與動脈粥樣硬化進程的分子機制也在基礎(chǔ)實驗中得到證實。因此,，炎癥假說長期以來被認為是參與動脈粥樣硬化病理生理過程的重要機制,。遺憾的是，目前還沒有嚴格意義上的“抗炎”藥物直接用于ASCVD治療,。

業(yè)已證實,，阿司匹林和他汀類藥物能發(fā)揮心血管保護作用，同時可降低血清炎癥水平和改善血管炎癥狀態(tài),。在ASCVD一級預防JUPITER研究中,，瑞舒伐他汀使血清膽固醇低水平且CRP高水平個體心肌梗死和卒中風險顯著降低，研究者推測其獲益可能主要與瑞舒伐他汀“抗炎”作用有關(guān),。在ASCVD二級預防中,，部分研究者分別定義了“殘余膽固醇風險”和“殘余炎癥風險”兩組人群，即基線LDL-C和hsCRP水平升高的ASCVD個體接受高強度他汀治療后,，LDL-C不達標和hsCRP不達標的兩組人群,。“殘余膽固醇風險”較高者,，根據(jù)2017歐洲心臟病學學會（ESC）年會最新頒布的急性ST段抬高型心肌梗死指南推薦,，應接受最大耐受劑量他汀治療或加用非他汀類藥物治療以降低遠期不良心血管事件風險；然而對于“殘余炎癥風險”較高者,，似乎缺乏良好對策,，而這部分患者在臨床上并不少見,，而且往往預后不佳。

隨著近年來他汀類藥物和非他汀類藥物（依折麥布,、PSCK9抑制劑）降脂治療在ASCVD患者臨床“硬”終點方面獲益的證據(jù)不斷積累,，“膽固醇理論”日益深入人心，而降脂之外的炎癥假說則逐漸淡出視野,。近年來也有不少特異性和非特異性“抗炎”藥物在臨床前期試驗中嶄露頭角,，尤其以Darapladib（Lp-PLA2酶選擇性抑制劑）呼聲為高。鑒于Lp-PLA2酶“促炎”活性與ASCVD密切相關(guān),，推測其可能參與了動脈粥樣硬化發(fā)生和斑塊不穩(wěn)定,。然而，SOLID TIMI 52研究和STABILITY研究均未能證實Darapladib可降低ASCVD患者遠期不良心血管事件風險,。Darapladib研發(fā)未嘗不是多數(shù)“抗炎”藥物研發(fā)的縮影,，最終都未能投入臨床使用。這不禁讓人懷疑,，不依附于他汀類心血管藥物,、具有獨立的和靶向的“抗炎”藥物是否存在？這類藥物是否能確實地降低ASCVD患者臨床“硬”終點風險,？

研究者又將目光轉(zhuǎn)向Canakinumab,，后者是一種高親和力、抗人IL-1β單克隆抗體,，目前已投入臨床治療風濕性疾病,，在糖尿病和ASCVD高風險人群中開展的Ⅱb期臨床試驗證實，Canakinumab可顯著降低機體炎癥水平,，且不影響膽固醇水平,。2017年ESC Late Breaking Clinical Trials會場，美國哈佛大學醫(yī)學院Paul M Ridker教授匯報了Canakinumab最新Ⅲ期臨床試驗——CANTOS研究（Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study）,，首次證實“抗炎”治療可顯著減少ASCVD人群臨床“硬”終點事件風險,，研究結(jié)果同期發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》。Paul M Ridker教授介紹,，CANTOS研究歷時6年,，研究者遍布39個國家，共納入10 061例心肌梗死后穩(wěn)定性心絞痛患者,，受試者絕大多數(shù)口服ASCVD二級預防藥物治療且hsCRP≥2 mg/L（“殘余炎癥風險”較高）,，隨機分為安慰劑和不同劑量Canakinumab（50 mg，150 mg,，300 mg）共4組,，每隔3月皮下注射一次，研究發(fā)現(xiàn)48月時，Canakinumab各組血清hsCRP水平顯著降低,，而血脂水平無變化,，中位隨訪3.7年發(fā)現(xiàn)，Canakinumab 150mg較安慰劑可顯著降低首要終點事件（非致死性心肌梗死,、非致死性卒中或心源性死亡）風險約15%,，降低次要終點事件（首要終點事件或不穩(wěn)定性心絞痛入院行緊急血運重建）風險約17%。此外,，探索性分析發(fā)現(xiàn),，Canakinumab 300 mg較安慰劑使癌癥死亡率顯著下降約51%，使肺癌發(fā)生率和死亡率分別顯著下降67%和77%,。Paul M Ridker教授最后總結(jié)道,，CANTOS研究證實Canakinumab靶向性干預IL-1β—IL-6信號通路可顯著降低ASCVD患者不良心血管事件風險，并且可能降低肺癌發(fā)病率和死亡率,。

 “動脈粥樣硬化炎癥假說”求證之路不可謂不艱辛,，直到具有里程碑意義CANTOS研究出現(xiàn)，假說才首次得到證實,，“殘余炎癥風險”較高的ASCVD個體無疑將最大獲益，而ASCVD長久以來標準的二級預防策略也有望實現(xiàn)個體化和精準化地改變,。但正如Malte Kelm教授點評,，Canakinumab治療心血管和腫瘤性疾病的安全性還有待進一步證實。炎癥假說是否能經(jīng)得住考驗也有待于在其他靶向“抗炎”藥物中進行檢驗,。目前接受美國國家心肺和血液研究所（NHLBI）資助的CIRT（Cardiovascular Inflammation Reduction Trial）研究正在火熱進行中,，研究將驗證低劑量甲氨蝶呤“抗炎”作用是否能降低ASCVD合并2型糖尿病或代謝綜合征患者心肌梗死或死亡風險。期待未來有更多的靶向“抗炎”藥物用于ASCVD治療,，進一步完善“動脈粥樣硬化炎癥假說”,，進一步改善ASCVD患者預后。