撰文：驕陽似我

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1.   攜帶促癌突變基因的腸干細胞可以通過激活BMP信號和抑制WNT信號分泌特定因子來驅(qū)動周圍野生型干細胞的分化,。

2.   Apc,、Notum等基因在正常野生型細胞中會抑制WNT信號通路，但不影響惡性突變細胞,，使用氯化鋰或NOTUM抑制劑激活WNT途徑,，平衡野生型腸細胞與突變型腸細胞之間的競爭，減少由Apc突變介導(dǎo)的腸癌的形成,，將有可能成為一種新的抗癌療法,。

科學(xué)家數(shù)十年的研究揭示了基因突變是如何促成細胞的惡性轉(zhuǎn)化以及腫瘤的形成。近年來,，研究者越來越認識到突變細胞周圍的環(huán)境對突變后細胞生化性質(zhì)具有重大影響。然而,，惡性突變細胞與其相鄰野生型細胞之間相互作用的影響以及通過這些相互作用,，惡性細胞如何塑造周圍環(huán)境以發(fā)揮自身優(yōu)勢目前還不太了解。近期,，Yum,、Van Neerven和Flanagan等人在Nature雜志上發(fā)表了一篇名為“Cancer cells build a bad neighbourhood in the gut”的文章，闡述了癌細胞及其鄰近細胞在腸道中的相互影響,。

為了研究具有促癌突變的細胞與其天然環(huán)境中的鄰近細胞之間的相互作用,，Yum等人開發(fā)了一種基于顯微鏡的方法，使用多色系統(tǒng)監(jiān)測小鼠的細胞譜系,。這使作者能夠追蹤在腸道干細胞中表達的與癌癥相關(guān)的關(guān)鍵基因Kras和Pik3ca,，并評估與其相鄰的野生型干細胞。作者報告說攜帶促癌突變基因的腸干細胞的存在增加了周圍野生型細胞的分化速率,。引起這一結(jié)果的原因是突變干細胞通過激活BMP信號和抑制WNT信號分泌特定因子來驅(qū)動周圍野生型干細胞的分化,。圖1：突變干細胞分泌激活BMP信號通路并抑制WNT信號通路的分子，這些分子促進干細胞分化并主要影響正常干細胞,。

此外,，Yum等人發(fā)現(xiàn)，圍繞干細胞周圍的結(jié)構(gòu)細胞（稱為基質(zhì)細胞）,，通常促進干細胞維持其干性,；如果存在突變干細胞,，反而增強了它們的促分化因子的分泌。這導(dǎo)致維持腸干細胞的支持性環(huán)境較差,。無論干細胞是否具有促癌突變,，這些分泌因子都能促進分化。至關(guān)重要的是,，具有突變的細胞比沒有突變的細胞受影響更小,，這使突變干細胞具有競爭優(yōu)勢。

β-catenin是WNT信號通路的關(guān)鍵調(diào)控因子,，Apc的突變可以破壞β-catenin,，引發(fā)結(jié)腸癌。Van Neerven和Flanagan等人發(fā)現(xiàn),，抑制Wnt途徑的幾個基因,，特別是基因Notum，在具有Apc突變的細胞中比在野生型細胞中表現(xiàn)出更高的表達,。野生型干細胞與具有突變Apc的干細胞一起培養(yǎng),，或者用Apc突變干細胞使用過的培養(yǎng)基來培養(yǎng)野生型干細胞，其類器官形成和生長速率比野生型干細胞慢,。該結(jié)果支持以下假設(shè)：具有Apc突變的細胞通過分泌可擴散因子對野生型干細胞產(chǎn)生不利影響,。NOTUM蛋白是WNT信號傳導(dǎo)的分泌抑制劑，Van Neerven和Flanagan等人發(fā)現(xiàn)其可以抑制干細胞的干性,。NOTUM介導(dǎo)的WNT途徑抑制僅在Van Neerven,，F(xiàn)lanagan及其各自同事檢查的野生型細胞中觀察到，而在突變細胞中未觀察到,。這是因為Apc突變激活NOTUM作用位點下游的WNT途徑-具有Apc突變的細胞分泌NOTUM不影響突變細胞本身,，但對野生型細胞具有負面影響。因此,，具有Apc突變的細胞不僅通過驅(qū)動它們的鄰居分化,，而且它們自身還被保護免受NOTUM介導(dǎo)的不利影響。使用氯化鋰或NOTUM抑制劑等分子激活WNT途徑,，從而平衡野生型腸細胞與具有突變型Apc的腸細胞之間的競爭,，減少由突變Apc介導(dǎo)的小鼠腸中的癌癥形成，將有可能成為一種新的抗癌療法,。

教授介紹：

James DeGregori, PhD

DeGregori博士是科羅拉多大學(xué)生物化學(xué)和分子遺傳學(xué)教授（1997-至今）兼癌癥中心副主任,。他于1987年獲得德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校微生物學(xué)學(xué)士學(xué)位，1993年獲得劍橋麻省理工學(xué)院生物學(xué)博士學(xué)位,，1993年至1997年在杜克大學(xué)開展博士后研究工作,。他的實驗室旨在了解衰老和其它致癌條件促進癌癥演變的過程，研究衰老動力學(xué)和腫瘤抑制在動物身上的演變方式,，制定與衰老相關(guān)的癌癥風(fēng)險并改善癌癥療效的干預(yù)措施,。

除此之外,，實驗室里的其他研究都致力于開發(fā)新的治療策略來治療白血病。James DeGregori使用RNA干擾（RNAi）和CRISPR進行全基因組功能缺失篩查,，以確定其抑制作用將與當(dāng)前靶向治療協(xié)同消除白血病細胞的基因,。這些研究可能會為目前的治療方法找到佐劑，從而更有效地治療甚至可能治愈白血病,。

參考文獻：

Cancer cells build a bad neighbourhood in the gut