臨床感染菌的耐藥性不斷增強使細(xì)菌的藥敏試驗的重要性日益提高,。檢驗科負(fù)有向臨床提供準(zhǔn)確、可靠的合理用藥信息的責(zé)任,。我閑已將美國臨床和實驗窒標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(Clinical and Laboratory Standards Institute,，CISI)的標(biāo)準(zhǔn)化文件作為國標(biāo)。國內(nèi)許多專家多年來為介紹和貫徹此國標(biāo)作了大量的宣傳推廣工作,。CLSI的部分標(biāo)準(zhǔn)化文件也獲準(zhǔn)在國內(nèi)刊印,。這極大地推動了我國細(xì)菌藥敏試驗工作的標(biāo)準(zhǔn)化，為抗菌藥物的合理應(yīng)用做出一定貢獻(xiàn),。

但是,，目前細(xì)菌檢驗結(jié)果能提供的僅是依藥敏試驗折點來判定細(xì)菌對抗菌藥物敏感、中介或耐藥,。國內(nèi)外有識之士早就發(fā)現(xiàn)單靠藥敏折點來提示臨床用藥有許多局限性,。如今，在向個體化醫(yī)學(xué)前進(jìn)的浪潮中對個體化藥敏試驗報告的呼聲漸高。對此我們應(yīng)有認(rèn)識上和技術(shù)方法上的必要準(zhǔn)備,。

一,、充分認(rèn)識藥敏折點制定的科學(xué)性和變動性

CISI制定藥敏折點文件《體外細(xì)菌抗生素敏感試驗的折點制定標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制方案》中提出折點制定的如下5個依據(jù)：(1)抗菌藥物在臨床應(yīng)用和貯存中濃度的穩(wěn)定性。(2)近期臨床分離不同地區(qū)有代表性的大量菌株所測定的MIC和抑菌環(huán)直徑的分布,。(3)與療效相關(guān)的藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)(pharmacokinetic/pharmacodynamic,，PK／PD)數(shù)據(jù)。(4)體外檢測結(jié)果與藥物應(yīng)用的臨床結(jié)局的相關(guān)性,。(5)分析耐藥機制對MIC和抑菌環(huán)直徑的影響,。

由于上述依據(jù)中有不少的變數(shù)．所以CLSI的標(biāo)準(zhǔn)每年都要修訂。無論制定或修訂折點均要求依據(jù)500株近期分離的不同耐藥機制的細(xì)菌檢驗數(shù)據(jù)．制定或修訂后還要經(jīng)過臨床驗證才發(fā)布,。盡管如此．美國的菌株并不能完全代表世界各地的菌株,，具決定性的各參數(shù)也不盡一致。這些差異性和變動性必然引起在臨床應(yīng)用中的不確定性,。

二,、個體化藥敏試驗報告的提出

當(dāng)前CLSI藥敏折點并非惟一，也不一致：如歐洲國家大多應(yīng)用歐洲抗菌藥物敏感試驗委員會制定的折點標(biāo)準(zhǔn)(EUCAST),。日本應(yīng)用其臨床病理學(xué)會制定的折點,。僅舉治療尿中感染腸桿菌的頭孢唑啉的藥敏折點為例，CLSI的折點為2 mg／L,，EUCAST的折點為lMg／L,。美國食品藥品管理局(Food and Drags Administration，FDA)為8mg／L,。眾所周知,，美國CLSI和FDA對金黃色葡萄球菌耐萬古霉素的藥敏折點不同。腸桿菌的藥敏折點．FDA尚未采用CISI更新的折點,。舉例見表1,。而美國的臨床病理學(xué)家學(xué)會(CAP)所持態(tài)度卻較靈活，在其微生物實驗室認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)條文中提出“需應(yīng)用CLSI文件中制定的折點,。但應(yīng)用其他有效的標(biāo)準(zhǔn)也可接受,。我國也有專家指出“不是所有的細(xì)菌的耐藥性檢測都適用CISI標(biāo)準(zhǔn)。這說明CISI制定的折點不是惟一的,，也不存在“普遍一致”的藥敏折點,。

對于依藥敏折點判定的結(jié)果與臨床用藥的結(jié)局，過去專家們曾達(dá)成的共識是90-60原則,，是指檢測結(jié)果為敏感者,，用藥后90％以上可有療效：檢測結(jié)果為耐藥者，仍有60％可望在用藥后有效,。近期的研究統(tǒng)計結(jié)果卻表明．檢測敏感者的用藥療效為75％，檢測為耐藥者，治療無效率小于35％,。據(jù)Murry等的一項有說服力的研究數(shù)據(jù),，提出頭孢噻肟的MIC與臨床結(jié)局的關(guān)系如下，見表2,。

可見,，檢測結(jié)果為耐藥者的臨床治愈和改善率達(dá)64％，只依據(jù)MIC來選用藥物有相當(dāng)大的局限性：專家們曾建議應(yīng)同時應(yīng)用PK／PD折點,、Monte Carlo分析等參數(shù),。但許多參數(shù)難以常規(guī)提供．即使可以提供也難以解決這一問題。因為造成此種差異的原因是多方面和復(fù)雜的,。

1.患者體內(nèi)的因素：包括感染的部位,，有無合并癥，患者的免疫功能狀態(tài)(白細(xì)胞,、補體,、抗體、細(xì)胞因子等質(zhì)和量的差異),，以及患者的腎功能,、血清白蛋白含量等。

2.藥物的因素：包括藥物在組織中的分布,，在感染部位的濃度,，用藥的途徑、時問和劑饋,，藥物的吸收,、排泄率，擾菌藥物的抗生素后效應(yīng),，可能存在的藥物之間的相互作用等,。

3.感染菌的因素：包括不同地域的不同菌株差異，感染菌量,，細(xì)菌的毒力因素,，細(xì)菌復(fù)雜的耐藥機制等(僅以β內(nèi)酰胺酶為例，目前不完全統(tǒng)計已有TEM酶185種,，SHV酶140種,，CTX-M酶113種，金屬酶60種,，OXA酶198種,，KPC酶11種)。

4.影響測定結(jié)果的試驗因素：(1)CLSI文件的普及程度差,。據(jù)一項調(diào)杳結(jié)果,，即使在美國CLSl文件中最重要的測定藥物的選用建議的實際遵循率,，對不同的藥物只在7％和73％之間。(2)MIC和抑菌環(huán)直徑測定結(jié)果需時較長．難以提供及時結(jié)果,。(3)藥敏試驗是體外試驗,，與患者體內(nèi)情況有很大差異。(4)雖然有質(zhì)量控制手段,，但測定方法中仍有許多因素影響結(jié)果的準(zhǔn)確性,，體外測定和判定方法尚待進(jìn)一步完善。

以上說明MIC和抑菌環(huán)直徑只能是提示臨床選用藥物及其療效的因素之一,。有的專家認(rèn)為,，藥敏折點是因病種和病原菌而異、因地而異的,，這必然會影響藥敏結(jié)果,。因此提出了“個體化的藥敏試驗報告”的觀點。

三,、怎樣實現(xiàn)個體化藥敏試驗報告這一更高同標(biāo)

首先要認(rèn)識日前推薦的藥敏試驗折點的局限性,。較理想的是能制定適合我國、甚至本地區(qū)的感染菌譜特點的藥敏折點,。對此,，國內(nèi)一些專家已有共識。但這絕非檢驗科能獨自完成的大工程,。

檢驗科積極參與藥敏試驗的臨床結(jié)局的研究,。進(jìn)行臨床結(jié)局的研究并非易事．需多學(xué)科協(xié)作。專家們呼吁“檢驗科專家應(yīng)走出去,，與臨床和藥物學(xué)家共同對大量的藥敏折點與臨床結(jié)局的相關(guān)性進(jìn)行回顧性研究,，得出可靠數(shù)據(jù)”。

為解決藥敏試驗的及時性問題,，當(dāng)前應(yīng)提倡及時的“序貫報告”法,，即先通知臨床細(xì)菌培養(yǎng)的陽性結(jié)果，繼之初步鑒定結(jié)果,，初步藥敏結(jié)果,，最后報告終結(jié)的鑒定和藥敏結(jié)果。

直接檢驗感染菌的耐藥機制(決定簇),。如MRSA的mecA基因,，腸桿菌的ESBLs等。但由于細(xì)菌的耐藥機制極為復(fù)雜．許多細(xì)菌同時具有多種耐藥機制,，這不儀需要基因芯片等高通量的檢測技術(shù)和較高的檢測成本,，也難以解決基因型與表型不一致等問題。當(dāng)然,，作為一種方向還是值得研究,。

積極研制“個體化的藥敏試驗報告”分析軟件,。我國專家也提出過“應(yīng)該啟用數(shù)據(jù)挖掘智能系統(tǒng)來處理結(jié)果”。一些國外廠家的藥敏分析系統(tǒng)(專家系統(tǒng))已有應(yīng)用,，但僅限于提示結(jié)果中的問題,，系為實驗室所用。此處所指的分析軟件是為臨床所用,。軟件需要綜合患者的臨床結(jié)局的各種影響因素，共同形成一分析報告軟件,。改變依藥敏結(jié)果的單一因素報告為全面綜合的分析性報告,。這個軟件的內(nèi)容除細(xì)菌鑒定結(jié)果，MIC或抑菌環(huán)直徑外,，應(yīng)有患者的資料,，如感染部位，體征,，免疫狀態(tài),，藥物過敏史，體重,，腎功能,，血清白蛋白含量等。要有用藥的途徑,、劑量和時間,，患者的適應(yīng)性．藥物的PK/PD、Monte Carlo分析參數(shù),，藥物間相互作用以及藥物的價格等,。關(guān)鍵的是各種因素在臨床結(jié)局中的權(quán)重，軟件運作的數(shù)學(xué)模型等復(fù)雜問題,。實現(xiàn)“個體化的藥敏試驗報告”絕非易事,。要靠多學(xué)科的專家來協(xié)作編制，才能完成這一關(guān)系重大的任務(wù),。

特別要指出,，CLSI藥敏折點在目前仍然是無可替代的。認(rèn)真執(zhí)行國標(biāo)仍是細(xì)菌檢驗的首要責(zé)任,。尤其我國幅員遼闊,。各級醫(yī)院對國標(biāo)的執(zhí)行情況差距極大，推廣應(yīng)用的任務(wù)仍很艱巨,。我們既要扎實地執(zhí)行好國標(biāo),；又要放眼未來、向更高目標(biāo)不斷努力,。