免疫療法可以說開創(chuàng)了腫瘤治療新紀(jì)元,。

這種“新型”抗癌方式，也讓科學(xué)家們爭相投入探索更具潛力的免疫細(xì)胞治療中,，為癌癥免疫治療提供更多可選擇的策略,。

自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell, NK細(xì)胞）就是其中的一種。

作為人體先天性免疫系統(tǒng)的一部分,，NK細(xì)胞能對身體內(nèi)遇到的各種病原體迅速作出反應(yīng),，是抵御危險感染或異常細(xì)胞的第一道防線，通常也被認(rèn)為是身體對抗癌癥的正常儲備。

它的抗癌廣譜性受到了一眾科學(xué)家的追捧,，而NK細(xì)胞也同樣不負(fù)眾望,，顯示出良好的腫瘤殺傷效果，基于NK細(xì)胞的多種抗癌策略也得到了進(jìn)一步開發(fā),。

近期,，Nature Reviews Clinical Oncology雜志發(fā)表了一篇綜述性文章，重點(diǎn)介紹了將各種NK細(xì)胞產(chǎn)品及其輔助性療法用于人類癌癥的多種方法,，還確定了NK細(xì)胞療法研究的未來途徑,。

△ 探索用于癌癥免疫療法的NK細(xì)胞平臺

01

作為抗癌殺手，NK細(xì)胞有什么與眾不同,？

說起抗癌,，T細(xì)胞可是公認(rèn)的“抗癌大將”。無論是當(dāng)下大紅大紫的CAR-T療法,，還是基于T細(xì)胞的多種免疫療法都在攻克腫瘤上,，驚艷不已。

而NK細(xì)胞其實(shí)與T細(xì)胞扮演著相近的角色,，二者相比,，NK細(xì)胞甚至有著更為卓越的抗癌優(yōu)勢。

為什么說是更為卓越呢,？這與NK細(xì)胞的自身特性有關(guān),。

與T細(xì)胞相比，NK細(xì)胞不表達(dá)身體重組的抗原受體,，而是表達(dá)激活受體和抑制受體的隨機(jī)組合,，通過這些不同受體的刺激信號與抑制信號的凈平衡，導(dǎo)致對靶細(xì)胞的反應(yīng)或耐受,。

△ NK細(xì)胞通過平衡信號響應(yīng)病毒感染和轉(zhuǎn)化的細(xì)胞

在病毒感染或轉(zhuǎn)化時,，細(xì)胞通常上調(diào)NK細(xì)胞激活受體的刺激配體，如NKG2D,，由此產(chǎn)生的相互作用誘導(dǎo)激活信號水平超過通過抑制性受體產(chǎn)生的信號,，從而激活NK細(xì)胞的細(xì)胞因子釋放和對靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性。

針對癌細(xì)胞,，NK細(xì)胞可以在沒有抗體或MHC的情況下,，識別癌細(xì)胞并迅速作出免疫響應(yīng)，對于那些失去自身表示的MHC-Ⅰ型細(xì)胞,，它可以無需激活就直接殺傷,，做到了更快速、更全面的“殺敵”功效,。

也就是說,，在T細(xì)胞不能識別MHC I下調(diào)的癌細(xì)胞的情況下,，NK細(xì)胞具有治療潛力。

另外,，ADCC是NK細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷癌細(xì)胞的另一個關(guān)鍵機(jī)制,，可以通過使用靶向腫瘤相關(guān)抗原的治療性單克隆抗體來利用這種活性。

事實(shí)上,，有證據(jù)表明,，NK細(xì)胞介導(dǎo)的ADCC是導(dǎo)致血液瘤或?qū)嶓w癌患者使用治療性單克隆抗體（如rituximab和trastuzumab）取得成功的重要機(jī)制。

當(dāng)然,，除了直接誘導(dǎo)細(xì)胞毒性外,，NK細(xì)胞還通過產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子（包括IFNγ和TNF）對轉(zhuǎn)化細(xì)胞產(chǎn)生反應(yīng)。這些多效性蛋白除了具有增強(qiáng)細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞反應(yīng)的能力外,，還對癌細(xì)胞具有強(qiáng)大的抗增殖,、抗血管生成和促凋亡作用。

02

NK細(xì)胞,，抗癌最具潛力的“實(shí)力選手”

NK細(xì)胞的抗癌廣譜性讓NK細(xì)胞療法正在成為治療某些癌癥的安全有效方法,。

通常，NK細(xì)胞定向療法的發(fā)展有兩個主要重點(diǎn)：優(yōu)化用于過繼轉(zhuǎn)移的治療性NK細(xì)胞的來源以及增強(qiáng)NK細(xì)胞的體內(nèi)毒性和持久性,。

因此,，確定優(yōu)化這兩個方面的方法具有重要的臨床意義。

治療性NK細(xì)胞像CAR-NK細(xì)胞,，干細(xì)胞來源的NK細(xì)胞,，臍帶血NK細(xì)胞，NK細(xì)胞系,，適應(yīng)性NK細(xì)胞和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的記憶樣NK細(xì)胞等,。

目前，全世界各地都有開展關(guān)于各種來源的治療性NK細(xì)胞的臨床測試,。

△ 治療性NK細(xì)胞產(chǎn)品部分正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)

另外,，各種提高NK細(xì)胞效應(yīng)功能的途徑也已經(jīng)被開發(fā)。

包括基因修飾的NK細(xì)胞正在被研究作為改善過繼性NK細(xì)胞療法抗腫瘤活性的手段,，例如,，CAR-NK細(xì)胞、具有修飾形式的CD16的NK細(xì)胞,、敲除CD38的NK細(xì)胞等等,。

在體內(nèi)增強(qiáng)NK細(xì)胞治療活性的輔助方法還包括，基于細(xì)胞因子的藥劑（例如IL-12,、IL-18和重組IL-15等）,，NK細(xì)胞銜接（engager）分子（例如TriKE，ROCK銜接器,，NKCE和TriNKETs）和免疫檢查點(diǎn)抑制劑等,。

△ 各種增強(qiáng)NK細(xì)胞效應(yīng)功能的方法

與抗癌的“實(shí)力戰(zhàn)將”T細(xì)胞相比，NK細(xì)胞療法似乎更具有潛在的優(yōu)勢,，包括更易于控制的安全性和更好的移植限制（例如,，無需自體細(xì)胞，提供了現(xiàn)貨產(chǎn)品的機(jī)會）,。當(dāng)然,，NK細(xì)胞療法也與T細(xì)胞所面臨的困境一樣多，相信隨著科學(xué)家更為深入的探索,，關(guān)于NK細(xì)胞,，甚至更多免疫細(xì)胞的抗癌功效被挖掘出來，為抗癌治療增加更多可選擇的策略,。

參考文獻(xiàn)：

Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy,，Nature Reviews Clinical Oncology (2020)