以血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）為靶點的單克隆抗體，代表藥物：貝伐珠單卡（Bevacizumab)

以表皮生長因子（EGFR）受體為靶點的單克隆抗體,，主要藥物：西妥昔單抗（et uximab),、帕尼單抗(panitumumab)

VEGFR融合蛋白阿柏西普(aflibercep)

多靶點酪氨酸激酶抑制劑瑞戈非尼(regorafeiub)

通過與血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合，從而拮抗血管內(nèi)皮細(xì)胞的生理活性 ,，如：抑制內(nèi)皮細(xì)胞的促有絲分裂活性,，達(dá)到抑制新生血管的生成，抑制腫瘤脈管細(xì)胞的形成,，達(dá)到改變腫瘤血 流動力學(xué)的效果,，促使腫瘤的血供、氧供,、營養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)等減少,，從而達(dá)到抑制腫瘤生長的效果。

單用效果差,，聯(lián)合常規(guī)化療用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線和二線和跨線治療,。

貝伐珠單抗聯(lián)合以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,，可提高化療的有效率，顯著延長患者的生存時間,。（TREE ,、E3200研究）

mCRC患者應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療進(jìn)展后，繼續(xù)聯(lián)合二線化療方案治療仍可獲益,，OS延長1.4個月,，該結(jié)果支持貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療的跨線治療可明顯改善mCRC患者的生存(OS和PFS)。（TML研究）

NCCN指南中已不再推薦IFL方案聯(lián)合貝伐單抗治療mCRC（AVF2107g研究）

貝伐單抗主要副作用是血壓升高,、蛋白尿,、出血、胃腸穿孔,、傷口愈合延遲和動靜脈血栓事件,。

2012年8月，美國FDA批準(zhǔn)VEGFR融合蛋白阿柏西普(aflibercep)聯(lián)合FOLFIRI作為二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,。

直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者更能從阿柏西普治療中得到OS和PFS的獲益,，既往是否接受過貝伐珠單抗治療對后續(xù)聯(lián)合Aflibercept治療的OS和PFS無顯著影響。（VELOUR研究）

副作用類似貝伐珠單抗,。

西妥昔單抗是一種人鼠嵌合的單克隆抗體,，可高選擇性地與EGFR結(jié)合從而抑制EGFR介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡,、抑制血管生成和轉(zhuǎn)移等起到抗腫瘤作用,。

被批準(zhǔn)用于K-ras野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線和二/三線治療。

西妥昔單抗可以逆轉(zhuǎn)伊立替康耐藥,。（BOND研究）

以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療（XELO/FOLFOX）聯(lián)合西妥昔單抗未能給KRAS野生型轉(zhuǎn)移性腸癌患者帶來生存獲益（COIN研究）

除了臨床研究外,，不應(yīng)選擇西妥昔單抗聯(lián)合化療用于可手術(shù)或邊界可手術(shù)的肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者中，在該人群中,，單純KRAS野生型已經(jīng)不足以預(yù)測增加西妥昔單抗的獲益,。（New EPOC研究）

目前NCCN指南新版推薦西妥昔單抗宜與伊立替康為主的方案的聯(lián)合治療

應(yīng)用貝伐珠單抗同時不能應(yīng)用西妥昔單抗或帕尼單抗（PACCE研究），會導(dǎo)致PFS縮短,，顯著增加治療毒性,。

KRAS 基因長約 35 kb，位于 12 號染色體,，編碼 K-ras 蛋白,，參 與表皮生長因子受體 (EGFR) 信 號傳導(dǎo)過程，是 CRC 研究中最受關(guān)注的基因突變之一,。

KRAS 基因一旦出現(xiàn)突變,，就會不斷地刺激細(xì)胞的生長，擾亂細(xì)胞的正常生長，從而引發(fā)機(jī)體的腫瘤細(xì)胞的繁殖,。

大約40%的結(jié)直腸癌患者伴有編碼K-ras基因的突變,，K-ras基因最常見的突變方式為點突變，突變位點主要在2號外顯子的第12,、13密碼子(兩者約占90%)和3號外顯子的第61密碼子,。這種點突變使K-ras基因激活，影響其編碼蛋白的G蛋白結(jié)合域,，導(dǎo)致內(nèi)在GTP酶的持續(xù)活化KRAS/RAF/MAPK通路將不再依賴EGFR上游信號指令的影響而持續(xù)激活,。

腫瘤K-ras基因突變后對EGFR抑制劑（如西妥昔單抗、帕尼單抗）治療均不敏感,。因此,，目前強(qiáng)烈推薦所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者均應(yīng)進(jìn)行K-ras基因型檢測，原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織均可,。

KRAS 基因突變的出現(xiàn)在結(jié)直腸癌的早期,，這時患者的原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的 KRAS 基因能夠保持較大的一致 。在臨床治療過程中,，KRAS 基因不會因治療過程而出現(xiàn)突變,。但是 KRAS 基因會出現(xiàn)點的突變，突變的位點主要集中在二號外顯子里的 12-13 密碼子,，以及三號外顯子的 61 密碼子,。在直腸癌患者的臨床治療過程中，KRAS 基因突變的檢出率高達(dá) 90% 以上,。

帕尼單抗是一種全人源化的單克隆抗體,，也是針對EGFR靶點的藥物。作用于EGFR及其下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,，可通過促進(jìn)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡,、抑制血管生成和轉(zhuǎn)移等起到抗腫瘤作用,。

被批準(zhǔn)用于K-ras野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線和非一線治療,。

KRAS突變的晚期腸癌患者不能從帕尼單抗中獲益。（PRIME研究）

regorafenib是一種口服多靶點的酪氨酸激酶抑制劑,。

2012年9月,，美國FDA批準(zhǔn)regorafenib用于之前已接受5-FU、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療,、抗VEGF和抗EGFR治療失敗的晚期腸癌患者,。

對于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，regorafenib治療可延長總生存期和無進(jìn)展生存期,。（CORRECT試驗）

regorafenib治療相關(guān)的最常見不良反應(yīng)包括虛弱或疲勞,、食欲減退、肢端紅腫癥、腹瀉,、黏膜炎,、體重減輕、感染,、高血壓和發(fā)聲困難,。

EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑

EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制刺(TKIs)也是目前研究的熱點之一，包括可逆性的抑制劑如吉非替尼,、厄洛替尼和不可逆性抑制劑如EKB-569等藥物,。

小分子TKls用于晚期腸癌的治療應(yīng)用研究尚未能獲得實質(zhì)性進(jìn)展，仍有待于進(jìn)一步研究以獲得可靠的循征醫(yī)學(xué)證據(jù),。

KRAS野生型的,，建議進(jìn)一步檢測BRAF基因，BRAF V600E突變時,，靶向治療無效,。