開(kāi) 欄 語(yǔ)

如果說(shuō)每一個(gè)新藥的誕生都是一顆未來(lái)之星，那么CRO 企業(yè)就是強(qiáng)有力的助推器,。如果說(shuō)每一個(gè)本土研發(fā)企業(yè)的崛起都是一位臺(tái)前的勇士,，那么CRO 企業(yè)就更像是一位幕后的英雄。

對(duì)致力于服務(wù)本土創(chuàng)新藥企業(yè)的泰格醫(yī)藥而言,，這種英雄主義色彩似乎并不濃烈,，它們看起來(lái)更冷靜，也更執(zhí)著,。國(guó)內(nèi)臨床研究領(lǐng)域流行著這樣一句話——中國(guó)的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)必須從實(shí)干中而來(lái),。成立于2004年的泰格醫(yī)藥從其一項(xiàng)項(xiàng)實(shí)實(shí)在在的業(yè)務(wù)中見(jiàn)證了中國(guó)創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)的歷程，留下了許多創(chuàng)新藥臨床研究的寶貴經(jīng)驗(yàn),。從本期開(kāi)始,，研發(fā)客 推出“臨床圈”欄目，從企業(yè)高管到一線員工,，我們以人物訪談的形式深度挖掘那些低調(diào)穩(wěn)健的臨床CRO內(nèi)在的企業(yè)氣質(zhì),，展現(xiàn)臨床試驗(yàn)這個(gè)圈子里的學(xué)術(shù)素養(yǎng)與人文情懷,。

撰文 | 徐唯佳

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當(dāng) 研發(fā)客走進(jìn)泰格醫(yī)藥時(shí)，率先遇到的是醫(yī)學(xué)腫瘤部高級(jí)醫(yī)學(xué)總監(jiān)——孫士敏,。

由她帶領(lǐng)的腫瘤部門(mén)團(tuán)隊(duì),，是泰格醫(yī)藥獨(dú)立出來(lái)的兩個(gè)部門(mén)之一，目前由80多人組成,。該部門(mén)自泰格醫(yī)藥成立以來(lái)承接過(guò)100多個(gè)腫瘤藥臨床試驗(yàn)項(xiàng)目,，涉及領(lǐng)域包括肺癌\血液腫瘤\淋巴瘤\消化道腫瘤\中樞性腫瘤\頭頸部\甲狀腺等等。孫士敏從2014年加入泰格醫(yī)藥至今,，已承擔(dān)過(guò)40多個(gè)項(xiàng)目,。將腫瘤藥臨床外包團(tuán)隊(duì)建成獨(dú)立部門(mén)，可見(jiàn)其受重視的程度,。

因此,，采訪一開(kāi)始，就拋出與腫瘤有關(guān)的一系列問(wèn)題,。沒(méi)有事先的寒暄預(yù)熱,，孫士敏以她的專業(yè)角度快速進(jìn)入了 話題。

據(jù)她介紹,，由于腫瘤藥研發(fā)這兩年是最大熱點(diǎn),，泰格醫(yī)藥也會(huì)收到很多項(xiàng)目。從CFDA批準(zhǔn)的新藥來(lái)看,，80%是腫瘤新藥項(xiàng)目,。過(guò)去一兩年，國(guó)內(nèi)研發(fā)企業(yè)的蓬勃發(fā)展,，導(dǎo)致以腫瘤適應(yīng)癥為主的新藥研發(fā)扎堆,。對(duì)泰格團(tuán)隊(duì)來(lái)說(shuō)，過(guò)去承接Ⅱ~Ⅲ期臨床試驗(yàn)的外包項(xiàng)目比較多,，最近一年多以來(lái)則承接了很多Ⅰ期試驗(yàn)項(xiàng)目,。

泰格醫(yī)藥醫(yī)學(xué)腫瘤部高級(jí)醫(yī)學(xué)總監(jiān) 孫士敏

問(wèn)：腫瘤藥臨床試驗(yàn)的挑戰(zhàn)在哪里？

孫士敏：腫瘤和其他適應(yīng)癥領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)不同之處在于,，時(shí)間長(zhǎng),、試驗(yàn)方案復(fù)雜。一般而言,，F(xiàn)DA或CFDA公認(rèn)的臨床終點(diǎn),，即允許藥物上市，能延長(zhǎng)病人的生命,。所以,，要花費(fèi)很長(zhǎng)時(shí)間觀察患者的生存期。同時(shí)，腫瘤疾病病程很長(zhǎng),，檢查繁多,。病人可能存在伴隨疾病，都需要一一排除,。此外,，腫瘤藥臨床試驗(yàn)的安全性事件也特別多。

問(wèn)：一般而言,，腫瘤藥臨床試驗(yàn)的樣本有多少,？

孫士敏：每個(gè)試驗(yàn)階段有所不同。Ⅰ期臨床試驗(yàn)主要摸索藥物的幾個(gè)劑量,，以及藥代動(dòng)力學(xué),、藥物和藥物之間的作用。這些都可以把它歸在Ⅰ期臨床試驗(yàn)的范圍里,。每個(gè)試驗(yàn)的樣本量都比較小,，十幾個(gè)或幾十個(gè)。隨著試驗(yàn)期數(shù)的遞增,，樣本量會(huì)越來(lái)越大,。腫瘤藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)，一般需要納入幾百例病人,。

問(wèn)：目前新的臨床開(kāi)發(fā)趨勢(shì)是,，各期的臨床試驗(yàn)分期已經(jīng)不像傳統(tǒng)那樣在實(shí)際中分的那么清晰，就連審評(píng)部門(mén)也在做這樣的嘗試,。I期臨床試驗(yàn)與Ⅱ/Ⅲ期有什么不同,？

孫士敏：Ⅰ期試驗(yàn)的項(xiàng)目更具有挑戰(zhàn)。首先,，方案設(shè)計(jì)比較復(fù)雜,，有很多探索性的部分，采血,、樣本很多,。Ⅱ/Ⅲ期試驗(yàn)的項(xiàng)目相對(duì)比較成熟一點(diǎn),。由于方案不固定,，臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方案就面臨著變化和調(diào)整。相應(yīng)的操作流程,、合約,、倫理審查等都需要隨之改變。所以,，對(duì)臨床試驗(yàn)操作的團(tuán)隊(duì)挑戰(zhàn)也非常大,。我印象特別深刻的是給國(guó)內(nèi)一家初創(chuàng)研發(fā)公司的產(chǎn)品做Ⅰ期臨床試驗(yàn)，申辦方一兩個(gè)月來(lái)看一次進(jìn)程。包括安全性數(shù)據(jù),、PK生物學(xué)樣品的檢測(cè)數(shù)據(jù),，然后再調(diào)整方案以及上我們的倫理委員會(huì)。所有的操作細(xì)則,，隨時(shí)隨地要跟研究者和申辦方進(jìn)行協(xié)調(diào),。Ⅰ期臨床試驗(yàn)的復(fù)雜性與不確定性，也意味著Ⅰ期臨床試驗(yàn)的失敗率會(huì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于Ⅱ期和Ⅲ期臨床,。外界有人給出數(shù)據(jù)：Ⅰ期臨床試驗(yàn)的成功率為20%,，Ⅱ期試驗(yàn)為40%，Ⅲ期為60%,。大致的統(tǒng)計(jì)結(jié)果基本吻合,。

問(wèn)：Ⅰ期臨床試驗(yàn)失敗的原因是什么？

孫士敏：Ⅰ期臨床試驗(yàn)的新藥就像一個(gè)新生嬰兒,，很容易夭折,，是從臨床前剛剛進(jìn)入人體試驗(yàn)的階段。所以這個(gè)化合物（藥物）在人體中到底表現(xiàn)怎么樣,，還不清楚,。無(wú)論是安全性還是療效，都處在摸索階段,。各方面的原因都會(huì)導(dǎo)致I期臨床試驗(yàn)失敗率很高,。到了Ⅱ期試驗(yàn)進(jìn)展到一定階段，已經(jīng)做了各方面的數(shù)據(jù),，心里已經(jīng)有底,。Ⅲ期臨床試驗(yàn)是一個(gè)驗(yàn)證性臨床，新藥已有了初步療效,，有了安全性的基本數(shù)據(jù),，所以Ⅲ期試驗(yàn)是做一個(gè)大規(guī)模的驗(yàn)證。

問(wèn)：通常來(lái)說(shuō),，Ⅰ期臨床試驗(yàn)失敗后還會(huì)繼續(xù)嗎？

孫士敏：這要分情況來(lái)看,。對(duì)Ⅰ期臨床試驗(yàn)而言,，藥物的安全性初步顯現(xiàn)的效果和毒副反應(yīng),，還依賴于大量的血樣里的藥物濃度分析。在進(jìn)行試驗(yàn)的同時(shí),，將病人臨床表現(xiàn)出來(lái)的狀態(tài)與病人血液里顯示出來(lái)的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比,。如果臨床表現(xiàn)上,，病人血液中的藥物濃度很低的情況下,，副反應(yīng)依然很大,，就會(huì)考慮這個(gè)藥物的毒副作用較大,，前景不太樂(lè)觀,。當(dāng)然,，在副反應(yīng)和效果之間需要取得平衡。

問(wèn)：怎樣看待腫瘤藥物的毒副反應(yīng)和效果之間的平衡,？

孫士敏：相對(duì)而言，大家對(duì)腫瘤藥物毒副反應(yīng)的容忍度會(huì)大一些,。FDA也會(huì)對(duì)腫瘤藥或一些治療領(lǐng)域相對(duì)空白的藥物的審評(píng)要求不會(huì)太苛刻,。比如Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)出現(xiàn)一定的療效,，安全性也在可以接受的范圍。但在這個(gè)瘤種或者這個(gè)疾病領(lǐng)域里沒(méi)有其他好的治療手段，就會(huì)先批準(zhǔn)上市，能夠讓病人用到這些藥,。同時(shí),，繼續(xù)讓企業(yè)做上市后擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)，如果效果和安全性再次得到證實(shí),，就允許該藥存在于市場(chǎng)中,。如果幾年后，被證明之前的療效有所偏頗,，或者安全性沒(méi)有那么好,，就會(huì)終止在市場(chǎng)上銷售。

問(wèn)：實(shí)際上,，最終做臨床研究的是臨床醫(yī)生。作為申辦方或CRO,，都不能直接接觸病人，也不能創(chuàng)造數(shù)據(jù),。這些都源于醫(yī)院和醫(yī)生的勞動(dòng)成果。如何提高研究者的研究意識(shí)和水平？

孫士敏：我接觸了很多中國(guó)的醫(yī)生和研究者，本職工作已非常繁忙,，還要抽出時(shí)間來(lái)做臨床試驗(yàn)，對(duì)他們而言壓力很大,。也許，從政府的角度，能夠給予臨床研究機(jī)構(gòu)更充分的時(shí)間,，我們研究機(jī)構(gòu)的研究水平就可以得到很大幅度的提高。對(duì)于后續(xù)數(shù)據(jù)的收集和分析環(huán)節(jié)都會(huì)起到很大的幫助作用。

問(wèn)：國(guó)內(nèi)目前研發(fā)企業(yè)與國(guó)外企業(yè)相比還有哪些弱勢(shì)?

孫士敏：國(guó)內(nèi)申辦方做項(xiàng)目的嚴(yán)謹(jǐn)度還有待提高,，需要向全球化廠商學(xué)習(xí)借鑒,。有一句老話：磨刀不誤砍柴工,。相比而言,，跨國(guó)藥企可能會(huì)花很長(zhǎng)的時(shí)間在前期試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)上,。而國(guó)內(nèi)的研發(fā)公司顯得過(guò)于倉(cāng)促,。當(dāng)然，這種急迫的心情是可以理解的,。因此，他們往往在方案設(shè)計(jì)和計(jì)劃上趕得很著急，希望臨床試驗(yàn)盡早能啟動(dòng),。啟動(dòng)之后才發(fā)現(xiàn),，問(wèn)題會(huì)不斷冒出來(lái)。

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問(wèn)：跨國(guó)企業(yè)的經(jīng)驗(yàn)對(duì)您在泰格醫(yī)藥的工作有怎樣啟示,？

孫士敏：在整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施的過(guò)程中,，國(guó)外客戶對(duì)細(xì)節(jié)更注重,。因?yàn)槠髽I(yè)自身的質(zhì)量管理體系和標(biāo)準(zhǔn)流程都很成熟，會(huì)用他們的標(biāo)準(zhǔn)和經(jīng)驗(yàn)來(lái)看CRO的工作并提出要求,。而國(guó)內(nèi)新興企業(yè),，質(zhì)量管理體系和標(biāo)準(zhǔn)操作流程也不完善。因此,，通常他們?cè)跁r(shí)間上對(duì)CRO的要求高一些,，但在細(xì)節(jié)上沒(méi)有跨國(guó)企業(yè)那么關(guān)注。令人欣慰的是,，最近幾年開(kāi)始好轉(zhuǎn)起來(lái),，很多跨國(guó)企業(yè)中有臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)的人才流去本土創(chuàng)新企業(yè)，充實(shí)他們的力量,。

問(wèn)：基于您多年從事腫瘤藥物臨床試驗(yàn),，如何看待一些創(chuàng)新的腫瘤治療手段？

孫士敏：腫瘤藥研發(fā)一直都是最大熱門(mén),，國(guó)內(nèi)很多企業(yè)也在擠這根跑道,。因?yàn)樽鏊幬镅邪l(fā)與基礎(chǔ)研究息息相關(guān)，盡管本土企業(yè)的步伐確實(shí)在縮短,，距離仍然不小,。國(guó)內(nèi)的基礎(chǔ)研究還沒(méi)有強(qiáng)大到支持我們能發(fā)現(xiàn)新的通路和靶點(diǎn)，我們依然在效仿別人已經(jīng)有的通路或靶點(diǎn),。我個(gè)人覺(jué)得,，一個(gè)靶點(diǎn)一個(gè)通路，大家都去做。重復(fù)性太多,，比如PD-1,。如何定位自己的產(chǎn)品、競(jìng)爭(zhēng)研究者的資源,，將來(lái)怎么勝出,、怎么銷售。這一系列問(wèn)題都需要考慮,。我內(nèi)心有很多疑問(wèn)：幾十個(gè)藥物都有效,，監(jiān)管部門(mén)會(huì)怎么處理？會(huì)不會(huì)重復(fù)一直批準(zhǔn)同類藥物,？大家如何差異化銷售,？可能正是因?yàn)榛A(chǔ)研發(fā)力量不強(qiáng)，才會(huì)出現(xiàn)研發(fā)擁擠的現(xiàn)象,。其實(shí),，泰格醫(yī)藥經(jīng)常接到不同客戶，雷同產(chǎn)品需要報(bào)價(jià),。我們會(huì)跟他們探討,，你現(xiàn)在做這個(gè)藥還有多大價(jià)值，是否換一個(gè)適應(yīng)癥,。或者現(xiàn)在先放一放,，看看無(wú)數(shù)人在做的情況,，做一些考量。