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甲狀腺癌的發(fā)病率增加是目前全球的一個(gè)普遍現(xiàn)象［1-2］,。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國甲狀腺癌發(fā)病率由1975年的4.9/10萬增長至2009年的14.3/10萬,，發(fā)病率增長了近3倍［3］,。中國也有類似情況：中國登記地區(qū)甲狀腺癌粗發(fā)病率由1988年的1.78/10萬升高至2009年的6.56/10萬［4］，發(fā)病增加明顯［4-5］,，在增加的病例中主要為甲狀腺乳頭狀癌(Papillary thyroid carcinoma,，PTC)，美國監(jiān)測(cè),、流行病學(xué)與最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫顯示其發(fā)病率從3.4/10萬增長至12.5/10萬,； 其病例占了全部甲狀腺癌的87.4％,；其中微小乳頭狀癌(≤1 cm)在2008—2009年的比例為39％，>2 cm 者為33％,，而1988—1989年兩者的比例分別為25％,、42％［3］。 由此可見,，甲狀腺微小乳頭狀癌 (Papillary thyroid mierocarcinoma,，PTMC)是甲狀腺癌增加的主要部分。根據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)可以看到臨床中的實(shí)際情況與此高度一致,，PTC增加迅猛,。2000年北京協(xié)和醫(yī)院的甲狀腺癌的手術(shù)僅為30例，其中乳頭狀癌24例,，2014年甲狀腺癌的總手術(shù)量為2611例,，其中PTC為2524例，這其中PTMC占了68.2％,。 由于PTMC預(yù)后十分良好,，20年的疾病特異性生存率超過99％［6-8］，局部或區(qū)域復(fù)發(fā)率為2％～ 6％,，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率僅有1％～2％［6-7］,。因此，對(duì)其的診治方案一直存在爭議,，尤其近年來當(dāng)PTMC呈“爆發(fā)式”增長時(shí),，有關(guān)對(duì)其是否應(yīng)該積極診斷、治療的問題受到了廣泛的關(guān)注,?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》曾發(fā)文對(duì)韓國甲狀腺癌的過度診斷、治療提出了質(zhì)疑［9-10］,， 而從近30000例PTMC患者的生存治療結(jié)局上看,， 無論是手術(shù)還是131I治療似乎都存在過度的問題。 當(dāng)Ito等［12］發(fā)表了PTMC隨診研究的長期結(jié)果后更 是對(duì)其的診治產(chǎn)生了巨大的影響,。2015版ATA指南［13］：雖然未將PTMC的觀察列為推薦條目,，但是調(diào)整了細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查(Fine needle aspiration， FNA)的標(biāo)準(zhǔn)：擬穿刺,、懷疑為惡性的結(jié)節(jié)由>5 mm 變成>1 cm,。這實(shí)際上已經(jīng)影響了PTMC的診斷和治療：PTMC多不穿刺，也多不會(huì)手術(shù),。 對(duì)于這樣的變化,，醫(yī)師、患者是否能欣然接受? PTMC的隨診是否合理,、優(yōu)缺點(diǎn)是什么,、怎樣恰當(dāng)選擇隨診對(duì)象等問題都是要回答的問題。本文將就這些問題的研究進(jìn)展做一個(gè)綜述,。 PTMC可隨診的依據(jù) PTMC可以隨診,、非手術(shù)治療的一個(gè)重要依據(jù)是：不少研究提示它可能是一種“惰性”、可伴隨終生的疾病,。多項(xiàng)尸檢研究發(fā)現(xiàn),，隱匿存在于甲狀腺中的 PTC的比例為1.0％～35.6％(總體為11.5％)，而且這一人群中的10％有隱匿的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶［14］：在各項(xiàng)研究尸檢數(shù)超過500例的7項(xiàng)研究中,，結(jié)果表明：PTMC在尸檢人群中發(fā)現(xiàn)的比例為5.3％一8.6％ (總體為6.5％),，日本一項(xiàng)1096例的研究甚至達(dá)到了17.9％［15］。由此可以推測(cè),，在人群中可能有10％～20％伴隨終生,、不被發(fā)現(xiàn)的隱匿的PTC，這些病灶不對(duì)人群產(chǎn)生“威脅”,。 另一個(gè)重要的支持PTMC可以隨診的重要依據(jù)就是：通過FNA診斷明確的PTMC患者不行手術(shù),、而采取觀察隨診的研究［12-16］。這2項(xiàng)來自于日本的觀察而非首選手術(shù)治療的前瞻性研究共納入了1465例PTMC患者,，選擇觀察患者(低危PTMC)的條件是：腫瘤不靠近氣管或喉返神經(jīng),、無臨床發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、不是惡性程度高的乳頭狀癌亞型,、患者知情同意等,；研究平均隨診5～6年(范圍為1～17年)；研究結(jié)果表明,，患者的預(yù)后良好,，這更可能是由于此類腫瘤“惰性”的特點(diǎn)而非治療的結(jié)果。 在其中一項(xiàng)Ito等［12］的1235例患者的研究中,，5年和10年時(shí)的腫瘤增大(超聲發(fā)現(xiàn)增大3 mm)的比例僅分別為5％和8％,，臨床證實(shí)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例也僅有1.7％和3.8％。在Sugitani等［16］報(bào)道的191例觀察后手術(shù)的患者(包括因上述2種情況而手術(shù)的患者)中,，僅1例出現(xiàn)了術(shù)后復(fù)發(fā)(平均隨診75個(gè)月,，范圍1～246個(gè)月)。因此,，筆者認(rèn)為,，對(duì)于低危的PTMC觀察的結(jié)果良好，即便因不同原因而采取了延遲手術(shù)等治療的患者腫瘤治療結(jié)局依然十分良好,，所以觀察是可行的,。這2項(xiàng)研究展現(xiàn)了PTMC在一個(gè)較長時(shí)問內(nèi)的自然發(fā)展過程，提供了支持PTMC觀察 而非手術(shù)治療的重要的直接證據(jù),。 PTMC隨診的優(yōu)點(diǎn)及問題 對(duì)于經(jīng)過選擇的PTMC進(jìn)行隨診而非手術(shù)治療,，最大的獲益是：觀察人群的腫瘤治療結(jié)局未受影響,，但是一些不良事件的發(fā)病率卻顯著減少。 2016年Oda 等［16］比較了同時(shí)期的觀察組和立即手術(shù)組的腫瘤治療結(jié)局,、不良事件發(fā)病率的情況：在1179例觀察組中94例因各種原因做了手術(shù)(其中27例腫瘤增大,、6例出現(xiàn)明確的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，分別占全部病例的2.3％,、 0.5％),，其中1例術(shù)后出現(xiàn)了淋巴結(jié)復(fù)發(fā)；在974例立即手術(shù)組中5例術(shù)后出現(xiàn)了淋巴結(jié)或殘葉的復(fù)發(fā),；兩組復(fù)發(fā)患者均成功治療,，全部患者均無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或因疾病死亡的情況；但是在立即手術(shù)組中,，暫時(shí)性聲帶麻痹,、一過性甲狀腺旁腺功能減退、永久性甲狀腺旁腺功能減退的發(fā)病率分別是4.1％,、16.7％,、1.6％，而觀察組因最終手術(shù)者少,，以上并發(fā)癥的發(fā)病率顯著低于立即手術(shù)組(P<0.0001),，分別為0.6％、2.8％,、0.08％,；2例(0.2％)永久性聲帶麻痹者出現(xiàn)在立即手術(shù)組；左旋甲狀腺素的用藥比例兩組差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (66.1％="" vs =""><0.0001)；而且術(shù)后血腫,、頸部瘢痕的發(fā)病率差異也有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.5％ vs 0,，=""><0.05,；8％ vs =""><>［17-18］,。 雖然有這樣的研究結(jié)果及建議,，但是目前醫(yī)師和患者仍對(duì)PTMC的隨診抱有不少的擔(dān)心。腫瘤對(duì)患者的威脅主要來自于兩方面：一是局部的侵犯,；二是轉(zhuǎn)移(包括局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移),。經(jīng)過篩選,、擬觀察的PTMC，因腫瘤小,、不位于重要結(jié)構(gòu)旁,，在嚴(yán)密地觀察下可不必?fù)?dān)心局部侵犯的威脅,，主要的擔(dān)心來自于轉(zhuǎn)移問題,。PTC好發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(轉(zhuǎn)移比例為20％～90％)，即便是PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移仍可達(dá)35.7％一42.4％［19-21］,， 因此局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是大多數(shù)患者最大的擔(dān)心,。 目前超聲檢查只能發(fā)現(xiàn)20％～31％的患者可能有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［22］，所以,，即便臨床沒有懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTMC (cN0)仍無法準(zhǔn)確排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況,，從而使醫(yī)患都難以接受觀察的選擇。 雖然PTMC罕有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(1％～2％),，但是此類患者有很高的生存風(fēng)險(xiǎn),。因此，如何避免漏診此類中,、 高危患者,，也是隨診決策中要面臨的問題,。常規(guī)的超聲、甲狀腺球蛋白(Tg),、常見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位的影像評(píng)價(jià)等是可以采用的方法,，但效率有限?；蚝Y選是方向,，但從現(xiàn)有的研究結(jié)果看價(jià)值不高：BRAF在PTMC中 約56％過高的突變率失去了臨床篩選高危患者的指導(dǎo)意義,，而NRAS,、HRAS、KRAS過低突變率,，以及 RET／PTC過高重排率和PAX8一PPARG過低重排率也難以達(dá)到指導(dǎo)臨床的意義［15,23］,；雖然TERT啟動(dòng)子能較好鑒別出高侵襲性的PTC［24］，但是,，TERT啟動(dòng)子突變?cè)赑TMC中為4.7％,、與疾病高侵襲性特征、臨床治 療結(jié)局沒有相關(guān)性［25］,，也無法指導(dǎo)臨床篩選高?；颊摺?/p> 由此可見,，基因作為篩選高侵襲性的PTMC的指標(biāo)運(yùn)用在臨床還有較長的路要走［23］,。目前,，少量的研究提供了區(qū)分此類患者的一些臨床指標(biāo),，包括：腫瘤多較大(>0.5 cm)、病理為高細(xì)胞,、分化差的不良亞型、 診斷時(shí)即有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移大(多3cm以上),、有淋巴結(jié)外侵犯等［26-27］。  PTMC合理的隨診策略  對(duì)PTMC均采取觀察顯然是不合理的,。在Ito等［12］的研究中規(guī)定了可隨診,、低危PTMC的標(biāo)準(zhǔn)(隨后進(jìn)一步細(xì)化、解釋了主要風(fēng)險(xiǎn),，并強(qiáng)調(diào)高,、中危險(xiǎn)者不應(yīng)觀察，而應(yīng)立即手術(shù)［18］,。 在臨床中,，大量的患者是無上述風(fēng)險(xiǎn),、cN0的 PTMC,。在目前的醫(yī)療環(huán)境下，對(duì)于大量的這類患者均采取觀察的治療策略可能確實(shí)存在困難［28］,，較合理的策略應(yīng)該是區(qū)別對(duì)待,、進(jìn)一步區(qū)分淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)來決定后續(xù)治療方法［18］。 近來有大量的PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的研究顯示［19,21,29-37］PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)因素主要包括：男性,、年齡低,、腫瘤直徑>5 mm、多灶性,、腫瘤侵透腺體被膜,、BRAF突變等。男性幾乎是所有研究公認(rèn)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)因素，Meta分析顯示男女問的轉(zhuǎn)移率可達(dá)到52.3％ vs 31.3％(RR=1.36,，P=0.001),。 多數(shù)研究的年齡風(fēng)險(xiǎn)界值采用45歲，而更細(xì)致地研究表明隨著年齡的增大淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯下降［29,37］,，當(dāng)以40歲,、60歲2個(gè)點(diǎn)進(jìn)行分界時(shí)，≥60歲的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率不到≤39歲者的一半(24.47％ vs 51.45％,，P<>［19］,；≤0.5cm的PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率也較>0.5cm者顯著下降(20.3％～31.2％ vs 3.63％～46.9％，P=0.001)［19,29,32］,。 有研究顯示多灶腫瘤的總長徑>1cm時(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率是單發(fā)PTMC的2倍(60.4％ vs 30％,，P<>［30］,；對(duì)于腫瘤是否侵透腺體被膜兩組間的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的差別,， 不同研究的結(jié)果有較大差異［19,21,29,32,34-3］。Meta分析表明BRAFV600E,。突變者較未突變者也有顯著增高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(35.09％ vs10.56％,，OR=2.43，P= 0.007)［3］,，而合并慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎可能是一個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的保護(hù)性因素［19,29,38］,。 2015版ATA指南將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量≥6個(gè)(大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)的患者歸為中度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，與<5個(gè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的患者相比,，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā) 率顯著升高(19％="" vs=""><>［39］。同樣也有研究表明：在PTMC中有類似情況［40-41］,，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量多者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加,。這類患者在PTMC中數(shù)量可能相對(duì)較多，應(yīng)該是臨床中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的患者,。在 Zhang等［19］納入的1226例PTMC患者的研究中,，>0.5cm與≤0.5 cm組大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2.76％ vs 6.94％，P=0.008),；≥60歲的患者大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率僅有1.06％,，而≤39歲、 40～59歲組大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為11.85％,、 3.94％,，差別有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<> 同樣在Ito等［12］的研究中也顯示：≥60歲組腫瘤增大、出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例明顯低于≤39歲組(分別為2.2％ vs 5.9％,、0.4％ vs 5.3％,，P<>［42］。所以，≥60歲的PTMC患者應(yīng)該是最適宜觀察的對(duì)象,，而≤39歲以下患者有很長的預(yù)期壽命,、且大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例較高，積極治療可能更為妥當(dāng),。 綜上所述,，經(jīng)過認(rèn)真評(píng)估、合理篩選,，低危PTMC 患者是可以隨診的,；在這一過程中應(yīng)該遵循分類(篩選出低危患者),、分層(區(qū)分不同cN0的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),、尤其是大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn))的原則，并結(jié)合現(xiàn)有的醫(yī)療條件,、患者意愿,，最終決定是否進(jìn)行PTMC的隨診觀察。新近,，Thyroid提供了一個(gè)臨床隨診PTMC患者的危險(xiǎn)分層框架,、流程可供參考(表1、圖2) ［43］,。 當(dāng)然,，對(duì)于PTMC隨診引發(fā)的不少問題尚需澄清。比如,，如何能有效地,、早期區(qū)分出“進(jìn)展病灶”和 “惰性病灶”?對(duì)于臨床未能發(fā)現(xiàn)的小的、少量的轉(zhuǎn)移 ,、 病灶(cN0但是pNl)到底有多大臨床意義?是否多數(shù)也如同低危的PTMC原發(fā)灶一樣進(jìn)展緩慢,、對(duì)患者威脅不大?等等，都需要更多深入的研究來回答,。 參考文獻(xiàn)： [1] 楊雷, 王寧.甲狀腺癌流行病學(xué)研究進(jìn)展 [J] .中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志, 2014,48(8): 744-748.DOI: 10.3760/Icma.j.issn.0253- 9624.2014.08.021. 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