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文章來源: 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2016,39(08): 649-650 作者：萬璐 田欣倫 正文 患者男,，37歲,，主因'反復(fù)腹痛16年，間斷右下肢腫脹10年,，咯血2年'于2015年9月入院,。患者1999年因臍周疼痛,，胃腸減壓引流液為醬油色,，考慮'腸系膜靜脈血栓' ，經(jīng)靜脈給予尿激酶溶栓治療后腹痛緩解,。2005年患者右下肢腫脹,，為可凹性，2周后腫脹自行消退,。2006年4月曾突發(fā)呼吸困難,，伴一過性暈厥，雙下肢血管彩色多普勒超聲示'股靜脈,、腘靜脈,、小腿靜脈陳舊性血栓' ，開始華法林治療,，2年后自行停藥,。2009年9月再次突發(fā)腹痛，急診行開腹探查術(shù),，發(fā)現(xiàn)小腸腸管壞死,，遂切除部分小腸(約1 m)，術(shù)后腹痛緩解出院,。出院后患者間斷自行服用拜阿司匹林0.3 g/d共半年,。2009年11月患者右下肢出現(xiàn)反復(fù)破潰、結(jié)痂,，由脛前逐漸蔓延至整個(gè)右小腿,，皮膚顏色逐漸改變：紅腫、紅紫,、紫黑進(jìn)展為黑色結(jié)痂,，無間歇性跛行，未重視,。2013年1月患者突發(fā)咯血,，為咖啡色液體200～300 ml，血壓130/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa),，心率90次/min,。血紅蛋白132 g/L，血小板計(jì)數(shù)71.0×109/L,，D－二聚體9.99 mg/L,。胸部CT可見右肺及左肺下葉磨玻璃樣及片絮狀密度增高影,。CT肺動(dòng)脈造影(CTPA)：肺動(dòng)脈干管腔增粗，約4.0 cm,，右下肺動(dòng)脈分支局部未見明顯顯影,，左下肺動(dòng)脈局部分支內(nèi)可見點(diǎn)狀充盈缺損。雙下肢動(dòng)靜脈彩色多普勒超聲：右下肢深靜脈內(nèi)可見中低回聲,，考慮血栓形成,。給予華法林3.75 mg/d治療，患者1個(gè)月后自行停藥,。2015年8月再次出現(xiàn)咯血,，量約600 ml，血紅蛋白163 g/L,，血小板計(jì)數(shù)90.0×109/L,，D－二聚體0.722 mg/L。CTPA：主肺動(dòng)脈增寬,，左下肺動(dòng)脈見少許充盈缺損,。心臟超聲：主肺動(dòng)脈增寬，左心室順應(yīng)性減低,。診斷為肺栓塞,，給予低分子肝素6 000 U，12 h/次,，皮下注射,，但患者再次自行停藥，來我院就診,。既往史：脂肪肝,。家族史：否認(rèn)類似血栓患者。一妹患'雙下肢靜脈曲張' ,。入院查體：血壓137/93 mmHg,，心率90次/min，自然狀態(tài)下血氧飽和度95%,。雙肺呼吸音粗,，心律齊，腹軟,，無壓痛,，雙足背動(dòng)脈搏動(dòng)對(duì)稱，右小腿皮膚變黑,、質(zhì)硬,，右小腿周徑41 cm，左小腿周徑3 9 cm。 入院后完善檢查,，血?dú)?自然狀態(tài))：pH值為7.387,，pCO2 35.4 mmHg，pO2 80.9 mmHg,。血常規(guī)：WBC 6.77×109/L,，Hb 182 g/L,，PLT 113×109/L,。尿、便常規(guī)＋潛血(－),。白蛋白(Alb)51 g/L,，D－二聚體2.01 mg/L。腫瘤標(biāo)志物：糖鏈抗原242(CA242)20.6 U/ml,，神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)20.4 ng/ml,，余正常。JAK－2基因V617F未見突變,。紅細(xì)胞沉降率1 mm/1 h,，超敏C反應(yīng)蛋白2.15 mg/L。補(bǔ)體,、免疫球蛋白(－),。抗核抗體(＋)斑點(diǎn)型1∶80,，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(－),。抗心磷脂抗體,、抗β2糖蛋白Ⅰ抗體,、狼瘡抗凝物均正常。糖化血紅蛋白9.9%,。超聲心動(dòng)圖未見異常,。血管彩超：右側(cè)下肢深靜脈血栓形成伴部分再通；右上臂肱靜脈血栓形成可能,；門靜脈主干海綿樣病變脾靜脈增寬,，走形迂曲。雙下肢動(dòng)脈,、雙上肢動(dòng)脈,、雙側(cè)頸靜脈、腸系膜上動(dòng)靜脈,、腹腔干動(dòng)脈未見明顯異常,。遺傳性易栓癥相關(guān)檢查：蛋白S 41%降低，抗凝血酶Ⅲ、蛋白C,、活化蛋白C抵抗(－),，凝血因子Ⅷ活性(FⅧ：C)158.2%升高。同型半胱氨酸34.4 μmol/L升高,。送檢易栓癥相關(guān)基因譜(F2,，F(xiàn)5，PROC,，PROS1,，SERPINC1，CBS,，MTHFR,，MTR，MTRR,，MMADHC,，MMACHC，F(xiàn)GA,，F(xiàn)GB等共13個(gè)基因),，發(fā)現(xiàn)存在MMACHC(G617A)及PROS1(A728G)兩個(gè)基因的雜合子突變。最終診斷為：遺傳性易栓癥,；2型糖尿病,。患者經(jīng)過健康教育,，開始規(guī)律的華法林抗凝治療,，并長(zhǎng)期補(bǔ)充葉酸，目前情況良好,。 討論 易栓癥是指存在抗凝蛋白,、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳性或獲得性缺陷,，或者存在獲得性危險(xiǎn)因素而具有高血栓栓塞傾向,。一般分為遺傳性和獲得性兩類：遺傳性易栓癥包括：(1)抗凝蛋白缺陷：抗凝血酶缺陷癥、蛋白C缺陷癥,、蛋白S缺陷癥等,；(2)凝血因子缺陷：活化蛋白C抵抗癥(因子Ⅴ Leiden突變等)、凝血酶原G20210A突變,、異常纖維蛋白原血癥等,；(3)纖溶蛋白缺陷：異常纖溶酶原血癥、組織型纖溶酶原激活物(t－PA)缺陷癥,、纖溶酶原活化抑制物－1(PAI－1)增多等,；(4)代謝缺陷：高同型半胱氨酸血癥(MTHFR突變)等,；(5)凝血因子水平升高：凝血因子Ⅷ、Ⅸ或Ⅺ活性水平升高等,。獲得性易栓癥包括：(1)獲得性易栓疾?。嚎沽字C合征、腫瘤性疾病,、骨髓增殖性腫瘤,、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、腎病綜合征,、急性內(nèi)科疾病(充血性心力衰竭,、嚴(yán)重呼吸疾病等)、炎性腸病等,；(2)獲得性易栓因素：手術(shù)或創(chuàng)傷,、長(zhǎng)期制動(dòng)、高齡,、妊娠及產(chǎn)褥期、口服避孕藥及激素替代治療,、腫瘤治療,、獲得性抗凝蛋白缺陷等[1]。 本例患者自21歲起出現(xiàn)多部位反復(fù)血栓,，包括腸系膜靜脈血栓,、下肢深靜脈血栓、肺栓塞,，符合易栓癥表現(xiàn),。在篩查易栓癥病因過程中，首先需除外上述獲得性因素,?；颊邿o高齡、手術(shù),、藥物,、長(zhǎng)期制動(dòng)及特殊用藥等易栓因素。血常規(guī),、尿常規(guī)正常,，JAK－2基因V617F未見突變，不支持慢性骨髓增殖性疾病,。青年男性,，病程16年，無特異性腫瘤指標(biāo)升高,，腫瘤可能性不大,。無多系統(tǒng)受累證據(jù)，炎癥指標(biāo)不高，抗心磷脂抗體,、抗β2糖蛋白Ⅰ抗體,、狼瘡抗凝物等均正常，不支持結(jié)締組織病,、抗磷脂綜合征等,。入院后發(fā)現(xiàn)糖尿病，血糖控制差,，但無法解釋患者16年來反復(fù)血栓,。綜上所述，患者經(jīng)系統(tǒng)性篩查后未發(fā)現(xiàn)明確獲得性易栓癥因素,，故需進(jìn)一步篩查遺傳性因素,。 經(jīng)過相關(guān)篩查，我們發(fā)現(xiàn)患者存在三個(gè)遺傳性易栓癥因素：高同型半胱氨酸血癥,、凝血因子Ⅷ活性水平升高,、蛋白S缺乏。研究表明,，高同型半胱氨酸血癥可輕度增加靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[2],。影響同型半胱氨酸水平的因素可能為遺傳性，如MTHFR C677T基因變異,，但大多是獲得性因素所致,，如葉酸或維生素B6、B12攝入不足[3],。凝血因子Ⅷ活性水平升高也可導(dǎo)致靜脈血栓栓塞,，并與動(dòng)脈血栓形成密切相關(guān)[4]。研究表明,，25%靜脈血栓栓塞患者凝血因子Ⅷ活性>50 UI/dl,，其患靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)為正常人的4.8倍[5]。且其一級(jí)親屬中有40%凝血因子Ⅷ活性在正常偏高水平[4],。遺傳性蛋白S缺乏癥是一種常染色體顯性遺傳疾病,，與反復(fù)靜脈血栓栓塞相關(guān)。正常歐洲人群中蛋白S缺乏癥發(fā)生率低于0.5%,，亞洲人群中發(fā)生率為0.06%～1.12%[6],，易栓癥患者發(fā)生率為2%～12%[7,8]。其機(jī)制為編碼基因PROS1突變,，該基因位于3p11.1～11.2,，DNA全長(zhǎng)80 kb，含有15個(gè)外顯子和14個(gè)內(nèi)含子[9],。其突變中63%為雜合子錯(cuò)義突變[10],，本例患者基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)PROS1(A728G)雜合子錯(cuò)義突變,。在白種人群，約有2%～8%的靜脈血栓形成是由蛋白S缺乏癥引起[11],。王增智等對(duì)123例肺栓塞患者進(jìn)行研究,，發(fā)現(xiàn)遺傳性易栓癥的總發(fā)生率為55. 3%，其中蛋白S缺陷占17. 1%,，蛋白C缺陷占10. 5%,，蛋白C、蛋白S聯(lián)合缺陷占12. 2%[12],。 另外本例患者基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)另一個(gè)基因MMACHC(G617A)雜合子突變,。MMACHC基因位于染色體1p34.1，與先天性維生素B12代謝障礙相關(guān),，基因突變導(dǎo)致甲基鈷胺素和腺苷鈷胺素代謝異常,，進(jìn)而引起體內(nèi)甲基丙二酸和同型半胱氨酸增高。相關(guān)的甲基丙二酸尿癥/高胱氨酸尿癥為常染色體隱性遺傳[13],?；颊叽嬖贛MACHC基因的雜合子突變，對(duì)于常染色體隱性遺傳來說,，沒有致病性,。 每一種遺傳性易栓癥或獲得性易栓因素誘發(fā)靜脈血栓的危險(xiǎn)度不盡相同(見表1[3])。通常情況下,，僅存在1種血栓危險(xiǎn)因素一般不引起靜脈血栓，但多種血栓危險(xiǎn)因素并存時(shí),，靜脈血栓形成的危險(xiǎn)性大大增加[3],。本例患者同時(shí)存在蛋白S缺乏、高同型半胱氨酸血癥,、凝血因子Ⅷ活性水平升高等多種缺陷,，其靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)之高可想而知。在治療過程中需兼顧患者多方面的缺陷,，除抗凝外需補(bǔ)充葉酸,、維生素B6、B12等,。 本文旨在通過分析一例易栓癥病例,，提高呼吸科醫(yī)師對(duì)靜脈血栓栓塞性疾病的病因方面的認(rèn)識(shí)，尤其需警惕多種危險(xiǎn)因素聯(lián)合導(dǎo)致高致病風(fēng)險(xiǎn),，注意易栓癥患者多種危險(xiǎn)因素的排查,，以利患者得到全面的治療。 參考文獻(xiàn)（略）
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