生育期女性中復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（RSA）的發(fā)病率為 1%～2%，但對其定義,、病因,、調(diào)查及治療仍存在爭議，來自科威特的學者 Diejomaoh 在 Medical Principles and Practice 發(fā)表綜述,，分析了眾多復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的可能的病因,，其中抗磷脂綜合征（APS）被認為是最主要的原因，有 40%～60% 的患者為先天性或未知原因的 RSM,，并對上述病因的診斷及治療做出了總結(jié),。

RSA 的定義

復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion , RSA； recurrent spontaneous miscarriage,，RSM）的定義在學界和臨床上多種定義,，孕周、之前妊娠次數(shù)與結(jié)局,、父本來源是否一致都對定義有所影響,。我們在本文中定義：在孕 20 周前有 3 次或連續(xù) 3 次以上流產(chǎn)經(jīng)歷為 RSA。同時建議,，隨著年齡的增加,，生育力的下降，在診斷高齡孕婦 RSA（>35 歲）時,，2 次或連續(xù)兩次以上就可以診斷為 RSA,。（我國目前使用的 RSA 的定義為：在孕 20 周前連續(xù)有 2 次或 2 次以上自然流產(chǎn)經(jīng)歷）。

RSA 的病因

RSA 的病因多樣,，且有很多病人的本身可能有 2～3 種致病因素共存,。臨床上 40%～60% 的患者查不出明確病因，這也是我們目前面臨的巨大挑戰(zhàn)之一,。

1. 常見風險因素

隨著年齡的增長,，卵泡質(zhì)量的下降，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病率也隨之增高,，20～34 歲的育齡期女性的自發(fā)流產(chǎn)概率在 11%～15% 左右，但是 35～39 歲的孕婦流產(chǎn)的比例約為 25%,，40～44 歲的孕婦自發(fā)流產(chǎn)的比例則高達 51%,。另外，肥胖,、吸煙（無論是父本還是母本）,、酗酒、攝入過多咖啡因等都會增加流產(chǎn)的風險,。

2. 遺傳因素

遺傳因素引起的 RSA 占到了全部患者的 3%～5%,，染色體異常,，尤其是平衡易位，最常見的染色體,。RSA 也和基因的多態(tài)性息息相關(guān),。除了染色體異常這種可遺傳因素，胚胎的非整倍體也是染色體正常的夫婦的致病因素之一,。

3. 解剖因素

各種各樣的子宮異常在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因中所占的比例為 1.8%～37.6%,，且造成孕中期流產(chǎn)比例要高于孕早期。孕中期流產(chǎn)中最常見的解剖異常即宮頸機能不全,?？v膈子宮同樣可以使孕早期流產(chǎn)風險增加。由于子宮縱膈的肌組織血供較差,，蛻膜以及胎盤的形成和胚胎發(fā)育都受到限制,。目前在縱膈子宮和雙角子宮的診斷上存在爭議，而且一項報告表明,，子宮畸形的女性接受矯正手術(shù)的活產(chǎn)率（35.1%～65.9%）和未接受的手術(shù)的女性（33.3%～59.9%）相比沒有明顯差異,。這給臨床醫(yī)生的決策和治療帶來了困難。

4. 抗磷脂綜合征（APS）

抗磷脂抗體（APLs）是一種獲得性抗體,，有 IgG,、IgM、IgA 三種免疫球蛋白,，能夠與細胞中帶負電荷的磷脂特異性結(jié)合,，引起血栓和胎盤梗死，造成流產(chǎn),。我們目前將 APS 視為一種以產(chǎn)生抗心磷脂抗體和狼瘡抗凝物及相關(guān)臨床癥狀為特點的自免疫疾病,。據(jù)報道，RSA 的病人中 APS 占到了 15%,，APS 的風險在 RSA 的患者中比沒有產(chǎn)科并發(fā)癥既往史的未孕女性高 5%,。目前 APLs 的產(chǎn)生和作用機制均不明確，可能與遺傳因素和感染相關(guān),。

APS 的診斷主要基于不良妊娠結(jié)局和異?？贵w的實驗室檢查。臨床標準包括 RSA 既往史,、死胎和動靜脈血栓,，實驗室標準包括中滴度或高滴度的 APLs，和/或血小板減少,?？贵w滴度的峰值需要在相隔 3 月以上至少檢測兩次。具體標準如下：

（1） 血管栓塞

• 發(fā)生在任何組織或器官的 1 次或 1 次以上的動脈、靜脈或小血管栓塞 的臨床事件,。

• 除淺表靜脈栓塞之外的由造影,、多普勒超聲或組織病理學證實的栓塞。

• 經(jīng)組織病理學證實有血管栓塞,，但無明顯的血管壁炎癥,。

（2） 病理妊娠

• 發(fā)生 1 次或 1 次以上無法解釋的，經(jīng)超聲或直接胎兒檢查證實的形態(tài)正常胎兒于懷孕 10 周或超過 10 周時胎死宮內(nèi),。

• 發(fā)生 1 次或 1 次以上形態(tài)正常胎兒于懷孕 34 周或不足 34 周時因嚴重的先兆子癇或嚴重的胎盤功能不全而早產(chǎn),。

• 3 次或 3 次以上連續(xù)的在懷孕 10 周之內(nèi)發(fā)生無法解釋的自發(fā)流產(chǎn)，除外母親在解剖和內(nèi)分泌的異常及父母親染色體方面的原因,。

（3） 實驗室標準

• 至少間隔 6 周的 2 次或 2 次以上發(fā)現(xiàn)血中存在中滴度或高滴度的 IgG 型和（或）IgM 型抗心磷脂抗體（ELISA 法檢測出β2-GP-1 依賴型抗心磷脂抗體）,。

• 至少間隔 6 周的 2 次或 2 次以上發(fā)現(xiàn)血漿中存在狼瘡抗凝物。

• 沒有臨床表現(xiàn)或者實驗室檢查證據(jù)顯示有其他基礎(chǔ)疾病的 APS 稱為「原發(fā)性 APS」,，有系統(tǒng)性狼瘡,、宮頸或卵巢惡性腫瘤、使用口服避孕藥或者感染性疾?。范净?HIV）的稱為「繼發(fā)性 APS」,。

APLs 引發(fā)病理妊娠的機制復(fù)雜，涉及血栓形成,、內(nèi)皮細胞前列腺素產(chǎn)生不足,、血小板血栓烷素產(chǎn)生增加、蛋白 C 活性降低,、胎盤膜聯(lián)蛋白損傷,、母胎界面免疫反應(yīng)等。遺傳性的血栓形成傾向人群患深靜脈血栓和肺栓塞等系統(tǒng)性血栓性疾病的風險升高,。諸多通路的作用最終導(dǎo)致子宮胎盤血管栓塞,，引起晚期流產(chǎn)或其他并發(fā)癥。

5. 內(nèi)分泌因素

相對較差的機體內(nèi)分泌環(huán)境比如糖尿病或者甲狀腺功能異常都會增加自發(fā)流產(chǎn)的風險,，但只要能夠控制好糖尿病和甲狀腺功能異常,，是不會增加患者患 RSA 的風險的，普通人群的妊娠期糖尿病和甲狀腺功能異常的發(fā)病率和 RSA 人群中兩種疾病的發(fā)病率相當,。目前,，抗甲狀腺抗體的藥物的作用評估不一，所以應(yīng)用于 RSA 仍存在爭議,。高泌乳素血癥因可引起甲狀腺功能紊亂和 RSA 的發(fā)生有關(guān)但具體機制不明,。

多囊卵巢綜合征（PCOS）和 RSA 也有密切的聯(lián)系，有報道稱 PCOS 可能占到了總 RSA 發(fā)病因素的 56%,。PCOS 可伴有高胰島素血癥,、胰島素抵抗、高雄激素血癥,，這些紊亂的內(nèi)分泌環(huán)境都會增加流產(chǎn)和 RSA 的風險?，F(xiàn)有證據(jù)表示，有 RSA 既往史的未孕女性和孕早期女性的胰島素抵抗的發(fā)病率高于普通女性,。

6. 其他免疫相關(guān)因素和自然殺傷細胞的作用（NK 細胞）

RSA 中的自免疫因素目前具有爭議,，也是科研的攻關(guān)難點所在。RSA 夫婦的人白細胞抗原（HLA）不相容的假說和母體的封閉抗體作用目前都沒有得到很道德解釋,。

目前 50%～60% 的夫婦 RSA 病因不明,，免疫因素可能是解釋這部分病人的疑問的答案。無法被識別的染色體異?？赡芤财鸬搅酥陵P(guān)重要的作用,。

其中，自然殺傷（NK）細胞被認為可能是起到關(guān)鍵作用的細胞之一,。在著床和孕早期,，NK 細胞是蛻膜中主要的白細胞群。實驗表明,，子宮內(nèi)膜（蛻膜）中大部分是局部分化的 NK 細胞,，少部分來自外周血的遷移。無論是子宮內(nèi)膜（蛻膜）局部的 NK 細胞（uNK 細胞）還是外周血 NK 細胞（pNK 細胞）都表達 CD56 抗原,，但二者的表型和功能不同,。

pNK 細胞的 90% 由 CD56dim 和 CD16+表型的 NK 細胞構(gòu)成，而 uNK 中 80% 都是 CD56 bright 和 CD56+表型的 NK 細胞構(gòu)成,，所以 uNK 的細胞毒性相對低得多,，并且還可以分泌調(diào)節(jié)性細胞因子，對滋養(yǎng)層入侵和血管形成起到重要作用,。前文提到,，內(nèi)膜 NK 細胞中的少部分來自外周血的 NK 細胞遷移。在正常妊娠的女性,，這部分遷移的 NK 細胞變得更少,，而 RSA 患者的 pNK 細胞則增多。

Th1（Th：輔助性 T 細胞）/Th2 的比例平衡也和成功妊娠有關(guān),。滋養(yǎng)層中 Th1 的活性增強,，RSA 的風險升高，Th1 細胞的活性增強可增加 pNK 以及其他細胞毒性細胞向內(nèi)膜的遷移,，相反,，Th2 可抑制這些反應(yīng)，幫助成功妊娠,。一些白介素（IL-12,，IL-15,，IL-18）及其他可作用與 NK 細胞的可溶性因子都和是否能成功妊娠有關(guān)。但是這些結(jié)論目前尚停留在科研階段,，仍不完善,，并未被廣泛接受。

7.感染因素

母體嚴重的病毒血癥或者菌血癥引起的高熱可能會引起零星的流產(chǎn)或者早產(chǎn),。但是這些和 RSA 相關(guān)的持續(xù)感染理論上應(yīng)該對母體造成顯著的影響,，但實際上 RSA 的患者并未觀察到這種顯著效應(yīng)。所以風疹病毒,、皰疹,、巨細胞病毒、弓形蟲（TORCH）這些憑經(jīng)驗認為和 RSA 有關(guān)的孕前篩查也不必常規(guī)進行,。細菌性陰道炎常常和早產(chǎn)與 RSA 聯(lián)系起來,，但在一項系統(tǒng)綜述顯示，徹底治療細菌性陰道炎也不能完全防止早產(chǎn)和 RSA,。

盡管已有目前大量研究和綜述,，但 RSA 的病因仍然無法徹底闡明，約有 50%（范圍在 35%～65%）的患者是原發(fā)性或病因不明的 RSA,。在已有臨床證據(jù)另外 50% 的 RSA 人群里,，父本和母本的染色體異常以及 APS 被認為是目前最主要的病因。

RSA 的病因篩查

歐洲人類生殖及胚胎學會（ESHRE）建議 RSA 夫婦進行如下檢查：

1. 基礎(chǔ)檢查

（1）產(chǎn)科方面既往史及家族史,、年齡,、BMI、有機溶劑接觸史,，香煙,、酒精、汞,、鉛,、咖啡因接觸史，發(fā)熱史,；

（2）全血計數(shù),，血糖水平，甲狀腺功能,；

（3）APL（LAC,，ACL）；

（4）父本與母本的染色體核型檢查（兩次流產(chǎn)史后）,；

（5）仍無結(jié)果時考慮使用盆腔超聲,，子宮輸卵管造影（HSG），宮腔鏡/腹腔鏡,，排除解剖異常,；

2. 進一步診斷性檢查

（1）胎兒染色體核型檢查,；

（2）子宮和/或外周血 NK 細胞檢測 ；

（3）甘露聚糖凝集素水平,；

（4）黃體期內(nèi)膜活檢,；

（5）同型半胱氨酸/葉酸水平；

（6）血栓形成傾向篩查,。

本文作者所在地區(qū)還可能根據(jù)患者情況進行下列檢查：

1. 內(nèi)分泌評價：LH、FSH,、PRL,、P（停經(jīng) 21 天時孕酮水平），內(nèi)膜活檢,；

2. 免疫學檢查：獲得性血栓形成傾向,，ACL 抗體【ACL，IgG,，IgM,，β2～糖蛋白（IgG、IgM）】,，抗核抗體,，抗雙鏈 DNA 抗體，狼瘡抗凝劑抗體,；

3. 遺傳性血栓形成傾向檢查（部分指標孕時有變,，應(yīng)在孕前進行檢測）：抗凝血酶 III，蛋白 S,，蛋白 C,，凝血因子 V Leiden，凝血酶原 G20210A,，MTHFR C677T,；

4. 其他檢查：抗甲狀腺抗體，TORCH,，微生物學檢查,，陰道細菌檢測、夫妻 HLA 檢測,、Th1/Th2 比例,，胚胎毒性分析，精子質(zhì)量,，DNA 碎片分析,。

上述檢查應(yīng)視患者病情及當?shù)亟?jīng)濟情況有選擇性地進行常規(guī)篩查和進一步檢查。

RSA 的治療

RSA 的總體治療原則

需要了解的背景：

1. 多因素造成 RSA,；2. 尋找合適的治療方案仍然是個挑戰(zhàn),；3. 病人需要醫(yī)療人員和家人密切的照料與看護,；4.APS 是 RSA 最常見的原因，但缺乏針對 RSA 人群的大宗安慰劑對照實驗,；5. 沒有強力的證據(jù)表明小劑量阿司匹林（LDA）和肝素可以明顯改善遺傳性血栓形成傾向的妊娠結(jié)局,。

在孕前，我們需要做的事：

1. 對 RSA 夫婦進行醫(yī)學輔導(dǎo)及心理支持,；2. 手術(shù)（在備孕時）：宮腔鏡,，切除子宮縱膈，修復(fù)宮頸撕裂傷,；3. 藥物及相關(guān)治療：輔助生殖技術(shù)（IVF）：促排卵,，使用二甲雙胍控制胰島素抵抗。

免疫治療：靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）,，向母本體內(nèi)輸注父本白細胞或淋巴細胞

在妊娠時,，我們需要做的事：

1. 心理支持；2. 手術(shù)：宮頸環(huán)扎,；3. 內(nèi)分泌治療：黃體支持,。

聯(lián)合藥物治療：

1. 單用小劑量阿司匹林（LDA）；2.LDA+肝素【普通肝素或低分子肝素（LMWH）】,；3.LDA+肝素+潑尼松,；4.LDA+IVIG；5. 單用 IVIG,。

需要病人進行頻繁的產(chǎn)前檢查,；孕期監(jiān)測（母親和胎兒均需監(jiān)測）；相關(guān)血檢支持療法,；經(jīng)陰道或腹部超聲檢查,。

染色體核型異常的治療

1. RSA 夫婦在檢查出油染色體核型異常的情況后，應(yīng)咨詢臨床遺傳學家,，看是否有希望在自然受孕的情況下獲得正常胚胎,，如果可以，應(yīng)鼓勵這一類夫婦盡量在下一次受孕時盡量使用自然受孕的方式,。絨毛膜采樣或者羊膜穿刺術(shù)可以提供診斷的金標準,。

2. 有平衡易位的夫婦在下一次受孕時，有 5%～10% 的風險再次流產(chǎn),，但可喜的是,，仍有 50%～70% 的未治療自然受孕夫婦能夠分娩出健康的寶。

3. 輔助生殖技術(shù)（IVF）的種植前遺傳學診斷（PGD）技術(shù)可用于解決染色體平衡易位的問題,，但應(yīng)知曉 IVF 的低受孕率問題,。

解剖結(jié)構(gòu)異常的治療

1. 在使用手術(shù)對先天性子宮縱膈切除時,，冷切除比燒灼或雙極電凝等熱切除方法要好,。不過子宮縱膈切除對于妊娠預(yù)后影響至今仍存在爭議。

2. 切除黏膜下肌瘤,，治療如 Asherman 綜合征這一類宮腔粘連的疾病，外科修復(fù)宮頸撕裂傷時應(yīng)在備孕時進行,，手術(shù)后即準備懷孕,。

3. 多發(fā)子宮肌瘤的患者如果子宮已超過孕 14 周大小，應(yīng)在其備孕前鼓勵其進行肌瘤剝除術(shù),。

4. 對于有孕中期流產(chǎn)史或者早產(chǎn)傾向的孕婦來說,，如果宮頸較短或者是瘢痕性宮頸，經(jīng)陰道環(huán)扎失敗的患者可以考慮經(jīng)腹進行宮頸環(huán)扎?，F(xiàn)在有一項系統(tǒng)綜述表示,，孕 24 周前，經(jīng)腹環(huán)扎引發(fā)分娩的風險更低,，但是具體什么時間適合施行經(jīng)腹環(huán)扎還沒有定論,。

內(nèi)分泌因素所致 RSA 的治療

1. 應(yīng)在孕前將內(nèi)分泌調(diào)整至正常再進行備孕

2. PCOS 患者應(yīng)有規(guī)律排卵再準備懷孕,，輔助生殖技術(shù)可以增加頑固內(nèi)分泌紊亂患者的受孕幾率,，不過一旦受孕仍要小心,。

APS 的治療

1. 雖然目前已有一些 meta 分析支持 LDA（小劑量阿司匹林）+肝素（普通肝素或 LMWH）治療方案可明顯改善 APS 的妊娠預(yù)后，但由于這些綜述的本身的局限性,，所以這種療法在循證醫(yī)學上仍缺乏十分強有力的證據(jù),，不過仍是目前針對 APS 的主要方案。

2. 使用 LDA 和 LWMH 治療 RSA 的 APS,，應(yīng)從妊娠試驗呈陽性開始持續(xù)用藥,。LDA 應(yīng)在孕 35 周時停藥，以免發(fā)生新生兒不良結(jié)局,。肝素在分娩和產(chǎn)科手術(shù)時停用,，以免發(fā)生大量出血。

3. 皮質(zhì)類固醇類藥物因其可引起明顯的母胎并發(fā)癥,，且效果比肝素+LDA 方案要差,，所以并不常規(guī)使用。

4. 低分子肝素比普通肝素相比,，首選低分子肝素,，因為其發(fā)生肝素因其的血小板減少和骨質(zhì)疏松的風險更小，且需要每天注射,，半衰期較短,。

孕酮的作用

1. Csapo 里程碑式研究結(jié)果奠定了使用孕酮幫助維持早期妊娠的基礎(chǔ),。但陸續(xù)有研究者指出，在阻止或減少孕早期自發(fā)性流產(chǎn),、維持妊娠的治療中使用孕酮沒有必要,。

2. 孕酮有促使促炎性的 Th1 向抑制炎癥的、細胞毒性更低的 Th2 轉(zhuǎn)化的作用,，這種轉(zhuǎn)化同樣有助于 pNK 降低細胞毒性,，維持妊娠。

3.（原文未提及，筆者補充）WHO 的生殖健康圖書館（RHL）關(guān)于「孕激素預(yù)防流產(chǎn)」的評論中明確指出黃體酮治療不能預(yù)防早到中期流產(chǎn),，而是建議將黃體酮應(yīng)用于有早產(chǎn)風險的產(chǎn)婦來預(yù)防早產(chǎn)（28 周<><37 周）,。在孕早、中期,，孕酮和="" hcg="">

其他免疫相關(guān)治療

1. 一些系統(tǒng)綜述反映,，通過輸注配偶的免疫細胞或者第三方免疫細胞，和靜脈內(nèi)注射免疫球蛋白（IVIG）和安慰劑相比,，對 RSA 沒有什么明顯的治療差異,。另一些則 meta 分析則稱 IVIG 可明顯改善 RSA 預(yù)后。這些相互矛盾的研究結(jié)果,，再加上 IVIG 較長的用藥療程,、高額花費，讓醫(yī)生的決策過程難上加難,。我們需要更為科學的本土化的結(jié)果,。

2. 盡管沒有循證醫(yī)學證據(jù)支持，面對 RSA 患者的無助,，經(jīng)驗性的治療有時候還是會起到一定作用的,，比如對原因不明的 RSA 患者使用 LDA+LWMH，或者 IVIG,，或配偶白細胞輸注（即下文中的LIT）,。中醫(yī)中藥或許也可以為治療提供一定思路。

總結(jié)

1%～2% 的育齡期婦女受到復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的困擾,，耗費了大量的人力物力,，這種疾病給患者及其整個家庭都帶來了極大的心理和經(jīng)濟負擔,。由于 40%～60% 的患者病因不明,，很多時候無法提供及時的對因治療，現(xiàn)有的治療策略大部分存在爭議,，并且沒有循證醫(yī)學提供強有力證據(jù)支持,，也讓臨床工作者陷入困境。

我們現(xiàn)在需要更為大型的,、隨機,、雙盲、多中心,、安慰劑對照實驗來提供決策依據(jù),，樣本的本土化和可推廣性也是我們后期思考的問題之一。治療 RSA 所涉及的倫理問題，如代孕合法化等問題,，不僅是醫(yī)療工作者,，更是政策制定者需要不斷思考和探索的領(lǐng)域之一。