T細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移是一項(xiàng)關(guān)鍵的抗癌技術(shù),。想要這類療法真正用于患者疾病治療，需要在靶點(diǎn)鑒定,、受體設(shè)計(jì),、T細(xì)胞分化、基因工程,、細(xì)胞生產(chǎn)、政策監(jiān)管等多個(gè)方面取得進(jìn)展,。這類免疫療法是免疫學(xué)、遺傳學(xué),、合成生物學(xué)、干細(xì)胞生物學(xué)和一系列生產(chǎn)技術(shù)的融合,。

5月24日,，來自紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心和Fred Hutchinson 癌癥研究中心的3位科學(xué)家在Nature雜志上發(fā)表了題為“Therapeutic T cell engineering”的癌癥T細(xì)胞免疫療法綜述文章,。作者們在摘要中表示，基因工程T細(xì)胞是一種強(qiáng)大的新型療法,，為癌癥患者帶來了希望,。其中，靶向CD19的CAR-T療法被證明對治療B細(xì)胞惡性腫瘤具有顯著的功效,。

按原理來說，工程T細(xì)胞療法適用于多種癌癥,，但這種更廣泛的應(yīng)用需要進(jìn)一步的研究來鑒定合適的靶抗原，克服免疫抑制腫瘤微環(huán)境,，降低毒性以及防止抗原逃逸（antigen escape）,。近期，T細(xì)胞篩選,、基因工程以及細(xì)胞生產(chǎn)等方面的研究進(jìn)展為擴(kuò)大T細(xì)胞療法的應(yīng)用范疇奠定了基礎(chǔ),。

綜述正文部分，作者們分多個(gè)模塊探討了T細(xì)胞特異性“重定向”,、CAR-療法應(yīng)用方向、新靶點(diǎn)鑒定,、克服腫瘤免疫微環(huán)境,、工程T細(xì)胞生產(chǎn)等方面問題。以下小編摘編其中部分內(nèi)容供大家參考：

1Redirecting the specificity of T cells

第一部分內(nèi)容主要介紹了重定向T細(xì)胞特異性的兩種方法：改造T細(xì)胞受體（T cell receptor,，TCR）（圖1a）和設(shè)計(jì)人工受體（如嵌合抗原受體，即CAR）,。

圖1（圖片來源：Nature）

2Building up the potency of engineered T cells

第二部分內(nèi)容主要介紹了第二代CAR的設(shè)計(jì)和應(yīng)用（圖1b）,。同時(shí)，該部分內(nèi)容指出,，對T細(xì)胞的遺傳改造不僅僅局限于通過表達(dá)CAR或者TCR重塑其特異性，還可以通過引入其它基因塑造工程T細(xì)胞的靶向性和功能性,。用于與CARs聯(lián)合,，從而增強(qiáng)T細(xì)胞有效性和安全性的分子包括一系列的合成受體，如嵌合共刺激受體,、Notch-based受體,、抗原特異性抑制受體等（圖1c）,。

3Clinical proof-of-concept: the CD19 paradigm

第三部分內(nèi)容匯總了靶向CD19的CAR-T療法的部分臨床進(jìn)展（表1），同時(shí)強(qiáng)調(diào)需要進(jìn)一步研究如何應(yīng)對這類療法的毒性,。

相關(guān)消息：今年,，諾華和Kite Pharma均有一款靶向CD19的CAR-T療法獲FDA頒發(fā)的優(yōu)先審批資格。這讓CAR-T療法離上市又近了一步,。具體來說，諾華的CTL-019獲得優(yōu)先審批的適應(yīng)癥是兒童和年輕成人復(fù)發(fā)和難治性B細(xì)胞急性淋巴性白血??；Kite的axicabtagene ciloleucel (KTE-C19) 獲得優(yōu)先審批的適應(yīng)癥是復(fù)發(fā)或難治性侵襲性非霍奇金淋巴瘤。

表格來源：Nature

4Where to apply CAR therapy

第四部分內(nèi)容介紹稱,，CAR-T療法是細(xì)胞治療領(lǐng)域的一個(gè)里程碑，也是革命性癌癥免疫治療領(lǐng)域的兩大重要治療手段之一（另一個(gè)是靶向PD-1等檢查點(diǎn)分子的抑制劑）。研究證實(shí),，腫瘤攜帶低突變負(fù)荷的患者往往對檢查點(diǎn)阻斷療法響應(yīng)較低,。而在一種這類疾病中（急性淋巴細(xì)胞白血病）,，CAR-T療法證明了它的功效（圖2）,。作者們稱,，CAR-T療法可能對治療低突變癌癥和檢查點(diǎn)阻斷療法治療無效的癌癥特別有價(jià)值。

圖2（圖片來源：Nature）

5Identification of new targets for engineered T cells

第五部分內(nèi)容介紹了一些新靶點(diǎn)相關(guān)的研究進(jìn)展,，包括CD22,、BCMA,、EGFRvIII、carbonic anhydrase IX,、carcinoembryonic antigen,、IL13Rα-2等。同時(shí),，該部分內(nèi)容強(qiáng)調(diào)了“組合抗原識別”策略（圖1c）,。此外,，作者們表示，想要找到合適的CAR-T療法目標(biāo)抗原需要對腫瘤和所有正常組織的抗原表達(dá)進(jìn)行深入分析,，并在相關(guān)的模型系統(tǒng)中進(jìn)行測試,，以確定其療效和腫瘤選擇性。

6Adapting CARs to overcome tumour microenvironments

實(shí)體瘤的微環(huán)境由多種細(xì)胞組成,，具有免疫抑制作用,，是所有免疫療法的障礙,。在該部分內(nèi)容中，作者們匯總了一些新研究提出的用于幫助工程T細(xì)胞克服微環(huán)境障礙的途徑（圖3）,，包括聯(lián)合治療,，以及設(shè)計(jì)更有效的T細(xì)胞來應(yīng)對這種免疫抑制。

圖3（圖片來源：Nature）

7What T cells to engineer

工程T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)是基于它們轉(zhuǎn)移到腫瘤部位,、增殖以及調(diào)節(jié)效應(yīng)器功能的能力。事實(shí)上,，除了對T細(xì)胞進(jìn)行遺傳修飾,，使其具有識別腫瘤抗原的特異性,，增加其安全性和有效性,，T細(xì)胞的表型也能影響其抗腫瘤效應(yīng)。研究表明,，T細(xì)胞免疫力受naive T細(xì)胞（naive T cells,，TN）分化成不同表型T細(xì)胞子集的影響（圖4a），包括T記憶干細(xì)胞（T memory stem cells ,，TSCM）、中央記憶T細(xì)胞（central memory T cells ,，TCM）,、效應(yīng)記憶T細(xì)胞（effector memory T cells，TEM）,、組織定居記憶T細(xì)胞（tissue resident memory T cells,，TRM）以及高度分化的效應(yīng)T細(xì)胞（effector T cells,，TE）。

圖4（圖片來源：Nature）

8Alternative (non-autologous) T cell sources

到目前為止,，成功的TCR-T療法和CAR-T療法是使用自體T細(xì)胞,。該部分內(nèi)容介紹稱，在體外利用多能干細(xì)胞來產(chǎn)生CAR-T細(xì)胞將成為一種替代途徑（圖4b）,。干細(xì)胞重編程為產(chǎn)生治療性T淋巴細(xì)胞無限的資源提供了潛在途徑,，并為增加T細(xì)胞治療潛能進(jìn)行額外“改造”提供了極好的平臺,。

9How to engineer and manufacture better T cells

第九部分內(nèi)容首先簡單介紹了改造T細(xì)胞的技術(shù)，包括使用重組逆轉(zhuǎn)錄病毒載體,、信使RNA轉(zhuǎn)染以及基因編輯,；隨后對T細(xì)胞的生產(chǎn)進(jìn)行了詳細(xì)的討論。作者們表示,，T細(xì)胞的基因工程改造,、篩選,、擴(kuò)增和分化必須被整合到滿足生物學(xué)和監(jiān)管需求的生產(chǎn)平臺上（圖3）。T細(xì)胞生產(chǎn)是一門復(fù)雜的科學(xué)。它必須結(jié)合包括有效性,、安全性,、可重復(fù)性和可追溯性在內(nèi)的生物學(xué)最佳條件以及監(jiān)管和經(jīng)濟(jì)需求,。

10Engineered T cells to fight infection and autoimmunity

最后一部分內(nèi)容中，作者們稱,，工程T細(xì)胞的應(yīng)用潛能遠(yuǎn)不只在癌癥領(lǐng)域,。另一些有待進(jìn)一步調(diào)查的領(lǐng)域包括嚴(yán)重的感染性疾病、自身免疫性疾病和移植耐受,。

The success of CD19 CAR therapy and therising proficiency of therapeutic T cell engineering is empowering all celltherapies, from immunotherapies to regenerative medicines.

11總結(jié)

近年來,，關(guān)于T細(xì)胞工程的研究證明了這類療法能夠在難治性癌癥患者中產(chǎn)生非常有意義的響應(yīng),。靶向CD19的CAR-T療法是最顯著的例子。這一進(jìn)展主要得益于細(xì)胞工程以及生產(chǎn)科學(xué)的進(jìn)步,。不過,，這類新療法還沒有被科學(xué)家們完全掌握，仍需進(jìn)一步優(yōu)化,。

一方面,，雖然利用這類療法治療的B細(xì)胞惡性腫瘤患者獲得完全緩解的比率很高，但多達(dá)一半的患者可能出現(xiàn)復(fù)發(fā),。另一方面,，雖然毒性管理也取得了一些進(jìn)展，但由這類療法所引發(fā)的嚴(yán)重細(xì)胞因子釋放綜合癥和神經(jīng)毒性背后的機(jī)制仍知之甚少,，妨礙了對這些毒副作用的有效預(yù)防,。因此，對CAR-T療法的進(jìn)一步“升級改造”是非常必要的,。

目前，靶向CD19的CAR-T療法在一些白血病和淋巴瘤中取得了成功,。這為該療法用于其它血液學(xué)惡性腫瘤的治療帶來了“好兆頭”,。在CAR-T治療實(shí)體瘤方面，科學(xué)家們還需要鑒定合適的靶點(diǎn),，明確用于過繼轉(zhuǎn)移的最佳T細(xì)胞類型，克服免疫抑制腫瘤微環(huán)境,。此外,，在產(chǎn)業(yè)化方面，業(yè)界需要新的設(shè)備和工藝來降低細(xì)胞生產(chǎn)的成本,。

參考資料：1）Therapeutic T cell engineering

2）Novartis announces first CAR-T cell therapy BLA for pediatric and young adult patientswith r/r B-cell ALL granted FDA Priority Review

3）Kite Receives U.S. Food and Drug Administration Priority Review for AxicabtageneCiloleucel