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就在昨天，美國食品藥品監(jiān)督局（FDA）在其官網(wǎng)宣布,，他們已加速批準(zhǔn)了一個抗腫瘤藥上市,。 這本來是很平常的事情，但這個信息卻迅速被腫瘤科醫(yī)生傳播,，原因是：這是全球首個不區(qū)分腫瘤來源的抗腫瘤藥,。我們戲稱它為「廣譜抗腫瘤藥」,。 這個藥名字叫 KEYTRUDA （化學(xué)名：pembrolizumab），它主要用于治療帶有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（簡稱 MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（簡稱 dMMR）的實體瘤患者,。 為什么它那么與眾不同呢,？ 傳統(tǒng)的腫瘤藥物，多是針對全身增殖細(xì)胞的殺滅（既一般所謂的化療）,，或者針對某種特定腫瘤特定基因靶點進行治療（既最新的基因靶向藥物）,。 而 KEYTRUDA 則是針對腫瘤標(biāo)志物，而非腫瘤來源進行適應(yīng)證治療,。也就是說,，只要患者攜帶 MSI-H 或 dMMR 這兩種腫瘤標(biāo)志物，無論罹患哪一種實體瘤,，均可使用它進行治療,。 這意味著，腫瘤「異病同治」的夢想在真正意義上照進了現(xiàn)實,。 用 FDA 藥物評估與研究中心血液學(xué)與腫瘤學(xué)產(chǎn)品辦公室執(zhí)行主任 Richard Pazdur 博士的話來講,，此次批準(zhǔn)「對所有癌癥患者而言是重要的第一次！」 傳奇藥物 最近一段時間,，在任何一個藥學(xué)專業(yè)網(wǎng)站的新聞列表中,，用「刷屏」來形容這個新型抗腫瘤藥的風(fēng)頭絲毫不過分。 在圍繞其開展臨床研究的過程中,，曾連續(xù)獲得六項突破性療法認(rèn)定,；更加因為數(shù)次顯著改善病情，而提前終止臨床試驗,。 早些時候,，這個藥還曾因為聯(lián)合放療及手術(shù)，成功地臨床治愈了美國前任總統(tǒng)卡特的黑色素瘤,，而成為一時熱點,。 美國前總統(tǒng)卡特 截止目前，獲準(zhǔn)其使用來進行治療的腫瘤類型包括以下幾類：
為什么它這么「神奇」,？ 賦予這款藥物傳奇底色的,，是研究者對免疫治療的深入理解。 早在上世紀(jì) 90 年代,，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了 PD-1 （子彈）及其配體 PD-L1/L2 （靶標(biāo)）信號通路的蹤跡,。 經(jīng)過持續(xù)數(shù)十年的探索，人們已經(jīng)大致了解到,，在很多不同組織來源的人類腫瘤中,，PD-L1/L2 往往呈現(xiàn)過度表達(dá)的狀態(tài)，而腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的 PD-1 的表達(dá)水平同樣如此,。 也就是說,，在很多腫瘤患者體內(nèi),，「子彈」和「靶標(biāo)」的含量都相當(dāng)高,。 當(dāng)「子彈」擊中「靶標(biāo)」后,，就如同啟動了機體抗腫瘤潛能的剎車系統(tǒng)，自身的抗腫瘤能力下降,，不但淋巴細(xì)胞的腫瘤殺傷作用受到抑制,，而且自身也會被誘導(dǎo)凋亡。 PD-L1 抗體靶點示意圖 機體的抗腫瘤免疫應(yīng)答機制因此被削弱,，最終導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸的發(fā)生,。 看到這里，或許很多人會聯(lián)想到,，KEYTRUDA 有可能是通過打破這一惡性級聯(lián)的發(fā)生而發(fā)揮抗腫瘤作用的,。沒錯，它是一種人源化的單克隆抗體,，攝入體內(nèi)后,，可以與 PD-1 相結(jié)合。 因為有了這個「第三者插足」,，PD-1 與其配體 PD-L1/L2 的結(jié)合在很大程度上被阻斷,，而人體內(nèi)生的抗腫瘤機制則被加強。 簡而概之： PD-L1 如同腫瘤細(xì)胞發(fā)射的子彈,，當(dāng)子彈擊中靶標(biāo) PD-1 時,，一系列惡性級聯(lián)就會逐次發(fā)生。而 KEYTRUDA 與 PD-1 結(jié)合后,，就像給后者裝上了一副盾牌,，PD-1 /PD-L1信號通路即被阻斷。 這樣一來,，原本肆虐的腫瘤細(xì)胞就可以得到有效抑制,。 異病同治 此次批準(zhǔn)的這個「廣譜抗腫瘤藥」，其實并沒有這么「廣譜」,，這是一種幫助大家理解的說法,。 事實上，它適應(yīng)人群有兩類： 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的實體瘤患者,。 微衛(wèi)星又稱「短串聯(lián)重復(fù)序列」,，單位長度為 1～6bp，遍布人類染色體的編碼和非編碼區(qū)域,。DNA 聚合酶在這些區(qū)域行使功能時,，易發(fā)生錯誤，導(dǎo)致堿基匹配錯誤,。雖然 DNA 錯配修復(fù)系統(tǒng)能夠識別并修復(fù)這列錯誤,，但當(dāng)這一系統(tǒng)存在缺陷時,，便會發(fā)生微衛(wèi)星不穩(wěn)定。 目前醫(yī)學(xué)界的觀點是,，微衛(wèi)星不穩(wěn)定的程度與腫瘤的發(fā)生呈正相關(guān),。 研究表明，攜帶有 MSI-H 或 dMMR 的實體瘤細(xì)胞,，更容易累積突變,，從而產(chǎn)生大量異源抗原。 如果通過某種方式,，令這類細(xì)胞能夠有效地被淋巴細(xì)胞所識別,，將會帶來更好的預(yù)后，而這這正是免疫治療藥物的用武之地,。 成功實例 2015 年,，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志報道，傳統(tǒng)治療失敗的微衛(wèi)星不穩(wěn)定腫瘤患者在應(yīng)用 KEYTRUDA 治療時出現(xiàn)應(yīng)答,，納入研究的腫瘤類型包括結(jié)直腸癌,、膽管癌、食管癌,、小腸癌及胃癌,。此外，其他研究者進行的相關(guān)研究也有類似的發(fā)現(xiàn),。這一系列結(jié)果令 FDA 在當(dāng)年授予 KEYTRUDA 突破性療法認(rèn)定,。 促使 FDA 給予上市決定的研究數(shù)據(jù)來自 5 項單臂非對照臨床試驗，研究共納入 149 名腫瘤患者,，涵蓋 15 種實體瘤類型,，而且所有患者都有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高或錯配修復(fù)缺陷的情況。 納入研究的患者均定期接受相應(yīng)劑量的 KEYTRUDA 的治療,，治療周期的上限為 24 個月,，除非在這期間，患者出現(xiàn)了難以接受的毒性或疾病發(fā)生進展,。 根據(jù)最終結(jié)果,，病情部分緩解者有 48 人，完全緩解者有 11 人,，總體客觀緩解率達(dá)到了 39.6%,。在病情出現(xiàn)緩解的患者中，緩解時長逾半年者超過 78%,。 更令人振奮的是,，KEYTRUDA 在多種實體瘤中都表現(xiàn)出良好的療效。基于這些結(jié)果,，F(xiàn)DA 最終加速批準(zhǔn)它上市,，用于治療所有存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高或錯配修復(fù)缺陷的情況的實體瘤患者。 自從 1997 年,，曲妥珠單抗與利妥昔單抗分別獲批用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌和彌散性大細(xì)胞性 B 細(xì)胞淋巴瘤開始,，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念便日漸萌芽。 依據(jù)靶點而非腫瘤來源開展異病同治,，根據(jù)腫瘤的異質(zhì)性情況開展同病異治,，成為越來越多學(xué)者所推崇的理念,。此次新藥獲批,，無疑是在這一理念指導(dǎo)下的重大進步。（責(zé)任編輯：貓羯座,、lightningwing） |
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