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文章來源：中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2017,33(04): 341-346 作者：陶弢 劉偉
一、病例
女性,，29歲,。月經(jīng)紊亂伴體重明顯增加5年，口干,，多飲半年,。5年前開始出現(xiàn)月經(jīng)周期紊亂，間期45～90 d不等,，伴月經(jīng)量減少,，面部痤瘡，體重共增加30 kg,，曾予中藥治療效果欠佳,。半年前出現(xiàn)口干、多飲,，今為進(jìn)一步診治來本院門診收住入院,。否認(rèn)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素史，足月順產(chǎn),，出生體重4.1 kg,，身長50 cm，無病理產(chǎn)史。出生后未發(fā)現(xiàn)外生殖器異常,，母乳喂養(yǎng)8個(gè)月,，生長發(fā)育與同齡人相仿。月經(jīng)史：14歲初潮,，每次持續(xù)7～8 d,，初潮2年后周期規(guī)律約28～32 d,，量中等,，無痛經(jīng)。家族史：母親年輕時(shí)月經(jīng)異常,；外婆有糖尿?。桓赣H有早禿,。體格檢查：血壓135/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa),，身高160 cm，體重105 kg,，體重指數(shù)(BMI)41.1 kg/m2,，體脂48.5%，腰圍134 cm,，臀圍127 cm,，腰臀比1.1；Ferriman-Gallway毛發(fā)評分法(Ferriman-Gallway Scores,，F(xiàn)G)7分,；上唇胡須稍濃密，下巴小胡須明顯,，腹中線及背部毛發(fā)增多,；面部及背部可見較多痤瘡；眼距正常,，眼瞼無下垂,，前額部發(fā)際稍下移，無頸蹼,，頸部及腋下黑棘皮征明顯,，頸后部輕度脂肪墊，無滿月臉,、未見紫紋,，甲狀腺無腫大，無溢乳,，腹部及大腿內(nèi)側(cè)白色肥胖紋,，陰毛較濃密，外陰正常,，未見陰蒂肥大,。
激素指標(biāo)：(1)性激素：促黃體生成素(LH)10.73 IU/L(正常值2.0～12IU/L,，下同)，卵泡刺激素(FSH)6.41 IU/L(3.3～7.9),，催乳素26.83 μg/L(3.5～24.2),，雌二醇173 pmol/L(99.1～447.9)，睪酮2.5 nmol/L(0.35～2.6),，性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)19 nmol/L(18～114),，游離雄激素指數(shù)13.1，脫氫表雄酮(DHEAs)193 μg/dl(80～560),，雄烯二酮5.16 ng/ml(0.3～3.5),，抗苗勒氏管激素(AMH)8.3 ng/ml(2.0～2.5)；17α-羥孕酮(17-OHP)2.49 nmol/L(0.6～2.4),，由于17α-OHP輕度偏高,，故行ACTH興奮試驗(yàn)，DHEAs：0 min 204.3 μg/dl,，60 min 323.6 μg/dl,；17α-OHP：0 min 2.29 ng/ml，60 min 3.02 ng/ml,；雄烯二酮：0 min 5.12 ng/ml,，60 min 6.05 ng/ml。(2)甲狀腺激素：FT3 5.0 pmol/L(3.5～6.5),，F(xiàn)T4 17.24 pmol/L(10.76～24.44),，TSH 3.22 mIU/L(0.25～5)，甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)<0.12><13.6),，促甲狀腺素受體抗體(trab)0.52 iu/l(0～2.57),，甲狀腺過氧化物酶抗體(tpoab)5="" iu/ml(0～35)。(3)腎上腺皮質(zhì)功能：過夜地塞米松抑制試驗(yàn)：皮質(zhì)醇：8∶00為556.19="" nmol/l,，16∶00為372.84="" nmol/l,，24∶00為283.87="" nmol/l，次日8∶00為15.27="" nmol/l(240～618),；acth：8∶00為43.6="" pg/ml,，16∶00為23.0="" pg/ml，24∶00為11.5=""><10.0>
代謝指標(biāo)：HbA1C 7.5%(4%～6.0%),；肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)58 U/L(0～75)，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)44 U/L(10～28),，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)96.4 U/L(7～32),；血尿酸481 μmol/L(155～428)；血脂：三酰甘油2.42 mmol/L(<1.7)，總膽固醇5.26><5.72),，高密度脂蛋白膽固醇1.06 mmol/l(0.9～2.0)，低密度脂蛋白膽固醇3.46=""><3.4),，脂蛋白α 78="" mg/l(0～300)，載脂蛋白b="" 1.13="" g/l(0.55～1.05),；75="" g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)：血糖：0="" min="" 9.56="" mmol/l,，30="" min="" 13.42="" mmol/l，60="" min="" 18.58="" mmol/l,，120="" min="" 19.66="" mmol/l,，180="" min="" 18.0="" mmol/l(0="" min參考值3.6～6.1),；胰島素：0="" min="" 19.19="" miu/l,，30="" min="" 40.27="" miu/l，60="" min="" 86.33="" miu/l,，120="" min="" 69.7="" miu/l,，180="" min="" 60.36="" miu/l(0="" min參考值1.9～23)；c肽：0="" min="" 2.29="" ng/ml,，30="" min="" 3.25="" ng/ml,，60="" min="" 4.69="" ng/ml，120="" min="" 4.85="" ng/ml,，180="" min="" 4.49="">
炎癥及免疫指標(biāo)：超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)5.39 mg/L(0～3)，游離脂肪酸0.88 mmol/L(0.10～0.60),，T細(xì)胞(CD3＋)79.92%(66.1%～77%),，Th細(xì)胞(CD3＋CD4＋)40.33%(25.8%～41.6%)，Ts細(xì)胞(CD3＋CD8＋)35.18%(18.1%～29.6%),，Th/Ts 1.15(0.98～1.94),，自然殺傷細(xì)胞(Nk)7.0%(8.1%～25.6%)，總B細(xì)胞12.43,。
影像學(xué)檢查：子宮＋雙附件B超：子宮前位,，厚度41 mm，長度50 mm,，寬度48 mm,；子宮形態(tài)欠規(guī)則，肌層回聲不均勻,，內(nèi)膜厚度4.8 mm,；左側(cè)卵巢27 mm×30 mm×24 mm；右側(cè)卵巢25 mm×30 mm×24 mm；雙側(cè)卵巢內(nèi)見無回聲小囊,，直徑3～5 mm,，每側(cè)均大于12個(gè)；診斷意見：雙側(cè)卵巢多囊樣改變,。肝臟B超：脂肪肝,。頸動(dòng)脈B超：頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度0.3 mm，雙側(cè)頸動(dòng)脈血管內(nèi)膜光滑,，頸總動(dòng)脈分叉處略毛糙,。腎上腺CT：雙側(cè)腎上腺CT平掃加增強(qiáng)未見明顯異常。垂體MR：垂體MR平掃及增強(qiáng)掃描未見明顯異常,。
二,、背景
多囊卵巢綜合征是由環(huán)境和遺傳因素相互影響而導(dǎo)致的以雄激素過多、月經(jīng)失調(diào),、排卵障礙為特征的綜合征,，相關(guān)的代謝失調(diào)包括胰島素抵抗、糖脂代謝異常,、心血管疾病的危險(xiǎn)性增加[1,2],。因Stein和Leventhal于1935年首次報(bào)道，故又稱為Stein-Leventhal綜合征,。PCOS不僅是導(dǎo)致育齡期女性無排卵性不孕的最常見原因,，而且PCOS對妊娠結(jié)局存在負(fù)面的影響(流產(chǎn)、畸胎,、早產(chǎn),、妊娠相關(guān)合并癥明顯增加)[3,4]。但PCOS的危害遠(yuǎn)不止導(dǎo)致生殖功能障礙,、生育力下降這么簡單,，隨著對這一疾病的認(rèn)識和研究的深入，PCOS的病理生理改變涉及神經(jīng)內(nèi)分泌,、糖代謝,、脂代謝、蛋白質(zhì)代謝及卵巢局部調(diào)控等因素,，病理變化涉及心血管系統(tǒng),、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等諸多領(lǐng)域,。因此,，PCOS已經(jīng)從育齡期婦女的一種生殖功能障礙疾病，演變?yōu)橐环N復(fù)雜,、多系統(tǒng)的內(nèi)分泌代謝疾病,。
三,、診斷評估
目前PCOS的診斷有1990年美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)標(biāo)準(zhǔn)[5]、2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[6],、2006年美國內(nèi)分泌學(xué)會(AES)[7]等標(biāo)準(zhǔn),，其中鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)是目前最常用的：(1)稀發(fā)排卵或無排卵，包括初潮2～3年不能建立規(guī)律月經(jīng),、閉經(jīng)(停經(jīng)時(shí)間超過3個(gè)以上月經(jīng)周期或≥6個(gè)月),、月經(jīng)稀發(fā)，即周期≥35 d且每年≥3個(gè)月不排卵者(世界衛(wèi)生組織Ⅱ類無排卵),。但有規(guī)律的月經(jīng)并不能作為判斷有無排卵的證據(jù),，監(jiān)測基礎(chǔ)體溫(Basal body temperature，BBT),、B超監(jiān)測排卵,、月經(jīng)后半期孕酮測定等方法有助于判斷是否排卵；(2)高雄激素臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥,，其中高雄激素臨床表現(xiàn)為痤瘡(復(fù)發(fā)性痤瘡,，常位于額、雙頰,、鼻及下頜等部位),、多毛(上唇、下頜,、乳暈周圍、下腹中線等部位出現(xiàn)粗硬毛發(fā))及雄激素性脫發(fā),。而高雄激素生化表現(xiàn)為總睪酮,、游離睪酮指數(shù)或游離睪酮水平高于實(shí)驗(yàn)室參考正常值。(3)卵巢多囊樣變標(biāo)準(zhǔn)：一側(cè)或雙側(cè)卵巢中直徑2～9 mm的卵泡≥12個(gè),，和(或)卵巢體積≥10 ml,。同時(shí)排除一些相關(guān)疾病，如甲狀腺疾病,、庫欣綜合征,、分泌雄激素的腫瘤、高催乳素血癥,、促性腺激素低下,、卵巢早衰和非典型腎上腺皮質(zhì)增生(21-羥化酶缺乏)等，符合以上3條標(biāo)準(zhǔn)中的2條即可診斷,。
該患者發(fā)病時(shí)有月經(jīng)周期紊亂,、多毛、痤瘡等稀發(fā)排卵及高雄激素的癥狀,，查子宮附件B超提示雙側(cè)卵巢多囊樣改變,，結(jié)合患者血甲狀腺功能正常,，血皮質(zhì)醇水平正常但節(jié)律紊亂，但小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)提示可抑制故排除庫欣綜合征,；血清催乳素水平輕度偏高,，查垂體MRI未發(fā)現(xiàn)異常，血17-OHP水平輕度偏高,，予ACTH興奮試驗(yàn)排除非典型腎上腺皮質(zhì)增生,；腎上腺CT平掃排除腎上腺腫瘤。根據(jù)2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)PCOS診斷明確,。
對確診PCOS的患者首先應(yīng)對其生殖軸和代謝軸異常狀況進(jìn)行臨床評估,，根據(jù)結(jié)果指導(dǎo)臨床決策。對其生殖異常的評估包括：(1)檢測高雄激素指標(biāo)(總睪酮,、游離睪酮,、DHEAs、雄烯二酮,、雙氫睪酮)分析雄激素主要來自腎上腺,、卵巢，還是外周的轉(zhuǎn)化,；(2)檢測LH/FSH比值(這一比值在臨床中可作為PCOS診斷的參考指標(biāo)及療效監(jiān)測的指標(biāo))和雌激素水平,，必要時(shí)行促性腺激素釋放激素(GnRH)興奮試驗(yàn)，評估下丘腦-垂體-性腺軸的紊亂情況,；(3)檢測AMH水平,，評估卵巢的儲備功能情況。另需進(jìn)行代謝異常的評估：(1)通過5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的OGTT＋胰島素釋放試驗(yàn),，對高胰島素血癥/胰島素抵抗嚴(yán)重程度進(jìn)行評估,；(2)檢測血脂譜(游離脂肪酸及血脂)評估脂代謝紊亂程度；(3)檢測血尿酸,，評估是否存在嘌呤代謝異常,；(4)檢測肝功能及肝臟B超，明確是否存在脂肪肝及肝損的風(fēng)險(xiǎn),；(5)檢測hsCRP的水平,，明確是否存在慢性低度炎癥；(6)檢測頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度,，明確是否存在血管病變,。其次，應(yīng)進(jìn)行PCOS相關(guān)病變的評估：(1)常規(guī)體格檢查以明確皮膚相關(guān)改變及癥狀(多毛,、粉刺,、脫發(fā)、黑棘皮癥,、皮膚結(jié)節(jié)),；(2)所有要求懷孕的PCOS患者進(jìn)行排卵狀態(tài)監(jiān)測,；(3)建議孕前進(jìn)行BMI、血壓,、OGTT的測試評估,，預(yù)測妊娠合并癥(妊娠糖尿病，早產(chǎn),，先兆子癇)的可能風(fēng)險(xiǎn),；(4)目前PCOS對宮內(nèi)胎兒影響的相關(guān)證據(jù)仍不確定，因此暫無指南建議進(jìn)行特殊的干預(yù)預(yù)防措施,；(5)建議常規(guī)B超檢測子宮內(nèi)膜厚度,，監(jiān)測子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)；(6)定期對BMI及腰圍進(jìn)行監(jiān)測,，如存在中心性肥胖或其他糖尿病高危風(fēng)險(xiǎn)因素,，建議每年進(jìn)行OGTT檢查；(7)PCOS患者如存在以下任何一項(xiàng)：肥胖(尤其是中心性肥胖),、早發(fā)心血管疾病家族史,、吸煙史、糖耐量受損(IGT),、高血壓,、血脂異常、亞臨床血管疾病,，即可判定其存在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn),；若合并代謝綜合征、2型糖尿病,、睡眠呼吸暫停綜合征,、明確的血管或腎臟疾病，則患者存在心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn),，需進(jìn)行定期監(jiān)測。
本例患者存在明顯的高雄激素血癥(游離睪酮指數(shù)明顯升高,，雄烯二酮升高,，DHEAs正常)，提示其雄激素來源主要來自于卵巢而非腎上腺,，結(jié)合稀發(fā)排卵及卵巢多囊,，考慮其屬于經(jīng)典型的PCOS。但患者亦存在高胰島素血癥/胰島素抵抗,，結(jié)合其臨床指標(biāo)的結(jié)果,，其還存在2型糖尿病、混合性高脂血癥,、脂肪肝合并肝損,、腹型肥胖和高尿酸血癥,。根據(jù)2013年美國內(nèi)分泌學(xué)會PCOS診療臨床實(shí)踐指南(ENDO)[8]，該患者的心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)評估屬于高危,。所以,，其臨床的治療原則應(yīng)該是以干預(yù)代謝異常為主，兼顧生殖異常的調(diào)節(jié),，最終降低該患者的心血管疾病及子宮內(nèi)膜癌等的高危風(fēng)險(xiǎn),。
對于臨床中疑似的PCOS患者(存在高雄激素皮膚癥狀、月經(jīng)周期異常者,、稀發(fā)排卵不孕,、卵巢多囊表現(xiàn)、胰島素抵抗及高胰島素血癥),，我們可以通過一個(gè)簡易的初篩流程,，通過相應(yīng)的臨床指標(biāo)及影像學(xué)檢測進(jìn)行確診(圖1)。
圖1 PCOS初篩流程
四,、治療
PCOS的治療應(yīng)圍繞高雄激素血癥,、胰島素抵抗、慢性低度的炎癥狀態(tài)這三個(gè)互為因果,、相互促進(jìn)的病理基礎(chǔ)進(jìn)行,。但由于PCOS的臨床異質(zhì)性極強(qiáng)，肥胖型PCOS和非肥胖型PCOS的起病模式和發(fā)病機(jī)制并不完全一致,，因此,，PCOS的治療應(yīng)在基于對PCOS患者的綜合評價(jià)(對于代謝軸和生殖軸的異常哪個(gè)占主導(dǎo))，再進(jìn)行一個(gè)近期目標(biāo)和遠(yuǎn)期目標(biāo)的設(shè)定,。而患者是否有生育要求,，會對我們治療方案的選擇起到一個(gè)重要的影響。對有生育要求的患者,，我們以在積極糾正其代謝異常的基礎(chǔ)上達(dá)到其自行排卵或加用促排卵手段使患者達(dá)到排卵及獲得正常的妊娠為治療目的,。對于暫時(shí)無生育要求的PCOS患者，治療的近期目標(biāo)為調(diào)節(jié)月經(jīng)周期,、治療多毛和痤瘡,、控制體重；遠(yuǎn)期目標(biāo)為預(yù)防糖尿病,、保護(hù)子宮內(nèi)膜,，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌及心血管疾病?？傊?，進(jìn)行個(gè)體化的綜合生活方式干預(yù)及進(jìn)行長期的隨訪觀察是治療PCOS患者總的治療原則。
(一)生活方式干預(yù) PCOS患者存在著能量攝入過多,、攝食行為異常,、抑郁,、運(yùn)動(dòng)不足等不健康的生活方式，有較多研究證明生活方式的改變可以改善月經(jīng)周期頻率,，改善多種性激素代謝指標(biāo),、降低胰島素抵抗、調(diào)整血脂水平及降低體內(nèi)的慢性炎癥,，改善PCOS患者心肺功能[9,10,11],。因此，生活方式的調(diào)整包括飲食調(diào)整,、減重,、心理調(diào)適、戒煙等是治療PCOS的基石,。在生活方式干預(yù)中，少糖,、少脂,、少坐、多動(dòng)的生活方式策略不僅對肥胖的PCOS患者有效,，對非肥胖的PCOS同樣有效,。通過飲食控制減少能量的攝入，通過適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)增加能量的消耗,，同時(shí)進(jìn)行戒煙,、戒酒及心理調(diào)適糾正其不良的飲食習(xí)慣，對于鞏固和維持飲食及運(yùn)動(dòng)療法有良好作用,，防止體重的反彈,。
(二)胰島素增敏劑應(yīng)用 1.二甲雙胍： 二甲雙胍可以通過促進(jìn)外周組織對葡萄糖的攝取和利用，且能減少肝糖的輸出,，降低血漿胰島素濃度,，以改善胰島素抵抗。研究表明,，二甲雙胍被證實(shí)可治療患者糖代謝受損,、保護(hù)胰島β細(xì)胞功能、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝,、改善慢性炎癥狀態(tài)以及降低雄激素水平，且對PCOS患者的生殖有多方位的有益影響[12],。在未妊娠的患者中,，二甲雙胍單用被證實(shí)可改善患者的月經(jīng)周期、提高患者的排卵頻率,、并減少子宮內(nèi)膜雄激素受體的表達(dá),，從而有益于妊娠的發(fā)生,。而在已妊娠的PCOS患者中，二甲雙胍可以減少妊娠期糖尿病(GDM)的發(fā)生,，并在輔助生殖技術(shù)使用中增加活產(chǎn)率[13],。因此，二甲雙胍在PCOS患者的應(yīng)用已被多個(gè)國際PCOS指南所推薦,，在PCOS治療中具有重要的地位。改善胰島素敏感性的二甲雙胍劑量至少1 500 mg/d,，最佳劑量在2 000 mg/d,；分次服用，2～3次/d,，餐中或餐后立即服用，小劑量開始逐漸遞增,。在應(yīng)用二甲雙胍治療時(shí)需注意其胃腸道反應(yīng)及其不良反應(yīng)。其對妊娠的影響,，發(fā)生GDM的風(fēng)險(xiǎn)明顯減低，對孕婦及新生兒均是安全的,，但其仍是B類藥,，孕婦應(yīng)慎用。
2.噻唑烷二酮類： 小樣本研究證據(jù)提示噻唑烷二酮類藥物能改善PCOS患者的體脂分布,，改善血糖和胰島素抵抗，但其不能代替生活方式干預(yù)[14],。吡格列酮和羅格列酮能降低患者體內(nèi)睪酮及炎癥標(biāo)志物水平,，提高PCOS患者的排卵率，但尚缺乏隨機(jī)對照研究(Randomized Controlled Trial,，RCT)證據(jù),。此類藥物降低雄激素水平效率較低，以胰島素抵抗為主的無排卵非孕婦女可以選擇,。此類藥物導(dǎo)致的水鈉潴留可能引起體重增加,、引發(fā)稀釋性貧血、產(chǎn)生不良的心血管事件及骨密度降低,，雖然在臨床中噻唑烷二酮類藥物使用的確有一定效果,，但應(yīng)謹(jǐn)慎選擇患者。噻唑烷二酮類在長期受益方面仍需更多的證據(jù)。
3.胰升糖素樣肽1(GLP-1)受體激動(dòng)劑： 多種因素參與了PCOS的發(fā)病,，其中肥胖起著重要的作用,，研究認(rèn)為PCOS患者存在腸促胰素分泌異常[15],，臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)部分肥胖PCOS患者應(yīng)用二甲雙胍治療后,，療效并不理想。近年國外研究及本課題組研究均發(fā)現(xiàn)在超重/肥胖的PCOS患者中應(yīng)用GLP-1受體激動(dòng)劑在控制體重方面明顯優(yōu)于二甲雙胍,，且兩藥聯(lián)用相比于2種藥物單獨(dú)使用可以更大程度地改善PCOS患者的月經(jīng)周期,、排卵率、雄激素水平,、胰島素抵抗及糖代謝紊亂[16,17,18],。因此，GLP-1受體激動(dòng)劑可以通過有效減重,，改善胰島素抵抗,，改善血脂異常，改善月經(jīng)周期頻率,，改善肝纖維化指標(biāo),，達(dá)到改善PCOS患者代謝與生殖紊亂。
雖然多項(xiàng)小樣本研究證實(shí)GLP-1受體激動(dòng)劑在超重/肥胖PCOS患者中改善代謝癥狀有顯著的療效,，但仍缺乏大型的RCT證據(jù),，且其在正常體重及正常糖耐量PCOS患者中應(yīng)用的研究仍不足，因而現(xiàn)階段此類藥物更適用于有減重需要或合并糖代謝紊亂的PCOS患者,。
(三)調(diào)脂抗炎 他汀類藥物對PCOS具有多重效應(yīng),，不僅具有降低血脂的作用，其還有抗氧化作用,，能夠抗細(xì)胞增殖及抑制腫瘤壞死因子α(TNF-α)表達(dá),，降低CRP水平，從而有抗炎作用,；更重要的是它還可以減少生成睪酮的底物水平達(dá)到降雄激素的目的,，抑制胰島素和胰島素樣生長因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)對卵巢的作用，減少高胰島素血癥導(dǎo)致的內(nèi)膜增生和類固醇合成效應(yīng),。他汀類藥物的作用機(jī)制使之在PCOS患者中應(yīng)用成為可能,。目前小樣本的研究提示他汀類藥物可以改善PCOS患者慢性低度炎癥，具有降雄,、改善月經(jīng)周期等作用[19],，但這類藥物對PCOS的長期影響仍不明確，需要大型的前瞻性研究來進(jìn)一步驗(yàn)證,。
(四)降低雄激素水平,，改善月經(jīng)周期 1.達(dá)英-35：含醋酸環(huán)丙孕酮2 mg，乙炔雌二醇0.035 mg。醋酸環(huán)丙孕酮可與雄激素的受體結(jié)合,，且可抑制下丘腦-垂體-LH的分泌，從而抑制卵泡膜細(xì)胞高水平雄激素的生成,，另外,，醋酸環(huán)丙孕酮還能抑制5α-還原酶，加快睪酮的清除,。達(dá)英-35等復(fù)合制劑中的炔雌醇還可以造成性激素結(jié)合球蛋白增加,，從而減少游離睪酮量。因此,，達(dá)英-35為治療PCOS患者高雄激素血癥的首選口服避孕藥,，通常在月經(jīng)第1～5天服用，每日1片,，連續(xù)服用21 d,。但達(dá)因-35對糖脂代謝的影響目前尚有爭議[20]。
2.對無明顯雄激素水平升高的臨床和實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn),，且無明顯胰島素抵抗的無排卵患者,，可單獨(dú)采用定期孕激素療法。單獨(dú)孕激素療法目的為制造周期性撤退性出血,，從而改善子宮內(nèi)膜狀態(tài),。使用單孕激素療法的優(yōu)點(diǎn)為：(1)可調(diào)整月經(jīng)周期，保護(hù)子宮內(nèi)膜,，預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生,；(2)可能通過減慢LH脈沖式分泌的頻率，在一定程度上起到降低雄激素水平的作用,；(3)適用于無嚴(yán)重高雄激素血癥和代謝紊亂的患者,。
(五)其它
肥胖型PCOS患者的脂肪細(xì)胞TSH受體表達(dá)水平較低，血漿TSH濃度偏高,，生理劑量的左旋甲狀腺素片能增加循環(huán)組織中的甲狀腺激素水平,，抵消脂肪組織因TSH受體減少導(dǎo)致的對甲狀腺激素不敏感，促進(jìn)TSH受體介導(dǎo)的脂肪細(xì)胞的脂解作用,；另外,，甲狀腺激素能夠增加基礎(chǔ)代謝率，促進(jìn)外周組織利用膽固醇或加速肝臟合成,，加速血漿低密度脂蛋白的轉(zhuǎn)換,，進(jìn)一步減少血漿總膽固醇；使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)增加,，增加胰島素的敏感性,，加快胰島素的降解作用，緩解高胰島素血癥及胰島素抵抗，減輕體重,。其確切機(jī)制尚有待進(jìn)一步的研究,。因此，小劑量(12.5～25 μg/d)左旋甲狀腺素片的補(bǔ)充適用于TSH>2.5 IU/L的PCOS患者,。
PCOS是影響婦女一生的疾病,，因此，PCOS的治療應(yīng)該是一個(gè)長期的過程,，應(yīng)該稱之為臨床管理,。我們的PCOS臨床管理包括規(guī)范診療流程的制定，完善的臨床資料和隨訪,，教育＋飲食＋運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)及多學(xué)科的協(xié)作,。完善的初診-復(fù)診-隨訪，包括專人進(jìn)行詳細(xì)病史詢問和初診登記,，?？企w檢(痤瘡及多毛評分)的完成，門診標(biāo)準(zhǔn)化病例的填寫和輸入電腦,，使之與電子化病例信息同步,。由專科護(hù)士進(jìn)行生活指導(dǎo)(健康生活方式建立,，排卵監(jiān)測),、飲食指導(dǎo)(飲食處方)及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)(運(yùn)動(dòng)處方)。完善初診和復(fù)診患者的輔助檢查,，制定個(gè)體化的診療方案,，定期進(jìn)行PCOS遠(yuǎn)期及近期并發(fā)癥的篩查與管理。最后,，以內(nèi)分泌科為中心,，由婦產(chǎn)科、生殖醫(yī)學(xué)科等多科協(xié)作,。PCOS心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)管理模式[21]包括：(1)腰圍,、BMI、血壓每次隨訪均應(yīng)檢測,；(2)完整脂質(zhì)譜測定,；(3)糖代謝的篩查：① BMI超過30 kg/m2的PCOS婦女；②年長(>40歲)的或有GDM或糖尿病家族史的消瘦型PCOS婦女,，正常糖耐量合并其它危險(xiǎn)因素者不超過2年復(fù)查,；IGT患者每年復(fù)查，并進(jìn)行有效干預(yù),。個(gè)體化的PCOS診療方案的制定是臨床管理的核心(圖2),。
圖2 PCOS診療流程
五,、回歸卷首病例
患者不僅具有典型的PCOS臨床表現(xiàn)，值得注意的是該患者具有較典型的家族高雄激素及月經(jīng)異常史,，還具有代謝性疾病的家族史,，體現(xiàn)了PCOS的家族聚集性，提示遺傳在PCOS的發(fā)病中有重要作用,，而該患者的出生體重過重,，與其宮內(nèi)異常的環(huán)境對其發(fā)育的影響，亦為其后期發(fā)生代謝性疾病埋下了隱患,。根據(jù)其典型的癥狀體征結(jié)合相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，該患者明確診斷為PCOS,，存在明顯代謝異常(血脂異常,、糖代謝異常、脂肪肝,、腹型肥胖),；高雄激素表現(xiàn)及月經(jīng)紊亂；存在遠(yuǎn)期心血管疾病風(fēng)險(xiǎn),。因此,，患者治療目標(biāo)為改善糖脂代謝紊亂，調(diào)理月經(jīng),，改善高雄激素,，減少心血管風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生,。其治療方案的制定即以改善代謝紊亂為核心,，輔以降低雄激素、改善月經(jīng)周期的個(gè)體化綜合治療,。我們對本患者進(jìn)行強(qiáng)化生活方式干預(yù),，包括飲食控制聯(lián)合運(yùn)動(dòng)及減壓(心理疏導(dǎo))；予GLP-1受體激動(dòng)劑(艾塞那肽注射液)5 μg bid,，療程1個(gè)月,，再10 μg bid，療程7個(gè)月,，同時(shí)格華止1.0 g/d,，12個(gè)月降糖減重，并輔以立普妥10 mg/d qn,，療程3個(gè)月調(diào)脂抗炎藥物,，優(yōu)甲樂12.5 μg/d qd增加基礎(chǔ)代謝率，最后,，應(yīng)用10 mg安宮黃體酮7 d保證至少2個(gè)月來1次月經(jīng),，防止子宮內(nèi)膜增生過長,。
治療隨訪至6個(gè)月時(shí)，患者體重下降15 kg,，BMI由41.1 kg/m2降低至35.2 kg/m2,，腰圍從134 cm降至112 cm，腹型肥胖明顯減輕,，高雄激素的臨床表現(xiàn)包括痤瘡評分和多毛FG評分明顯下降,，月經(jīng)周期明顯縮短至30～45 d。HbA1C降至6.5%,，血脂及尿酸水平基本正常,，OGTT＋胰島素釋放試驗(yàn)提示其已從糖尿病逆轉(zhuǎn)至IGT狀態(tài)，高胰島素血癥明顯改善,，仍有胰島素分泌高峰延遲,。hsCRP及游離脂肪酸(FFA)水平明顯下降，血CD3＋CD8＋T細(xì)胞比例明顯下降,，NK比例上升,，提示炎癥免疫狀態(tài)明顯改善。性激素指標(biāo)中總睪酮,、雄烯二酮及LH水平明顯下降,，SHBG水平有所上升，提示活性雄激素的水平有所下降,。子宮附件B超提示從雙側(cè)多囊變?yōu)閱蝹?cè)多囊,。待治療隨訪至12個(gè)月時(shí)，患者的體重仍有明顯下降,，BMI降至31.8 kg/m2,，腰圍降至108 cm，腹型肥胖進(jìn)一步改善,，高雄激素的臨床表現(xiàn)也進(jìn)一步減少,，月經(jīng)周期縮至28～32 d，能自然來潮,，基礎(chǔ)體溫監(jiān)測呈雙相體溫,，提示有排卵。性激素指標(biāo)中睪酮和雄烯二酮水平已基本下降至正常,，SHBG水平有所上升,，提示活性雄激素的水平有所下降。復(fù)查OGTT發(fā)現(xiàn)患者已從IGT逆轉(zhuǎn)到NGT,。復(fù)查子宮附件B超雖然提示還有多個(gè)小囊,，但已達(dá)不到多囊的標(biāo)準(zhǔn)。肝臟B超提示患者已從脂肪肝變?yōu)楦沃窘櫋?/p>
六,、結(jié)論
PCOS的發(fā)病涉及神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)的復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò),，與遺傳及環(huán)境因素密切相關(guān),，其發(fā)病機(jī)制至今仍未完全清楚。PCOS診治的關(guān)鍵是完整準(zhǔn)確地評估其體內(nèi)存在的代謝及生殖異常,，根據(jù)結(jié)果結(jié)合不同年齡段的治療目標(biāo),，制定個(gè)體化綜合的診療方案。持之以恒的生活方式改善及長期有效的隨訪是維持PCOS婦女健康快樂一生的保證,。
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