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2017ESC公布了CANTOS試驗,，研究結(jié)果出乎意料,，抗炎藥canakinumab不但顯著降低復(fù)發(fā)的心血管事件（對膽固醇水平?jīng)]有影響），而且能夠顯著降低新發(fā)肺癌和肺癌的死亡率,。 CANTOS試驗隨機入選了有心肌梗死病史和hs－CRP水平＞2mg/L（平均4.20 mg/L）的患者10,061例,，分為安慰劑組和3個不同劑量的canakinumab治療組（皮下注射），每3個月給藥一次,。大多數(shù)參試者（66.7％）接受了PCI治療,，93.4％的患者接受了高劑量他汀類藥物治療。超過的患三分之一的患者有糖尿病,，四分之一的人目前吸煙,。 膽固醇水平在研究中保持不變，canakinumab 50mg,、150mg和300mg組的hs－CRP水平分別降低26％,、37％和41％，降低幅度明顯大于安慰劑組（P＜0.001）,。與hs－CRP降低小于平均值相比,，大于或等于平均值者3個月的主要不良事件風(fēng)險減少27％（P=0.0001）。 與對照組相比,，一級終點構(gòu)成比,，非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管死亡風(fēng)險降低15％（P=0.02）,；二級終點構(gòu)成比,，因不穩(wěn)定心絞痛住院和緊急血運重建降低17％（P=0.005）。Canakinumab 300mg劑量組減少事件發(fā)生率的作用與150mg劑量組相似,，未能達(dá)到預(yù)期目標(biāo),，50mg劑量組則沒有發(fā)揮有效的治療作用。所有治療組患者一致獲益,，canakinumab減少血運重建達(dá)30％（P＜0.0001）,。 本研究結(jié)果進(jìn)一步肯定了動脈粥樣硬化的炎性假說，與新近報道的PCSK9抑制劑evolucumab的FOURIER試驗結(jié)果相一致,。 本試驗使人們回想起1994發(fā)布的第一個他汀類藥物的4S試驗,，當(dāng)時首次在心臟病學(xué)領(lǐng)域承認(rèn)有一類重要的能給患者帶來獲益的藥物－他汀,。 本試驗首次以確鑿的證據(jù)表明，在沒有降低膽固醇的情況下,，通過降低炎癥,，就能降低心血管事件風(fēng)險，獲益巨大,。 人們對CANTOS試驗的熱情可能因與安慰劑相比缺乏對心血管死亡的影響和早期顯著增加老年糖尿病患者因感染導(dǎo)致的死亡而減弱（發(fā)病率0.31與0.18,，事件每100人年，P=0.02）,。 研究結(jié)果還表明,，canakinumab顯著降低關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎,、痛風(fēng)的發(fā)病率以及致命癌癥的發(fā)病率。 這是自1960年創(chuàng)辦ESC以來最重要的一篇心血管病研究報告,，canakinumab顯示了治療動脈粥樣硬化的新方向,。人們都在追求LDL－C達(dá)標(biāo)和應(yīng)用PCSK9進(jìn)一步降低LDL－C的大環(huán)境下，本研究提示人們抗動脈粥樣硬化還有另一條路徑可走,。 Canakinumab在美國已被批準(zhǔn)上市,，用于罕見的自身免疫性疾病，選擇性抑制促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素－1β（IL－1?）,。Canakinumab原本是治療痛風(fēng)的藥物,，所以免疫學(xué)界和風(fēng)濕病學(xué)界非常熟悉它，但這種藥物在癌癥領(lǐng)域的潛在用途是令人驚訝的,，從生物學(xué)家的角度和從臨床醫(yī)生的角度看炎癥,，都有很簡單的辦法知道哪些患者會受益于這種藥物，以同樣的方式找到一個患者群,，既往的研究能夠測定治療中的LDL－C水平,，未來就可以測量治療中的CRP水平，這樣做可以最大限度地提高效益,、減少風(fēng)險,。 來自美國心、肺和血液研究所的David C Goff博士認(rèn)為,，對患者實行個性化治療具有可行性,。PCSK9抑制劑可能更適合于盡管應(yīng)用他汀類藥物、但仍有較高的LD－C水平的患者,；而IL－1β抗體canakinumab可能更適合LDL－C對他汀類藥物反應(yīng)良好,，但存在殘余炎癥的患者。 有證據(jù)表明,，盡管應(yīng)用了他汀類藥物,，但LDL－C沒有達(dá)標(biāo),，而且有炎癥證據(jù)的患者，canakinumab是最好的治療途徑,。但需要了解致命性感染的更多信息,，以平衡安全性。 在美國,，大約有1500萬患動脈粥樣硬化性心血管疾病,，其中一半人有心臟病發(fā)作，四分之一的人在5年內(nèi)會有第二次心臟病發(fā)作,。本研究結(jié)果顯示,，應(yīng)用canakinumab每治療33－34患者5年，可預(yù)防1例心血管事件,。 為什么本研究只是肺癌獲益,？由腫瘤委員會通過盲法對藥物和劑量分配進(jìn)行的探索性分析表明，腫瘤死亡率有明顯的劑量依賴性的降低,，300mg劑量組的死亡率降低達(dá)51％（P=0.0009）,。大多數(shù)獲益是由于肺癌的發(fā)生率減少了67％（P = 0.00008），300mg劑量組的致命性肺癌減少了77％（P=0.0002）,。研究者認(rèn)為,，為什么這種單克隆抗體沒有顯示出對其他癌癥的益處，目前還是一個謎,，因此需要在基礎(chǔ)和臨床繼續(xù)深入研究,。 值得注意的是，有公民監(jiān)督團(tuán)體呼吁美國食品和藥物管理局暫停CANTOS試驗和1型糖尿病試驗,，源于canakinumab可能存在危及生命的感染和惡性腫瘤的風(fēng)險,。 目前的研究已取得重大成果，未來很有發(fā)展前景,，下一步將繼續(xù)進(jìn)行試驗以確定canakinumab在肺癌患者中是否具有輔助治療作用,。 Canakinumab的成本是一個主要問題，可能會因為價格昂貴而被限制廣泛使用,。在美國的用藥成本是1年20萬美元（雖然已降價15％）,，但這樣的定價可能僅適用于罕見疾病，即使每3個月給藥一次也不適用于常見的冠狀動脈疾病,。 CANTOS試驗有助于使冠狀動脈疾病的炎癥假說更具科學(xué)性,。然而， canakinumab尚不能通過在陳舊性心肌梗死患者常規(guī)使用得到更多有效性和安全性的數(shù)據(jù),，除非進(jìn)行價格調(diào)整和得到正式的成本效益評價的支持,。 |
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