作者 | 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心  兒科蠟筆小新

來源 | 醫(yī)學界兒科頻道

阿奇霉素是第二代大環(huán)內酯類抗生素,，抗菌譜廣,，在兒科應用非常廣泛，如小兒急性支氣管炎,、肺炎,、沙眼、傷寒,、瘧疾,、中耳炎、皮膚和軟組織感染和社區(qū)獲得性肺炎等等,，具有高有效率和清除率特點,。但是,，隨著阿奇霉素臨床日趨廣泛，其不良反應也日趨增多,，其中部分不良反應甚至是致命的,！

阿奇霉素靜脈給藥導致尖端扭轉綜合征型室速病例

先來看一個例子：

患兒，男,，3 歲,，因咳嗽、發(fā)熱4天就診,?；純河?天前無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰39.3℃,，無畏寒,、寒戰(zhàn)、抽搐,，有咳嗽,、流涕等，伴食欲不振,，無嘔吐及腹瀉,。查體：體溫38.7℃，脈搏 103 次/min,，血壓 93/62 mm Hg,，體重15 kg，呼吸 26 次/ min,，神清,，精神反應可，皮膚無皮疹,，淺表淋巴結未觸及,。面色紅潤，口唇略干燥,。咽部充血,，雙側扁桃腺 I 度腫大，心率103 次/min,，心律齊無雜音,，兩肺呼吸音粗糙，雙肺可聞及散在濕啰音,，腹軟,，無壓痛，肝脾肋下未觸及,，腸鳴音正常,，神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常,。血常規(guī) WBC12×10^9 /L，N 0. 78,，L 0. 26,，CRP28 mg/L，尿常規(guī)未見異常,，胸片雙肺可見散在斑片狀陰影,。

診斷：支氣管肺炎。既往無藥物過敏史,，予靜脈點滴阿奇霉素注射液,，約5 min 左右，患兒出現(xiàn)抽搐,、面色發(fā)白，煩躁不安,，手足發(fā)涼,，呼吸42次/min， 脈搏180 次/min,，血壓 70/40 mm Hg,，心音低鈍，無雜音,，急查ECG示尖端扭轉綜合征型室速,，隨后出現(xiàn)心跳驟停。經(jīng)及時搶救后恢復,。

那么是什么原因導致患兒出現(xiàn)惡性心律失常和心跳驟停呢,？阿奇霉素急性過敏？有心臟基礎疾??？病毒性心肌炎？ 阿奇霉素導致惡性心律失常是否與國產(chǎn)或進口有關系,？

阿奇霉素心臟毒性的標志性事件

要回答上述問題,，我們先來看阿奇霉素3個標志性事件：

• 2009年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,，F(xiàn)DA）的不良事件通報系統(tǒng)報告了至少20例阿奇霉素相關的尖端扭轉型室速,；

• 2012年，新英格蘭醫(yī)學雜志報道,，美國學者對田納西州醫(yī)?；颊邤?shù)據(jù)分析結果顯示，5 天治療期內,，與不使用抗生素相比,，用阿奇霉素者的全因死亡,、心血管死亡和心臟性猝死風險升高85%、188%和 171%,，而應用阿莫西林者死亡風險不增加,；

• 2013年3月11日，美國FDA發(fā)出警告稱,，某公司產(chǎn)品希舒美（Zithromax/Zmax）用于某些人群時可能導致心臟電生理活動發(fā)生異常改變,，如QT間期延長、尖端扭轉型室速等,，從而引發(fā)致命性心律失常,。FDA要求更新阿奇霉素產(chǎn)品標簽，著重警告本品有致心臟病風險,。且FDA聲稱,，與阿奇毒素同類的抗生素也有類似副作用，因此醫(yī)生在選用抗生素時應考慮這些風險,。

國產(chǎn)和進口阿奇霉素都存在心臟毒性嗎,？

顯然，文中病例顯然為阿奇霉素所致的惡性心律失常,，而非普通急性過敏,。查閱國內文獻，發(fā)現(xiàn)數(shù)例文獻報道阿奇霉素所致的休克和心律失常歸為普通急性藥物過敏,。另外,，有醫(yī)生反應，國產(chǎn)阿奇霉素靜脈滴注較容易出現(xiàn)心臟毒性,，而使用希舒美沒有出現(xiàn)類似情況,。雖然，我們不清楚國產(chǎn)阿奇霉素是否比進口阿奇霉素更容易導致心臟毒性,。但是,，可以肯定的是，美國FDA和新英格蘭醫(yī)學雜志的報道顯示希舒美可能導致心臟毒性,，也就是說無論國產(chǎn)還是進口的阿奇霉素都可能導致心臟毒性,。事實上，不僅阿奇霉素存在心臟毒性,，其他大環(huán)內酯類抗生素靜脈使用同時可能導致心臟毒性,，比如紅霉素。

那么,，阿奇霉素為何會導致心臟毒性,？老規(guī)矩，我們得從致病機制上理解阿奇霉素的心臟毒性,。

阿奇霉素導致惡性心律失常的機制

圖：ECG長QT綜合征

（1）研究表明紅霉素可使豚鼠單心室肌細胞動作電位時程（APD）明顯延長,，并選擇性地抑制延遲整流鉀電流（I k ）中的快速激活成分（I kr ）,。

（2）紅霉素對心室肌細胞直接的電生理作用較弱，只有在較高濃度時才會對單心室肌細胞 APD及I kr產(chǎn)生抑制作用,，這也解釋了抗生素靜脈給藥時,，不良反應大于口服的現(xiàn)象。

（3）抗感染類藥物引起QT間期延長后易導致 TdP 和心源性猝死,，其機制可概括為①APD 延長促發(fā)該期間鈣離子內流或鈉離子內流,，從而促發(fā)早期后除極(EADs)，EADs 達到一定閾值可引起室早;心肌傳導纖維和肌細胞最易發(fā)生 EADs 和室早,。②QT 間期延長可引起心室肌的復極不一致,，引起單向傳導阻滯和傳導減慢;單向傳導阻滯、傳導減慢和頻發(fā)室早均是引起折返激動和TdP的原因,。在藥物引起TdP前,，常呈現(xiàn)短-長-短的規(guī)律，即在一個室早(短),，后有一個較長的代償間隙(長),，在該代償間隙內出現(xiàn)另一個室早(短)， 即可促發(fā) TdP,。

如何規(guī)避阿奇霉素的致命性心律失常風險？

筆者對相關文獻報道整合,，給出如下建議（僅供參考）：

• 確診的QT間期延長,，先天性長QT間期綜合征，尖端扭轉型室速病史,，心動過緩,，或失代償性心力衰竭不能使用；

• 正在使用延長QT間期藥物的患者不能使用,；

• 患者處于促心律失常狀態(tài)（特別是電解質平衡紊亂）,，例如未糾正的低鉀血癥、低鎂血癥,、臨床上明顯的心動過緩和正在服用 IA 類抗心律失常藥物的不能使用,；

• 心臟病患者對影響 QT 間期的藥物更為敏感，應避免使用,；

• 對于存在上述情況的患者,，應更換其他抗生素治療，在選擇替代藥物時應考慮到大環(huán)內酯類藥物和喹諾酮類藥物同樣存在 QT 間期延長的副作用,；

• 能口服用,，盡量不要靜脈給藥：

• 有心臟基礎病應避免使用，如川崎病累及冠脈,、風濕熱累及心臟導致心律失常者,；

• 父母有阿奇霉素導致心律失常病史者慎用,；

• 有神經(jīng)系統(tǒng)基礎疾病者應慎用阿奇霉素，如癲癇病史患兒使用可能出現(xiàn)癲癇發(fā)作,；

• 阿奇霉素和地高辛聯(lián)用時,，需注意觀察心律；

• 慎重將阿奇霉素與復方甘草片合用,，必須用時注意ECG的QT間期變化,，適當補充鉀劑；

• 不能超量或長時間使用阿奇霉素,。

參考文獻

[1] 于成茹. 靜點阿奇霉素引起急性心律失常1例.中國現(xiàn)代藥物應用,2010,04(18):181.DOI: 10.3969/j.issn.1673-9523.2010.18.157.

CHINESE JOURNAL OF MODERN DRUG APPLICATION,2010,04(18):181.DOI: 10.3969/j.issn.1673-9523.2010.18.157.

[2] 楊艷敏, 胡大一, 朱後, 等. 阿奇霉素的潛在致死性心律失常風險.中華心血管病雜志,2013,41(8):725.DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2013.08.022.

Chinese Journal of Cardiology,2013,41(8):725.DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2013.08.022.

[3] 張曉蘭. 阿奇霉素可致嚴重心律失常.藥物不良反應雜志,2013,15(2):82.DOI: 10.3760/cma.j.issn.1008-5734.2013.02.006.

Adverse Drug Reactions Journal,2013,15(2):82.DOI: 10.3760/cma.j.issn.1008-5734.2013.02.006.

[4] 張夢丹, 李莎, 王偉, 等. 阿奇霉素潛在的致心律失常不良反應的研究狀況.中國臨床藥理學雜志,2016,(4):376-378.DOI: 10.13699/j.cnki.1001-6821.2016.04.031.

Meng-dan Z, Sha LI, Wei W, et al.Research progress on adverse drug reaction of arrhythmia induced by azithromycin.2016,(4):376-378.DOI: 10.13699/j.cnki.1001-6821.2016.04.031.

[5] 高謙, 卜艷麗, 李成建. 阿奇霉素所致心律失常文獻概述.中國藥物濫用防治雜志,2014,(4):240-240,236.DOI: 10.3969/j.issn.1006-902X.2014.04.021.

Chinese Journal of Drug Abuse Prevention and Treatment,2014,(4):240-240,236.DOI: 10.3969/j.issn.1006-902X.2014.04.021.

[6] 許關煜, 李敏華. FDA警告:阿奇霉素或可引發(fā)致命性心律失常.上海醫(yī)藥,2013,(7):62.Shanghai Medical and Pharmaceutical Journal,2013,(7):62.