流行病學(xué)

1. 全球前列腺癌（PCa）是男性第二常見惡性腫瘤,，占男性新發(fā)腫瘤15%,。在美國，PCa發(fā)病率居男性第一位,，死亡率居男性第二位,。

2. 人口老年化、生活和飲食習(xí)慣西化和PSA檢測開展,，使得PCa成為我國近年來發(fā)病率上升最快的腫瘤之一,，2009年為9.92/10萬，居男性發(fā)病率第6位,，死亡率4.19/10萬居第9位,。

3. PCa流行病學(xué)特征存在明顯種族和區(qū)域差異。

4. 確認(rèn)的PCa危險因素有年齡,、種族和家族史,。診斷中位年齡72歲。

5. 外源性因素對PCa的影響還要確認(rèn),，如危險因素高動物脂肪飲食,，保護(hù)因素番茄紅素、陽光暴露,。

診斷和分期

6. 成人正常前列腺大小為4cm寬,、3cm長、2cm厚,，分外周帶,、中央帶、移行帶,，由復(fù)管泡狀腺組成,。

7. 前列腺肥大主要發(fā)生在移行帶，而PCa主要發(fā)生在外周帶（占68%）,，移行帶（占24%）和中央帶（8%）,。

8. 早期PCa為單個或多個硬結(jié)節(jié),，前列腺可增大或正常；晚期腫瘤擴(kuò)展到全部前列腺,，前列腺明顯增大變硬,。

9. 早期PCa可無癥狀。腫瘤進(jìn)展癥狀表現(xiàn)為三方面：a膀胱出口梗阻癥狀,，排尿困難,、夜尿增多、膀胱刺激癥狀,、嚴(yán)重者尿潴留,；b局部浸潤癥狀，腰疼,、睪丸痛,、上尿路梗阻；c轉(zhuǎn)移性癥狀,，骨痛,、骨折等。

10. PCa早期診斷“三階梯”：一通過PSA和直腸指診發(fā)現(xiàn)可疑病例,；二行經(jīng)直腸前列腺超聲和多參數(shù)核磁共振掃描,，三行超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢（確診PCa）。

11. 直腸指診可發(fā)現(xiàn)前列腺外周帶不小于0.2ml腫瘤,，但指診影響PSA值,，應(yīng)化驗PSA后進(jìn)行。

12. 經(jīng)直腸前列腺超聲對早期PCa診斷價值有限,，典型表現(xiàn)為外周帶低回聲結(jié)節(jié),。波普、動態(tài)彌散加權(quán)等多參數(shù)MR對早期PCa診斷價值大,。

13. 經(jīng)會陰和直腸穿刺PCa檢出率相似,，但經(jīng)直腸應(yīng)用更普遍。系統(tǒng)穿刺要求10~12針,，至少8針,。穿刺并發(fā)癥血尿、血精和感染,。

14. 我國前列腺穿刺患者特點(diǎn)：年齡大,、PSA高、前列腺體積小,、Gleason評分高,、陽性率低。

15. 前列腺穿刺影響影像學(xué)臨床分期,，行MRI檢查后再穿刺,。

16. CT不能顯示前列腺三個帶,，對早期PCa診斷敏感性低于核磁，對腫瘤鄰近組織和器官侵犯肌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性與核磁類似,。

17. ECT比X線提前3~6個月發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移,，敏感性高但特異性差。

18. Gleason評分系統(tǒng)為最重要分級標(biāo)準(zhǔn),。分主要分級區(qū)和次要分級區(qū),，每個區(qū)評分1~5分。2~4分為高分化,、5~6分為中分化癌,、7~10分為低分化癌。

19. PSA是由前列腺上皮分泌的蛋白酶,，具有器官特異性而非腫瘤特異性，在PCa,、前列腺增生或或其他良性前列腺疾病中PSA均可升高,。

20. PSA是PCa最敏感、最特異的腫瘤標(biāo)志物,。

21. 對50歲以上有尿路癥狀男性常規(guī)PSA和直腸指診,。有PCa家族史從45歲開始。對直腸指診異常,、有臨床征象或影像學(xué)異常行PSA檢查,。

22. PSA值影響因素很多，檢測應(yīng)在前列腺按摩后1周,、直腸指診,、導(dǎo)尿后48小時，射精后24小時,，前列腺穿刺后1月進(jìn)行,。

23. 總PSA＞4.0ng/ml為異常，受年齡和前列腺大小影響,。PSA4~10ng/ml為灰區(qū)（PCa發(fā)生率25%）,。

24. 總PSA4~10ng/ml時，游離PSA可有助于鑒別診斷,。游離PSA與PCa負(fù)相關(guān),，游離PSA/總PSA＞0.16為正常值。

25. PSA密度為總PSA值與前列腺體積的比值,。PSA密度越高PCa可能性越大,。PSA密度正常值＜0.15。

早期PCa

26. 前列腺癌的發(fā)病率和死亡率之間有很大的差異,，因此出現(xiàn)觀察等待或主動監(jiān)測選擇,。

27. 觀察等待對確診者密切隨診至出現(xiàn)局部或系統(tǒng)癥狀,，例如個人要求強(qiáng)烈轉(zhuǎn)移患者、預(yù)期生存小于5年,，臨床 T1b~T2b,、分化良好（Gleason評分2~4分）拒絕治療者。

28. 主動監(jiān)測有治愈性機(jī)會患者因擔(dān)心并發(fā)癥積極監(jiān)測疾病發(fā)展進(jìn)程,，至疾病進(jìn)展預(yù)先規(guī)定閾值時再治療,。

29. T1-T2c 期推薦行根治術(shù)。T3a 期行輔助內(nèi)分泌治療或輔助放療,。

30. 輔助內(nèi)分泌治療是PCa根治性手術(shù)或放療后進(jìn)行內(nèi)分泌治療,，目的為治療切緣殘存病灶，殘余的陽性淋巴結(jié)及微轉(zhuǎn)移病灶,，提高長期存活率,。

31. 輔助內(nèi)分治療適應(yīng)癥：PCa根治術(shù)后淋巴結(jié)陽性者，放療后高?；颊?。

32. Gleason評分8分以上或前列腺外侵犯（T3/T4或累及淋巴結(jié)），根治性手術(shù)治療失敗率為50%,。

33. 即刻輔助內(nèi)分泌是指根治術(shù)后2~3個月,。方案選擇聯(lián)合雄激素阻斷治療。

34. 輔助內(nèi)分泌時間2~3年,，至少18個月,。

35. 根治性前列腺切除術(shù)后生化復(fù)發(fā)定義為連續(xù)2次PSA≥0.2ng/ml，要區(qū)分是局部復(fù)發(fā)還是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,。

36. 術(shù)后生化復(fù)發(fā),，但無法明確臨床復(fù)發(fā)者，局部復(fù)發(fā)可能性大者可選擇觀察或挽救性放療,。廣泛轉(zhuǎn)移可能性大者選擇內(nèi)分泌治療（盡快開始）,。

晚期PCa

37. 降低雄激素水平和／或阻斷雄激素受體抑制PCa生長，稱為雄激素去除/阻斷治療(ADT),，即PCa內(nèi)分泌治療,。

38. ADT包括去勢治療和抗雄治療。去勢治療又分手術(shù)去勢(雙側(cè)睪丸切除術(shù))和藥物去勢[主要為黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物],。

39. 去勢治療是進(jìn)展期和晚期PCa標(biāo)準(zhǔn)治療,。

40. 血清睪酮去勢標(biāo)準(zhǔn)：＜50ng/dl（＜1.7nmol/L）。這個數(shù)字來源手術(shù)切除雙側(cè)睪丸測定睪酮值,。

41. 手術(shù)去勢是過去標(biāo)準(zhǔn)方式,，睪酮12小時內(nèi)達(dá)到去勢水平。80%患者有效。但因不可逆性及心理障礙,，目前不做首選,。

42. 藥物去勢主要是長效LHRH類似物，用藥2~4周后達(dá)到去勢標(biāo)準(zhǔn),，但10%患者無法達(dá)到（＜50ng/dl）,。藥物去勢與手術(shù)等效，藥物包括戈舍瑞林,、亮丙瑞林,、曲普瑞林。對于藥物去勢無法達(dá)到去勢水平的患者,，可采用聯(lián)合非甾體類抗雄藥物的治療方案,。

43. LHRH類似物引發(fā)體生成素(（LH）和卵泡刺激素（FSH）短暫升高，睪酮水平增加導(dǎo)致反跳現(xiàn)象,，用藥后2~3天出現(xiàn),，持續(xù)一周。表現(xiàn)為骨痛加重,、脊髓壓迫,、急性尿路梗阻以及因高凝狀態(tài)導(dǎo)致的心血管死亡事件。2周前或當(dāng)日開始給予抗雄藥物,，使用2~4周,。

44. 脊髓壓迫患者慎用LHRH類似物,。

45. 最大雄激素阻斷治療（MAB）：阻斷睪丸和腎上腺來源的雄激素,，以最大程度地降低雄激素對PCa細(xì)胞作用。方法為去勢治療聯(lián)合抗雄藥物,。MAB較單純?nèi)葜委熡幸欢ㄉ鎯?yōu)勢,，總生存期延長3~6個月，平均5年生存率提高2.3%,。

46. 抗雄藥物分為兩類,，一為類固醇類藥物，代表為醋酸甲地孕酮,；二為非類固醇類藥物,，主要為比卡魯胺和氟他胺。

47. 抗雄藥物不能單獨(dú)使用,。

48. 間歇內(nèi)分泌治療理論上可延遲雄激素非依賴性癌細(xì)胞出現(xiàn),。

49. 間歇內(nèi)分泌治療的用藥多采用MBA方式。

50. 間歇內(nèi)分泌治療停藥標(biāo)準(zhǔn)：①無臨床進(jìn)展,；②用藥至少9個月,，PSA<0.2 ng/ml后持續(xù)3～6個月。在停藥監(jiān)測期,，需密切監(jiān)測PSA和睪酮變化,，一般每3～6個月復(fù)查1次,，必要時影像學(xué)檢查。當(dāng)PSA>4 ng/ml后,，或出現(xiàn)臨床進(jìn)展,，需再次開始內(nèi)分泌治療，至少連續(xù)治療6～9個月,，如此循環(huán)往復(fù),，直至出現(xiàn)去勢抵抗的征象。

51. 持續(xù)內(nèi)分泌治療是標(biāo)準(zhǔn)治療,。盡管生活質(zhì)量上優(yōu)勢,，間歇內(nèi)分泌治療不優(yōu)于持續(xù)內(nèi)分泌治療。

52. 臨床上若持續(xù)7個月內(nèi)分泌治療后患者PSA≤4 ng/ml,，可考慮選擇間歇內(nèi)分泌治療,；若PSA>4 ng/ml，首選連續(xù)內(nèi)分泌治療,。

53. E3805和STAMPEDE研究證實高瘤負(fù)荷的激素敏感性晚期前列腺癌推薦內(nèi)分泌治療聯(lián)合多西他賽治療,，可延長總生存期。

54. 晚期PCa內(nèi)分泌治療后25%轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌性前列腺癌,。

去勢抵抗性PCa（CRPC）

55. 晚期PCa內(nèi)分泌治療18~36 個月進(jìn)展為CRPC,。

56. 雄激素生成和雄激素受體的活化在CRPC進(jìn)展中發(fā)揮中心作用。抑制雄激素信號軸是CRPC 治療的重要策略,。

57. 在CRPC提出前,，還有雄激素非依賴性PCa（AIPC）和激素抵抗性PCa（HRPC）等概念。隨著對雄激素及其受體研究深入AIPC和HRPC的概念已被拋棄,。

58. CPRC診斷包括3個標(biāo)準(zhǔn)：a血清睪酮達(dá)到去勢水平,，T＜50ng/dl（＜1.7nmol/L）；b PSA進(jìn)展：間隔一周連續(xù)三次PSA升高,，且較最低值升高超過50%,；c影像學(xué)進(jìn)展：骨掃描發(fā)現(xiàn)兩處及兩處以上的骨轉(zhuǎn)移病灶或符合RECIST標(biāo)準(zhǔn)的軟組織病灶增大。a為斷必要條件,，b或c滿足一個就可以,。

59. CPRC中位生存時間12個月。

60. 只有10%-20%CRPC存在可測量病灶,。

61. CRPC診斷明確后,，患者仍需維持去勢狀態(tài)。

62. PSA有效指PSA下降≥50%,，維持4周以上,，且無臨床和影象學(xué)進(jìn)展的證據(jù)。

63. PSA進(jìn)展指PSA 升高超過25%, 且絕對值≥5ng/ml。骨痛緩解率是另一重要的臨床療效觀察指標(biāo),。

64. 對單純?nèi)葜委熣?，加用抗雄藥物?0%~80%患者PSA下降50%，有效時間4~6個月,。

65. 對MAB患者,，采用抗雄藥物撤退方法，15%~30%出現(xiàn)抗抗雄藥物撤退反應(yīng)（PSA下降≥50%）,，持續(xù)時間4個月,。有效原因可能為基因突變導(dǎo)致雄激素受體改變，抗雄藥物變?yōu)榧觿?/p>

66. 更換抗雄藥物,，比卡魯胺與氟他胺互換,，25% PSA下降≥50%，有效時間超過3個月,。

67. 高劑量比卡魯胺（150mg/d）可作為二線治療,，20%~45% PSA下降≥50%。

68. 雌激素可使CRPC患者PSA下降,，但伴有血栓性疾病風(fēng)險,，且華法林無法預(yù)防。

69. 酮康唑可抑制腎上腺來源的雄激素,，劑量600mg/1200mg,，27%~63% PSA下降≥50%?？捎糜诳剐奂に厮幬锍吠藷o效患者,。

70. 在新藥上市前，多西他賽一直是轉(zhuǎn)移性CRPC（mCRPC）的標(biāo)準(zhǔn)治療,。目前我國CRPC一線可選擇阿比特龍或多西他賽,，卡巴他賽,、恩雜魯胺,、sipuleucel-T、鐳223 未在中國上市,。

71. TAX327和SWOG9916兩項研究奠定多西他賽在mCRPC地位,。

72. TAX327 研究（n=1006），多西他賽較米托蒽醌顯著延長OS（18.9 個月對比16.5個月）,，PSA 反應(yīng)率（45%對比32%）,，骨痛緩解率（35% 對比22%）。

73. 2周一次多西他賽（50mg/m2）較3周一次多西他賽（5mg/m2）有更好的至疾病進(jìn)展時間和PSA下降率,，骨髓抑制發(fā)生率低且耐受性更好,。

74. 卡巴他賽紫杉烷類藥物，聯(lián)合潑尼松治療多西他賽治療失敗CRPC，PSA 緩解率為 39.2%,，中位 PFS 2.8 個月,，OS 15.1 個月。

75. COU-AA-301和COU-AA-302研究奠定了阿比特龍聯(lián)合低劑量強(qiáng)的松二線和一線藥物治療mCRPC的地位,。

76. 伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的mCRPC患者建議考慮多西他賽,。

77. 雌激素很少用于一、二線,，因心血管毒性大,，不良反應(yīng)有水腫、充血性心力衰竭,、靜脈炎,、肺栓塞、男性乳腺發(fā)育,。

78. 多西他賽或阿比特龍治療初期均可能出現(xiàn)'PSA flare' （9%~30%）或“骨閃爍”現(xiàn)象（40%）,，為“腫瘤假性進(jìn)展”，為避免誤判治療至少完成3~4周期,。

79. 阿比特龍為細(xì)胞色素氧化酶CYP17抑制劑,，作用不可逆，比非選擇性抑制劑酮康唑強(qiáng)10~30倍,。抑制雄激素合成,，但不影響腎上腺功能。用法：阿比特龍1000mg/每日一次,。潑尼松5 mg/每日兩次,。

80. 阿比特龍與食物同服時，全身暴露量增加,，給藥前至少2 h,，給藥后至少 1 h 內(nèi)不應(yīng)攝入食物。重度腎功能不全無需減量,。伴有輕度肝功能不全無需調(diào)整劑量,， 而中度或重度肝功能不全不宜使用阿比特龍。

81. 阿比特龍骨掃描可能一度出現(xiàn)進(jìn)展的征象,，但PSA下降,，這一現(xiàn)象為骨閃爍。

82. 用于多西他賽治療失敗的CRPC（COU-AA-301研究）,，納入1195例患者,，PSA緩解率29.5%，PSA進(jìn)展時間8.8個月,，總生存期15.8個月,。

83. 阿比特龍出現(xiàn)進(jìn)展時,，可考慮將潑尼松轉(zhuǎn)化為地塞米松或強(qiáng)的松。

84. 醋酸阿比特龍總體耐受性良好,， 3 /4 度不良反應(yīng)發(fā)生率低,。最常見的不良反應(yīng)為輕度頭痛、潮熱,、暫時性情緒變化,、液體潴留、低血鉀,、高血壓,、血尿、消化不良,、轉(zhuǎn)氨酶升高及尿路感染,。心臟不良事件的發(fā)生率16%，主要為心動過速,。

85. 阿比特龍導(dǎo)致水鈉潴留,、低血鉀和高血壓與ACTH 和鹽皮質(zhì)激素分泌過多而引起，可使用糖皮質(zhì)激素來對抗,。

86. 阿比特龍是CYP3A4底物,，要避免與CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑同時使用。

87. 雌二醇氮芥具有烷化劑及雌激素雙重作用,。每日600mg/m2,。不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐,、血栓形成,、輕微女性化，轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高,。

88. 米托蒽醌對有癥狀CRPC可緩解癥狀,，但不延長總生存。

骨轉(zhuǎn)移

89. PCa骨轉(zhuǎn)移主要為成骨性（約占95%）混合性（5%）,，而單純?nèi)芄切院币姟?0% 骨轉(zhuǎn)移無癥狀,，18.5%出現(xiàn)骨痛、病理性骨折,、脊髓壓迫和高鈣血癥,。

90. 骨轉(zhuǎn)移治療目的為緩解骨痛,，預(yù)防和降低骨相關(guān)事件,。

91. 內(nèi)分泌治療可加速骨質(zhì)丟失，增加骨相關(guān)事件,。

92. 前列腺血管與椎靜脈叢存在廣泛交通,，PCa骨轉(zhuǎn)移已發(fā)生于脊柱,、骨盆、肋骨和骨盆等部位,，以中軸骨為主,，且表現(xiàn)為多灶性轉(zhuǎn)移。

93. 所有確診前列腺患者要行全身骨顯像檢查,，特別是PCa骨轉(zhuǎn)移高危人群：伴有骨痛或骨折,，PSA≥20ng/ml，堿性磷酸酶升高,、高鈣血癥,，Gleason評分≥8分，臨床分期≥T3期,。

鍶89核素治療骨轉(zhuǎn)移可有效減輕疼痛,，改善癥狀，有效率60%~80%,。部分患者治療后2~3天可能疼痛加重,，為治療有效表現(xiàn)。核素治療最常見的副反應(yīng)為骨髓抑制,。