在過去的20多年里，隨機(jī)模型是癌癥發(fā)生的主流觀點(diǎn),。按照隨機(jī)模型,，正常體細(xì)胞中原癌基因和抑癌基因發(fā)生隨機(jī)突變,，從而獲得更強(qiáng)的增殖能力,、分化抑制和克隆選擇,，最終導(dǎo)致癌癥發(fā)生。

隨機(jī)突變模型認(rèn)為,，腫瘤中的每個細(xì)胞具有均等的形成新腫瘤的能力,，腫瘤起源于克隆。但另一個學(xué)說,，即癌癥干細(xì)胞理論也得到業(yè)界不少人的認(rèn)可,。

對癌癥發(fā)病機(jī)制的探索可以追溯到古希臘時代,，第一個已知的癌癥發(fā)生理論由Hippcrates、Celsius和Galen提出,?；诩膊〉捏w液本質(zhì)，他們推測癌癥是由多余的“黑膽汁”所導(dǎo)致,。

直到19世紀(jì)中葉,，干細(xì)胞作為癌癥前體的概念才首次被提出。病理學(xué)家Cohnheim在前人研究的基礎(chǔ)上正式提出了癌癥的“胚胎殘留”假說,，認(rèn)為腫瘤來源于殘留的胚胎而不是成體組織,，這個理論構(gòu)成了現(xiàn)代癌癥干細(xì)胞概念的基礎(chǔ)。

與“胚胎殘留”假說并行發(fā)展的另一個關(guān)于癌癥克隆進(jìn)化的假說也迅速在科學(xué)界流行起來,。

1871年,，Knudson提出了癌癥的“雙重打擊”學(xué)說，揭示了遺傳性與非遺傳性癌癥的基礎(chǔ),。5年以后,，Nowell提出癌癥發(fā)展是通過一系列、逐步獲得的基因突變和更具侵襲性克隆的連續(xù)選擇而實(shí)現(xiàn),。

19世紀(jì)后半葉和20世紀(jì)初,，癌癥的克隆進(jìn)化理論盛行，胚胎殘留理論很少被提及,，直到1960年干細(xì)胞生物學(xué)的復(fù)興,。在一系列具有里程碑意義的實(shí)驗(yàn)中，Pierce發(fā)現(xiàn)畸胎瘤中的多能干細(xì)胞同樣出現(xiàn)在腫瘤的胚狀體中,，他的發(fā)現(xiàn)使得癌癥發(fā)生的胚胎殘留理論得以復(fù)興,。

20世紀(jì)末期，實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的重大技術(shù)進(jìn)步促進(jìn)了多項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展,，包括放射自顯影的放射性標(biāo)記技術(shù)、商業(yè)化的熒光激活細(xì)胞分選,、明確驗(yàn)證的細(xì)胞表面標(biāo)記,、小鼠異種移植實(shí)驗(yàn)和檢測HSCs的高速多通道流式細(xì)胞術(shù),。

首先是發(fā)現(xiàn)了血液癌癥中存在干細(xì)胞群的證據(jù)，即白血病干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn),；然后是在實(shí)體瘤中,，2003年的一篇具有里程碑意義的文獻(xiàn)中，乳腺癌的細(xì)胞異質(zhì)性被發(fā)現(xiàn),。隨后更多的研究者報(bào)道了癌癥干細(xì)胞存在于結(jié)腸癌,、肝癌、肺癌和前列腺癌中,。

癌癥干細(xì)胞被認(rèn)為來源于正常組織干細(xì)胞或者更分化的細(xì)胞群的轉(zhuǎn)化,。這些細(xì)胞在應(yīng)對突變事件或免疫反應(yīng)中發(fā)生了去分化，從而獲得了類似干細(xì)胞的特征,。在實(shí)體瘤中,，干細(xì)胞表型的獲得可以通過上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）來實(shí)現(xiàn)。

為了理解癌癥來源于正常組織干細(xì)胞,，我們先來看三個概念,。

大多數(shù)癌癥中,，細(xì)胞中的一個突變是導(dǎo)致這種轉(zhuǎn)化的起始事件，原癌基因突變引起隨后的多重打擊將在一段時間內(nèi)造成突變的積累,，最后導(dǎo)致癌癥干細(xì)胞失去調(diào)控的擴(kuò)增,。在血液癌癥和實(shí)體瘤中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了大量證據(jù)說明癌癥干細(xì)胞來源于成體干細(xì)胞和祖細(xì)胞,。

癌癥干細(xì)胞研究的最大挑戰(zhàn)是其在腫瘤中比例低,，有研究表明其比例不足腫瘤細(xì)胞總數(shù)的5%，這就給檢測帶來了難題,。

癌癥干細(xì)胞的檢測手段包括熒光激活細(xì)胞分選（FACS）,、免疫磁珠分選、細(xì)胞表面標(biāo)志物的免疫組織化學(xué)（IHC）分析以及腫瘤微球形成實(shí)驗(yàn),。

FACS是最廣泛使用的分離和富集癌癥干細(xì)胞的方法,，該技術(shù)既可以用于分析血液癌癥，又可以用于實(shí)體瘤研究。其主要有兩種方式,，一是分析細(xì)胞表面標(biāo)志物,，二是檢測“側(cè)群”細(xì)胞。

常見腫瘤中癌癥干細(xì)胞的免疫表型特征見表1所示,。當(dāng)然，流式細(xì)胞技術(shù)仍然存在一些缺陷,，它需要分析足夠多的非粘連細(xì)胞才能獲得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的癌癥干細(xì)胞數(shù)目,，癌癥干細(xì)胞本身數(shù)量不足制約了該技術(shù)的應(yīng)用。

表1  常見腫瘤中癌癥干細(xì)胞的免疫表型特征

腫瘤微球形成實(shí)驗(yàn)的方法是將癌細(xì)胞以低密度接種在半液態(tài)無血清非黏附培養(yǎng)基中,，幾周內(nèi)形成腫瘤微球,，再聯(lián)合免疫缺陷的小鼠，尤其是缺乏T細(xì)胞和B細(xì)胞的SCID小鼠,。對這些小鼠進(jìn)行不定期的檢查以觀察腫瘤的形成,，進(jìn)一步將潛在的干細(xì)胞分離和鑒定出來。

一個正常組織干細(xì)胞轉(zhuǎn)化成癌癥干細(xì)胞需要積累多個基因突變,、表觀遺傳變化和信號通路失控,，研究最多的是Notch、Hh和Wnt/β-catenin信號通路,。

Notch信號通路對細(xì)胞與細(xì)胞之間的信息通信非常重要,，它通過調(diào)控干細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞死亡調(diào)控胚胎發(fā)育和成體穩(wěn)態(tài)的維持,。

Wnt蛋白的主要功能是調(diào)控一系列器官系統(tǒng)的發(fā)育,，Wnt基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)上調(diào)會引發(fā)干性、細(xì)胞增殖,、EMT和侵襲的行為,。

Hh信號在胚胎發(fā)育中起到非常重要的作用，也負(fù)責(zé)干細(xì)胞群體在成體中的維持,。Hh通路的突變導(dǎo)致信號持續(xù)激活可以引發(fā)腫瘤形成,，這在基底細(xì)胞癌和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤中得到了公認(rèn)，在其他多種癌癥中也觀察到了該信號的不正常激活,。Hh信號通路也被發(fā)現(xiàn)可以調(diào)控癌癥干細(xì)胞的增殖并能增加腫瘤的侵襲能力,。

干細(xì)胞微環(huán)境是指非上皮的間質(zhì)組織所形成的獨(dú)特微環(huán)境，干細(xì)胞存在其中,。癌癥干細(xì)胞也存在于具有類似支持功能的微環(huán)境中,，稱之為癌癥干細(xì)胞微環(huán)境。癌癥干細(xì)胞與其所處的微環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用可以調(diào)控干細(xì)胞的干性,、增殖以及抵抗凋亡,。

這些在骨髓、皮膚,、神經(jīng),、胃腸道、結(jié)直腸中發(fā)現(xiàn)了大量的證據(jù),。

癌癥干細(xì)胞對放化療耐受,，主要是由于其具有細(xì)胞周期緩慢、增值率低,、DNA修復(fù)和抗凋亡基因表達(dá)水平較高等特征,，使得放化療等針對活躍增殖的癌細(xì)胞的方法失效，而且癌癥干細(xì)胞與不良預(yù)后相關(guān),，所以很有必要發(fā)展針對癌癥干細(xì)胞的治療方法,。

靶向癌癥干細(xì)胞的治療可以從多方面設(shè)計(jì)：誘導(dǎo)癌癥干細(xì)胞分化、抑制干細(xì)胞狀態(tài)的維持,、靶向癌癥干細(xì)胞的微環(huán)境等,。

靶向誘導(dǎo)癌癥干細(xì)胞分化的治療是通過誘導(dǎo)CSC失去自我更新能力損耗癌癥干細(xì)胞池來制約腫瘤的進(jìn)展。誘導(dǎo)分化的藥物包括維A酸,、BMP,、組蛋白去乙?；敢种苿┑?，很有希望作為實(shí)體瘤傳統(tǒng)放化療輔助手段應(yīng)用于臨床。

通過靶向信號通路而抑制干細(xì)胞狀態(tài)的維持主要包括針對Notch,、Hh和Wnt等藥物,，目前已經(jīng)進(jìn)入人體臨床階段,。抑制Notch信號通路的兩個藥物羅氏的RO4929097和默克的MK0752進(jìn)入臨床I期。靶向Hh通路的著名藥物是基因泰克（GDC-0449）,。

靶向癌癥干細(xì)胞的微環(huán)境主要是抗血管生成抑制劑,，比如貝伐、索拉非尼,、舒尼替尼和依維莫司等,。

以腫瘤發(fā)生為基礎(chǔ)的癌癥干細(xì)胞假說在過去20年里成為了研究焦點(diǎn)。大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持這一假說，也由于一些尚未解決的問題在癌癥生物學(xué)家中存在爭論,。其中最主要的爭論涉及癌癥干細(xì)胞的來源、動物模型數(shù)據(jù)和人體數(shù)據(jù)的差異以及腫瘤中存在的癌癥干細(xì)胞數(shù)量等問題,。

不管如何,，癌癥干細(xì)胞假說模型解釋了一個長期存在的關(guān)于化療治療腫瘤的困擾,，即化療導(dǎo)致最初的臨床和病理緩解，但隨后可能會發(fā)生更具侵襲性和耐藥性的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的難題,。

因此，針對癌癥干細(xì)胞為靶點(diǎn)的治療有望解決這一難題,，癌度也希望未來有更多更好的研究和藥物造福腫瘤患者,。