患者臨床表現(xiàn)主要有反復(fù)的動(dòng)靜脈血栓形成和習(xí)慣性流產(chǎn),，部分患者可發(fā)生血小板減少,、網(wǎng)狀青斑、溶血性貧血,、心瓣膜贅生物和舞蹈病等。該病分為原發(fā)性APS和繼發(fā)性APS,，后者常繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征等疾病,。

APS臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，全身各系統(tǒng)均可受累,，故對(duì)該病進(jìn)行及時(shí)有效的治療尤為重要?，F(xiàn)就近年來(lái)APS的臨床分與治療新進(jìn)展綜述如下。

一,、APS的臨床分型

APS分為原發(fā)性APS和繼發(fā)性APS,。原發(fā)性APS是指符合APS診斷標(biāo)準(zhǔn)，且無(wú)其他自身免疫病或其他誘導(dǎo)aPL產(chǎn)生的疾病,，如感染,、惡性腫瘤、血液透析或藥物等,。而繼發(fā)性APS是指繼發(fā)于其他疾病,。原發(fā)性APS和繼發(fā)性APS的血栓臨床表現(xiàn)。

據(jù)2008年發(fā)表在北美血液/腫瘤臨床雜志的“抗磷脂綜合征的臨床譜”,，APS臨床分為下述亞型：（1)可能的APS或前APS：aPL陽(yáng)性,，且臨床表現(xiàn)提示APS，如網(wǎng)狀青斑,、舞蹈,、血小板減少和心臟瓣膜病等，但缺乏血栓形成反復(fù)流產(chǎn)等確診標(biāo)準(zhǔn),，這類(lèi)患者可診斷為前APS,。

（2)血清陰性APS：具有典型的APS臨床表現(xiàn)，如動(dòng)靜脈血栓,，但aPL,、LA、抗β2-GPI,、aCL等其他可以檢測(cè)的aPL均陰性,。

（3)災(zāi)難性APS：也稱(chēng)惡性APS，臨床符合下述4條標(biāo)準(zhǔn)：①有3個(gè)或3個(gè)以上器官,、系統(tǒng)或組織受累的證據(jù)臨床癥狀在1周之內(nèi)出現(xiàn),；③至少有一個(gè)器官或組織的小血管栓塞，并經(jīng)病理證實(shí),；④實(shí)驗(yàn)室檢査存在aPL,。

災(zāi)難性APS非常少見(jiàn),，通常發(fā)病急驟，可以在短期內(nèi)形成中小動(dòng)脈的多發(fā)性血栓,，導(dǎo)致大腦,、心臟、肝臟,、腎臟及胃腸道梗死,，從而造成多器官功能衰竭甚至死亡。

（4)微血管性APS：指無(wú)大血管血栓形成,，表現(xiàn)為微血管血栓和aPL陽(yáng)性,。這類(lèi)病變包括血栓性血小板減少性紫癜、溶血尿毒癥綜合征和HELLP綜合征（溶血,、肝酶升高,、血小板減少）。此外,，其他臨床亞型還包括aPL陽(yáng)性但無(wú)臨床癥狀者,、藥物誘發(fā)的APS、感染相關(guān)的APS,、惡性腫瘤相關(guān)的APS,。

二、APS的治療

(一)治療目的與用藥原則

APS的治療目的主要包括預(yù)防血栓和避免妊娠失敗,。治療應(yīng)做到個(gè)體化,，根據(jù)不同患者的不同臨床表現(xiàn)、病情嚴(yán)重程度和對(duì)治療藥物的反應(yīng)等制定恰當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?/p>

APS的治療方法包括：抗凝治療,、糖皮質(zhì)激素（以下簡(jiǎn)稱(chēng)激素）,、免疫抑制劑治療及對(duì)癥支持治療。充分抗凝是治療APS的關(guān)鍵,?？鼓幕居盟帪楦嗡睾腿A法林，可單獨(dú)使用也可與抗血小板藥物如阿司匹林合用,。

決定抗凝治療的強(qiáng)度和抗凝時(shí)間以及是否需要與阿司匹林聯(lián)用的因素有：aPL是否為高滴度陽(yáng)性,，是否3種aPL均陽(yáng)性？血栓的部位是否重要,，靜脈血栓還是動(dòng)脈血栓,？

一般情況下激素和免疫抑制劑在APS患者無(wú)需使用，但當(dāng)合并嚴(yán)重血小板減少,、溶血性貧血或發(fā)生災(zāi)難性APS或有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損害時(shí)可以應(yīng)用,。

(二）血栓的預(yù)防

目臨床主要應(yīng)用抗凝和抗血小板物預(yù)防APS患者的血栓形成?？鼓幬镏饕芯S生素K拮抗劑（華法林）,、普通肝素和低分子肝素,。急性血栓時(shí)先應(yīng)用肝素充分抗凝，待血栓穩(wěn)定后逐漸過(guò)度為口服華法林維持,。

肝素可通過(guò)增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ與凝血酶的親和力,，加速凝血酶的失活，增強(qiáng)蛋白c的活性,，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放抗凝物質(zhì)和纖溶物質(zhì),，抑制血小板黏附聚集等途徑來(lái)發(fā)揮抗凝作用。此外,，肝素還可提高患者對(duì)體內(nèi)自身抗原的耐受性，增加體內(nèi)HLA-G水平,。

HLA-G可選擇性高表達(dá)于侵人子宮蛻膜的絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞,，在胎盤(pán)表面的表達(dá)對(duì)胎盤(pán)免疫耐受和維持正常妊娠有重要作用。華法林是長(zhǎng)期抗凝治療時(shí)應(yīng)用最廣泛的藥物,，是治療aPL導(dǎo)致的血栓形成的基石藥物,。華法林通過(guò)抑制維生素K和減少依賴(lài)維生素K的凝血因子生成來(lái)發(fā)揮其抗凝作用。

抗血小板藥物在APS患者主要使用阿司匹林和氯吡格雷,。阿司匹林可抑制血小板聚集,，阻止血栓形成。研究表明,，阿司匹林與華法林聯(lián)用對(duì)預(yù)防進(jìn)一步血栓形成療效明顯,，但小劑量阿司匹林不能有效預(yù)防血栓再發(fā)?？鼓涂寡“逅幬锊⒉皇轻槍?duì)導(dǎo)致APS臨床病變的aPL,，而主要是通過(guò)減少血栓事件的發(fā)生來(lái)發(fā)揮其藥理作用。

1.前APS患者的治療：對(duì)血清中存在持續(xù)陽(yáng)性的aPL,、但未發(fā)生血栓的APS患者,，應(yīng)避免可能導(dǎo)致高凝的藥物，如避孕藥等,。此外,，可考慮長(zhǎng)期口服小劑量阿司匹林(75mg/d)預(yù)防血栓⑷，但目前尚無(wú)臨床試驗(yàn)證實(shí)其有效性,。

如系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者出現(xiàn)無(wú)癥狀的aPL陽(yáng)性,，可使用羥氯喹或小劑量阿司匹林 羥氯喹預(yù)防血栓形成。

2.APS血栓的二級(jí)預(yù)防：對(duì)已發(fā)生血栓的患者應(yīng)給予抗凝治療,，并預(yù)防再次血栓形成（二級(jí)預(yù)防）,，制定抗凝方案時(shí)應(yīng)考慮抗凝時(shí)間和強(qiáng)度。

如何決定抗凝時(shí)間,？（1)靜脈血栓是否存在誘因,；(2)aPL的類(lèi)型和滴度如何,；（3)血栓的部位是否重要（下肢深靜脈血栓和/或肺栓塞）。

原則如下：如血栓形成有誘因,，aPL單次陽(yáng)性者可短期抗凝,，即3~6個(gè)月。以下情況時(shí)需要長(zhǎng)期抗凝：無(wú)誘因發(fā)生靜脈血栓,，且患者存在長(zhǎng)期危險(xiǎn)因素：如易栓狀態(tài)或自身免疫?。换颊甙l(fā)生重要部位血栓如肺栓塞,；患者體內(nèi)存在3倍以上高滴度aPL,。

如何決定抗凝強(qiáng)度？使用華法林抗凝應(yīng)監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR),，標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝是INR2.0~3.0,，高強(qiáng)度抗凝是INR>3.0。目前推薦通過(guò)以下指征來(lái)決定抗凝強(qiáng)度：（1)對(duì)體內(nèi)存在3倍以上高滴度aPL,，或影像學(xué)有多處腦缺血的高風(fēng)險(xiǎn)患者,，或2次以上臨床血栓事件者，應(yīng)給予華法林 小劑量阿司匹林,；

（2)既往心肌梗死且合并3倍以上高滴度aPL的患者,，需長(zhǎng)期使用高強(qiáng)度華法林（INR3.0-4.0)，或標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林（INR2.0-3.0),，同時(shí)聯(lián)合小劑量阿司匹林,。此外，復(fù)發(fā)性頑固性血栓考慮使用低分子肝素,，并聯(lián)合他汀類(lèi)藥物和羥氯喹等輔助治療,。

APS患者血栓管理方案：(1)APS患者初次靜脈血栓：華法林抗凝，INR2.0-3.0,?？鼓煶蹋篴PL臨床分型為低危的患者可限制為3~6個(gè)月。（2)APS患者發(fā)生動(dòng)脈血栓：華法林抗凝,，INR>3.0,；或華法林抗凝(INR2.0-3.0)同時(shí)聯(lián)合抗血小板聚集藥物（阿司匹林）。實(shí)施上述治療前需評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn),。（3)復(fù)發(fā)性頑固性血栓：高強(qiáng)度長(zhǎng)期抗凝,。輔助治療：他汀類(lèi)藥物（降脂、抗炎,、抗栓作用）,、羥氯喹；替代治療：低分子肝素,。

目前,，新型抗凝藥物如達(dá)比加群酯和利伐沙班已應(yīng)用于臨床,。達(dá)比加群酯結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白,，從而阻斷了凝血途徑的最后步驟及血栓形成,；利伐沙班通過(guò)直接抑制因子X(jué)a以阻斷凝血內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成,。

新型口服抗凝藥物抗凝,、他汀類(lèi)藥物以華法林和阿司匹林聯(lián)用，對(duì)APS血栓并發(fā)癥可能有較好的治療前景,。

(三）產(chǎn)科并發(fā)癥的治療

APS的產(chǎn)科表現(xiàn)包括：1次或1次以上無(wú)法解釋的10周及10周以上發(fā)生形態(tài)正常胎兒死亡,；或1次或1次以上的形態(tài)正常新生兒于妊娠34周前由于子癇或重度先兆子癇導(dǎo)致早產(chǎn)，以及連續(xù)3次或3次以上于妊娠10周內(nèi)發(fā)生無(wú)法解釋的自然流產(chǎn),。

APS患者中有60%-80%是女性,，連續(xù)3次或3次以上流產(chǎn)史的女性中有10%-15%aPL陽(yáng)性，而狼瘡相關(guān)性APS是血栓形成和流產(chǎn)的主要危險(xiǎn)因素,。

目前研究表明，低分子肝素和阿司匹林在保護(hù)滋養(yǎng)細(xì)胞功能方面有重要作用,。低分子肝素可阻止aPL介導(dǎo)的胎盤(pán)損傷,，對(duì)防止流產(chǎn)至關(guān)重要。然而,，孕產(chǎn)婦的抗凝治療也有一些并發(fā)癥,，包括出血、過(guò)敏反應(yīng),、肝素相關(guān)性血小板減少,、肝素相關(guān)性骨質(zhì)疏松等。

為改善APS女性患者妊娠結(jié)局,、治療孕產(chǎn)婦血栓并發(fā)癥,，W/Kleka等總結(jié)出幾項(xiàng)治療方案：（1）無(wú)血栓史，孕早期反復(fù)妊娠失敗史：?jiǎn)斡眯┝堪⑺酒チ?，或?lián)用普通肝素(5000~7500IU,，E12小時(shí)1次)或低分子肝素（預(yù)防劑量）。

（2）無(wú)血栓史,，妊娠10周以上胎死宮內(nèi)或嚴(yán)重先兆子癇或胎盤(pán)功能不全所致妊娠34周以?xún)?nèi)的早產(chǎn)：小劑量阿司匹林,，同時(shí)普通肝素（妊娠第一階段即妊娠前3個(gè)月予7500~10000IU，每12小時(shí)1次,，第二階段和第三階段予10000U,，每12小時(shí)1次)或低分子肝素(預(yù)防劑量）。

（3）血栓史：小劑量阿司匹林,，同時(shí)普通肝素（每8-12小時(shí)1次）或低分子肝素（普通治療劑量,，依諾肝素鈉1m/或,；達(dá)肝素鈉100U/k；每12小時(shí)1次）,。（4）所有患者需在產(chǎn)后6周繼續(xù)使用阿司匹林和低分子肝素,，有血栓史者產(chǎn)后重新恢復(fù)華法林治療。

已有試驗(yàn)證實(shí),，潑尼松,、阿司匹林、低分子肝素和免疫球蛋白的綜合治療可改善妊娠結(jié)局,、減少產(chǎn)科并發(fā)癥,，對(duì)APS患者安全有效。但大劑量潑尼松并不能預(yù)防流產(chǎn),，還可增加孕婦并發(fā)癥,，如妊娠糖尿病和高血壓。

相關(guān)科研人員應(yīng)進(jìn)行大型隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn),，對(duì)抗凝藥物防治APS妊娠并發(fā)癥的療效進(jìn)行評(píng)估,。

(四）災(zāi)難性APS的治療

災(zāi)難性APS是APS的急性嚴(yán)重類(lèi)型，以廣泛小血管床凝血塊為特點(diǎn),，起病急驟,，可致多器官功能衰竭，病死率高,。有近1%的APS患者可發(fā)展為災(zāi)難性APS,。

Espinosa和Cemem提出災(zāi)難性APS的治療方案：（1）病情危重：肝素抗凝、大劑量激素及靜脈注射免疫球蛋白或血槳置換,，①治療有效：激素逐漸減量,，口服抗凝藥；②治療無(wú)效：加用環(huán)磷酰胺,、前列環(huán)素,、溶栓藥、去纖苷酸,。

（2）病情尚不危及生命：肝素抗凝 大劑量激素,，①病情改善：激素逐漸減量，口服抗凝藥,；②病情尚未緩解：加用環(huán)磷酰胺,、前列環(huán)素、溶栓藥,、去纖苷酸,。

Tsa/alis等認(rèn)為，聯(lián)合使用血槳置換和抗CDM單克隆抗體是治療災(zāi)難性APS的可行方案。亦有研究表明,，大劑量肝素,、激素和大劑量丙種球蛋白聯(lián)合靜脈注射，或血槳置換,，可用于災(zāi)難性APS的治療,。由于缺乏大型對(duì)照試驗(yàn)，目前的治療方案尚無(wú)足夠證據(jù)支持,。

(五）其他藥物治療

其他抗血小板制劑（如氯吡格雷,、噻氯匹定）已在臨床試驗(yàn)中證實(shí)其在普通人群缺血性腦卒中和/或冠狀動(dòng)脈疾病治療中的有效性。且對(duì)APS患者缺血性腦卒中的治療,，抗血小板制劑與抗凝藥物聯(lián)用的療效明顯優(yōu)于單獨(dú)抗血小板治療,。

研究表明，大劑量靜脈輸注丙種免疫球蛋白可用于APS的治療[M],。靜脈輸注丙種免疫球蛋白可以明顯降低aCL的滴度,，減少胎死宮內(nèi)、先兆子癇和動(dòng)靜脈栓塞的可能性,，避免流產(chǎn)的發(fā)生,。

有病例報(bào)道，血漿置換 抗CDM抗體成功用于1例反復(fù)自然流產(chǎn),、缺血性腦卒中,、腎功能不全伴腎病綜合征的APS患者。

(六）APS的治療進(jìn)展

2013年Giannakopoulos和Krilis介紹了近年來(lái)APS發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展及可能的靶向治療：（1）氧化應(yīng)激增加：N乙酰半胱氨酸抑制活性氧簇介導(dǎo)的血栓形成,，輔酶Q10抑制aPL介導(dǎo)的活性氧簇的生成,；

（2）內(nèi)皮型一氧化氮合成酶功能受損：他汀類(lèi)藥物上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合成酶的活性,；

（3）抗,！-GPI抗體導(dǎo)致受體激活：類(lèi)似于載脂蛋白E受體2和合成I區(qū)的膜聯(lián)蛋白A1抑制體內(nèi)外抗β2-GPI介導(dǎo)的效應(yīng)；N-乙酰半胱氨酸能抑制載脂蛋白E受體2敲除小鼠模型的血栓性血小板減少性紫癜相關(guān)的血栓形成,；

（4）組織因子激活和表達(dá)增加：蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶抑制劑使APS小鼠模型血栓形成減少,，他汀類(lèi)藥物抑制組織因子依賴(lài)的APS小鼠模型的血栓形成；

（5）血漿Ⅺ因子自由硫醇形式增加：蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶抑制劑和）因子抑制劑能抑制靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物體內(nèi)血栓形成,；

（6）膜聯(lián)蛋白A5保護(hù)膜的破壞：羥氯喹抑制體外抗β2-GPI抗體對(duì)膜聯(lián)蛋白A5保護(hù)膜的破壞,，減少APS小鼠模型的相關(guān)性血栓形成；

（7）抗體介導(dǎo)的補(bǔ)體Cg和補(bǔ)體Q的激活：補(bǔ)體Q抑制劑eculizumab可改善災(zāi)難性APS,；(8)Toll樣受體7(TLR-7)和Toll樣受體8表達(dá)增加及其對(duì)激動(dòng)劑的敏感性增加：羥氯喹抑制體外TLR-7激活,；（9）B細(xì)胞活化因子增力卩：B細(xì)胞活化因子抑制劑貝利木單抗可抑制F1小鼠模型血栓形成。

綜上所述,，近年來(lái),，APS得到醫(yī)學(xué)界越來(lái)越多的關(guān)注，但因其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,，故臨床上容易漏診和誤診,。醫(yī)務(wù)工作者和科研人員應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí),，進(jìn)行深人的研究，使相關(guān)抗體的檢測(cè)更準(zhǔn)確迅速,，并積極研制新藥,，使該病的診治取得更大進(jìn)展。

中華內(nèi)科雜志2014年3月第53卷第3期