在中國婦幼健康研究會生殖內(nèi)分泌專業(yè)委員會主辦的由安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院和煙臺毓璜頂醫(yī)院承辦的生殖內(nèi)分泌專業(yè)委員會第二屆學(xué)術(shù)年會上,，我國知名生殖醫(yī)學(xué)專家安徽醫(yī)科大學(xué)校長,、安徽醫(yī)科大學(xué)婦產(chǎn)科學(xué)系主任、安徽大會第一附屬醫(yī)院生殖中心主任曹云霞教授結(jié)合其團(tuán)隊的研究成果介紹了復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因?qū)W研究以及防止對策,。

曹教授分別介紹了復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）的定義及流行病學(xué)特征,、RSA的病因?qū)W研究進(jìn)展,、RSA的防治策略，RSA診治要點及熱點問題探討,。曹教授指出RSA是指與同一配偶連續(xù)發(fā)生的早期自然流產(chǎn),，一般指的是經(jīng)過超聲學(xué)或組織學(xué)認(rèn)定的宮內(nèi)臨床妊娠，不包括生化妊娠和輸卵管妊娠流產(chǎn),，關(guān)于流產(chǎn)幾次算是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)各國的認(rèn)定有所不同：美國生殖協(xié)會定義為≥2次,，英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會定義≥3次，我國的認(rèn)定相對寬松,，將≥3次的28周之前妊娠丟失定義為RSA,。

曹教授介紹，自然流產(chǎn)的發(fā)生率為12%-15%,，RSA占其中1%-5%,，早期妊娠或者臨床前妊娠，有60%是種植失敗導(dǎo)致,。在臨床妊娠后去掉12%-15%的自然流產(chǎn),，最終活產(chǎn)率只有25%，這就是生殖醫(yī)學(xué)面臨的巨大挑戰(zhàn),。再次妊娠的風(fēng)險隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而增加,，有活產(chǎn)史的女性在經(jīng)歷過6次以上流產(chǎn)時，再次妊娠流產(chǎn)率高達(dá)53%,，無活產(chǎn)史的女性,，情況更加嚴(yán)峻，只要流產(chǎn)超過2次,，再次妊娠流產(chǎn)率已經(jīng)達(dá)到50%,。

曹教授認(rèn)為RSA是一種或多種多因素導(dǎo)致的不良妊娠結(jié)局,，且通過研究發(fā)現(xiàn)有50%左右的RSA患者是以下原因：

1,、遺傳學(xué)因素

——父母染色體異常及多態(tài)性：

RSA患者有3%-5%存在自身或配偶的染色體異常，包括染色體易位（相互易位和羅伯遜易位）,，其次為性染色體嵌合,，染色體倒位等。雖然染色體多態(tài)性對于人類功能與表型的意義尚不明確,，但是研究卻發(fā)現(xiàn)RSA患者染色體多態(tài)性頻率明顯高于正常人群,，可能與影響染色體運動、減數(shù)分裂配對異常,、姐妹染色單體凝聚有關(guān),。根據(jù)曹教授報告的一項研究數(shù)據(jù)顯示，染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常占復(fù)發(fā)型流產(chǎn)的3.2%,，以13/14號染色體羅氏易位最常見,。染色體多態(tài)性的檢出率為14.47%,，顯著高于正常人群的2.6%，常見的是1號染色體長臂異染色質(zhì)次級縊痕發(fā)生率最高,。

——年齡與配子非整倍體發(fā)生有關(guān)

隨著年齡增加女性卵母細(xì)胞非整倍體發(fā)生率增加,，尤其是在43歲以后，這種相關(guān)性更加明顯和劇烈,，45歲以上已經(jīng)很難有正常胚胎了,，曹教授也提示廣大生殖醫(yī)生，由于二胎政策的放開放等因素,，許多高齡女性有生育需求,，但是作為生殖醫(yī)生應(yīng)該幫助患者更加科學(xué)的認(rèn)知風(fēng)險和面對失敗的可能。男性精子非整倍體的發(fā)生率也隨年齡增加而增加,，除此之外,，還有異常精子數(shù)增加、精子DNA碎片化,、核染色質(zhì)聚解也與復(fù)發(fā)流產(chǎn)有關(guān)聯(lián),。

——流產(chǎn)胚胎的遺傳學(xué)分析

（1）RSA患者胚胎染色體異常率為40-50%，低于散發(fā)流產(chǎn)的70%,，這也提示散發(fā)流產(chǎn)的遺傳性因素可能更高,。有意思的現(xiàn)象是RSA患者流產(chǎn)次數(shù)越高，胚胎染色體正常概率就越高,，但是其再次流產(chǎn)率也同樣增高,。

（2）RSA患者有40%染色體數(shù)目異常，數(shù)目異常中發(fā)生最多的是非整倍體,，染色體結(jié)構(gòu)異常占比較小,，只有9.13%，基本為微缺失和微重復(fù),。

（3）RSA患者的流產(chǎn)次數(shù)（2次以下VS3次以上）,、年齡分層（35歲以下VS35歲以上）、核型比較（正常核型VS異常核型）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,。但是一個令人驚奇的結(jié)果是RSA患者中男性胚胎明顯高于女性胚胎,，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，原因有待于進(jìn)一步研究,。

2,、解剖學(xué)因素

遺傳因素包括先天子宮畸形，如雙角子宮,、縱膈子宮,、單角子宮、雙子宮等,，都與RSA密切相關(guān),，因為子宮畸形與宮腔容量和血供等也有關(guān)系,。

——子宮肌瘤

子宮平滑肌瘤是是引起RSA的原因之一，可能與肌瘤的宮腔占位和局部血供不良有關(guān),。

——宮腔粘連

宮腔粘連導(dǎo)致宮腔縮小和子宮內(nèi)膜纖維化,、胎盤功能不全和子宮內(nèi)膜局部炎癥，宮腔粘連導(dǎo)致的不孕和反復(fù)流產(chǎn)預(yù)后極差,，再次妊娠流產(chǎn)率較高,，是世界范圍的難題。

——宮頸機能不全

宮頸機能不全是晚期自然流產(chǎn)的主要原因,，包括先天性宮頸發(fā)育不全和創(chuàng)傷或手術(shù)導(dǎo)致的損傷等,，但是對宮頸機能目前臨床上沒有明確診斷，測量宮頸長度和宮頸內(nèi)口擴(kuò)張距離等方法并不科學(xué),，一般根據(jù)美國ACOG的指南,，1次以上的無痛性宮頸擴(kuò)張，沒有進(jìn)入產(chǎn)程無胎盤早剝的中孕流產(chǎn)史,，予以預(yù)防性宮頸環(huán)扎,。

3、免疫學(xué)因素,。

——自身免疫

抗磷脂綜合征（APS）,，APS作為一種非炎癥性自身免疫性疾病，是RSA的高危因素,，具有重要臨床意義,，所有RSA患者應(yīng)進(jìn)行常規(guī)檢測；結(jié)締組織?。⊿LE）,、抗甲狀腺抗體（ATAs）與RSA關(guān)系密切，應(yīng)予以注意,；抗精子抗體,、抗卵巢抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體,，等于RSA關(guān)系證據(jù)不足,，不建議常規(guī)篩查，以免為病人無故增加負(fù)擔(dān),。

——同種免疫

免疫紊亂是RSA潛在的重要病因，包括NK細(xì)胞,、T細(xì)胞,、巨噬細(xì)胞、補體及封閉抗體功能異常,，目前比較認(rèn)同的指標(biāo)有Th1,、Th2失衡,，細(xì)胞毒性NK數(shù)量和活性增加，封閉抗體陰性等,，但是目前仍然缺乏統(tǒng)一的診斷方法和標(biāo)準(zhǔn),，所以免疫因素與RSA的關(guān)系還需要進(jìn)一步研究。

4,、遺傳性易栓癥,，遺傳性易栓癥是指遺傳因素導(dǎo)致的高血栓形成傾向狀態(tài)，能引起子宮—胎盤血流減少,，胎盤血栓形成還會造成流產(chǎn)或?qū)е绿ケP宮內(nèi)發(fā)育受限和胎盤早剝等妊娠并發(fā)癥,。曹教授研究發(fā)現(xiàn)遺傳性易栓癥的有關(guān)因子中，不同種族與RSA有關(guān)的因子并不相同,，研究時應(yīng)該予以注意,。

5、內(nèi)分泌因素

——甲狀腺功能異常

因為妊娠期對甲狀腺素需求量增加,，所以甲狀腺功能減退與和抗甲狀腺抗體（ATAs）與早期妊娠獨立相關(guān),，因此對ATA陽性的孕婦，需要評估甲狀腺功能,，調(diào)整甲狀腺素補充量,。

——多囊卵巢綜合癥和肥胖

PCOS患者有較高的自然流產(chǎn)率，RSA的發(fā)生率也比普通人高,，過去多認(rèn)為是與PCOS患者高LH和雄激素水平有關(guān),，但是最新研究卻發(fā)現(xiàn)高胰島素抵抗才是PCOS發(fā)病機制的重要環(huán)節(jié)。

——黃體功能不足

由于黃體酮的脈沖式分泌的特征,，黃體功能不足的真實臨床發(fā)生率很難測定,，黃體酮可以反映胚胎發(fā)育情況，但是不應(yīng)作為專門RSA標(biāo)志,。

6,、感染性因素

國外一般認(rèn)為感染性因素與RSA關(guān)系不大，但是我們在臨床上發(fā)現(xiàn)感染與RSA關(guān)系密切,，尤其是孕晚期的患者,，一些常見感染性疾病即可能導(dǎo)致RSA，“2016年復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中國專家共識”認(rèn)為感染與晚期RSA關(guān)系密切,，對于生殖系統(tǒng)存在感染的患者應(yīng)予以抗感染治療,。但是不推薦對RSA患者進(jìn)行TORCH篩查。

7,、環(huán)境性因素

有些明確的環(huán)境因素如：重金屬,、有機溶劑、乙醇,、電離輻射是明確的致畸物,，咖啡因,、吸煙、高熱環(huán)境殺蟲劑是可以致畸物,，孕期大劑量暴露于（可疑）致畸物與妊娠丟失有關(guān),。診斷x攝線，微波爐,，超聲,、電磁場巧克力染發(fā)劑指甲油除草劑植物雌激素等是否有關(guān)，存在爭議,，尚不確定,。

曹教授同時也強調(diào)，不容樂觀的仍有一半以上的RSA是不明原因?qū)е碌?，還沒有找到到原因,，針對不明原因的研究，曹教授給出了幾點提示：雙方染色體核型正常的夫婦,，為什么會反復(fù)出現(xiàn)胚胎異常,？臨床上染色體及精液指標(biāo)正常的男性其不同配偶均出現(xiàn)RSA，這樣的RSA是否跟男性無關(guān),？男性因素在RSA的發(fā)生中占有多少比重,？

在介紹了RSA的發(fā)病因素之后，曹教授分享了自己團(tuán)隊最新的研究數(shù)據(jù)：

1,、2015-2016年406位早期RSA中,，單種病因中，免疫異常占比最高達(dá)13.79%,，其次是染色體異常占比13.3%,，不明原因占52.46%。

2,、免疫因素依次為：抗磷脂綜合征（71.43%）,、未分化結(jié)締組織（15.87%）、干燥綜合征（7.94%）,、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（4.76%）

3,、染色體異常率為2.21%，染色體多態(tài)性為11.58

4,、流產(chǎn)2次和流產(chǎn)大于3次的病因?qū)W比較重,，僅解剖因素在大于3次的構(gòu)成比中大于2次，其余因素（染色體異常,、內(nèi)分泌異常,、免疫異常、男性精液異常）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,。

最后介紹了復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的防治策略和臨床診療要點：

1,、對RSA患者詳細(xì)排查，進(jìn)行病因?qū)W診斷,，針對病因治療是主要防治策略,；

2、連續(xù)發(fā)生2次自然流產(chǎn)應(yīng)重視病因的評估和排查,，但是同時也應(yīng)注意避免過度檢查和過度治療,；

3、介紹2016年復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的中國專家共識中推薦的RSa病因排查流程,；

4,、針對病因治療：

——染色體異常

對于染色體異常或多態(tài)性,，明確異常位點的,，可以進(jìn)行PGD/PGS治療。對于不能產(chǎn)生正常配子的染色體異常建議供精,、供亂助孕,，對有RSA的高齡患者依據(jù)條件選擇PGS或自然妊娠，要加強孕期管理和產(chǎn)前診斷,。

——解剖學(xué)因素

建議對所有早期RSA患者及1次以上晚期自然流產(chǎn)者進(jìn)行盆腔超聲檢查,，目的是確定有無子宮發(fā)育異常、子宮肌瘤,、子宮腺肌癥及宮腔粘連等病變,，對診斷存疑者可通過宮腔鏡、腹腔鏡或三維超聲加以確診,，確診解剖因素者予以手術(shù)糾正,。

——免疫學(xué)因素

應(yīng)該重視多學(xué)科共同管理，對于自身免疫性疾病,，治療上可使用使用小劑量司匹林和肝素,，羥氯喹、強的松等免疫抑制劑的使用目前上存在爭議,；對于同種免疫性疾病,，對于淋巴細(xì)胞主動免疫治療（LIT）或靜脈注射丙種球蛋白治療仍有較大爭議，但是免疫治療對防治RSA確有一定療效,。

——遺傳性易栓癥

遺傳性易栓癥一般沒有其他臨床表現(xiàn),，血液學(xué)也沒有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，曹教授建議有條件的額機構(gòu)可以嘗試進(jìn)行蛋白C,、蛋白S,、蛋白Z、抗凝血酶Ⅲ等基因蛋白和活性的檢測，可以采取抗凝治療,，但是還沒有可參考的的治療方案,。

——內(nèi)分泌因素

根據(jù)內(nèi)分泌種類進(jìn)行相關(guān)治療，甲亢和加減需要在孕前積極檢測并予以干預(yù),；亞臨床甲減的患者酌情補充甲狀腺激素,，特別是ATAs的患者，建議將TSH調(diào)整至2.0-2.5mIU/L,；建議PCOS及肥胖患者孕前積極控制體重,，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)后方可受孕；對黃體不足者予以孕激素補充,，但是一定要避免藥物濫用,，建議參考孕激素使用專家共識。

——感染因素

存在生殖感染的RSA患者,，在孕前予以抗感染治療,，避免孕早期用藥，一定做婦科檢查,。

——環(huán)境因素

避免接觸有毒環(huán)境,、射線、有害物質(zhì),；改善不良生活習(xí)慣如吸煙,、酗酒、咖啡等,；疏導(dǎo)不良情緒,，避免過度緊張、抑郁及悲傷,。

在介紹了不同因素導(dǎo)致的RSA的治療原則之后,，曹教授還介紹了的孕激素的測定和補充原則、β-HCG檢測的意義,、超聲的診斷價值和注意事項等,，并指出“孕激素防治流產(chǎn)的中國專家共識”中指出復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是孕激素補充的適應(yīng)證，并介紹了推薦劑量和給藥方式,。曹教授對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因,、診斷、治療的精彩解讀為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的規(guī)范性治療提供了新的依據(jù),，引來與會醫(yī)生的熱烈響應(yīng),。