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作者單位：510080 廣州 中山大學中山醫(yī)學院寄生蟲學教研室本文版權所有，歡迎分享,；如需轉載,，請聯(lián)系后臺，謝謝,！李斯特菌（Listeria monocytogenes,，LM）是一種革蘭陽性、兼性厭氧桿菌,，目前國際上公認的LM有7個菌株,，其中單核細胞增生性LM是唯一可引起人類李斯特菌病（Listeriosis）的菌珠,，該菌是一種重要的食源性人獸共患病原菌,，可引起人和動物的局灶性感染、敗血癥,、腦膜炎,、流產(chǎn)、死胎,，甚至死亡,。普通人群的發(fā)病率報道不一，在0.1/10 萬～1.1/10 萬,，而妊娠期為12/10 萬,，明顯高于普通人群。LM可侵襲母胎界面導致胎兒嚴重感染,，胎兒死亡率高達30% [1-3],。LM在自然界分布廣泛,，如土壤,、水、腐敗蔬菜等,，亦可以從正常人糞便中分離培養(yǎng),。生存環(huán)境可塑性大，能耐受低溫,，是一種典型的耐冷致病菌,，能在冰箱冷藏室內較長時間生長繁殖，生長溫度1.5 ℃～45.0 ℃；耐高鹽環(huán)境,，并可在pH為2.5的環(huán)境中生存,；對熱耐力較強，在60 ℃下需20 min或在70 ℃下需5 min才被殺死,，可耐受巴氏消毒,；對化學殺蟲劑及紫外線照射較敏感，75%酒精5 min,、1‰紫外線照射15 min均能將之殺死[4],。1926年LM被首次報道，由于家兔感染引起敗血癥,，其外周血單核細胞明顯升高,，故被稱為單核細胞增生性李斯特菌[2]。1936年首次報道人類感染李斯特菌,，其易感人群與免疫力降低有關,，如妊娠期婦女、新生兒,、老年人及處于免疫抑制狀態(tài)的患者,。孕婦帶菌率在5%～8%，妊娠期李斯特菌感染率顯著升高,，可達非妊娠婦女18倍之多,，并呈上升趨勢 [2-3,5-6]。人類李斯特菌感染多為經(jīng)口傳播,，北半球以7,、8月為高發(fā)季節(jié)。通過大量暴發(fā)和散發(fā)的流行病學案例調查證實,，由LM引起的食物中毒事件占相當高的比例,，而且在最近15年里被認為是有上升趨勢的食源性致病菌[7]。李斯特菌病的發(fā)病與否與宿主的免疫系統(tǒng),、胃酸濃度及細菌的毒力有關,，新生兒發(fā)病的輕重與產(chǎn)母孕期感染情況及是否給予相應治療有關[8]；新生兒發(fā)病率接近0.52‰[9],，病死率高達25%～50%[10],。在西方人群中，LM是導致新生兒化膿性腦膜炎的第3位致病菌,，僅次于B組鏈球菌及大腸埃希菌[11],。然而，在發(fā)展中國家此病卻少有報道,，我國新生兒李斯特菌病的報道不多,。根據(jù)細菌菌體抗原和鞭毛抗原不同,，李斯特菌分為16個血清型，引起人類疾病的主要為1/2a,、1/2b和4b型,，而主要存在于環(huán)境中的是1/2c型，對人類致病性較差[12-13],。張惠媛等[14]的研究也指出,，98%以上人李斯特菌病的病例是由1/2a、1/2b,、1/2c和4b血清型引起,，4b型感染者的死亡率明顯高于1/2型感染者,，多胎妊娠者更易被1/2a血清型感染[15],，其余血清型很少會使人類致病。1. 母嬰感染途徑：LM為侵襲性胞內菌,，能在巨噬細胞和非巨噬細胞（如上皮細胞）中存活、繁殖,，能穿越感染宿主的3道屏障（腸道屏障,、血腦屏障、胎盤屏障）,。該菌不產(chǎn)生內毒素,，可產(chǎn)生溶血性外毒素，致病力強,。LM的清除依賴于細胞免疫,，其特異性保護能力依賴于巨噬細胞。體液免疫對該菌感染無保護作用,，故細胞免疫功能低下和使用免疫抑制劑的患者都較易感,。LM通過黏膜（如眼）及破損皮膚進入體內而造成感染，孕婦感染該菌后可通過胎盤和產(chǎn)道感染胎兒和新生兒,，棲居于陰道,、子宮頸的LM也能引起感染。感染常從子宮蛻膜開始,，雖然胎盤屏障可以防止感染發(fā)生,，但一旦LM侵入，胎盤就像一個自然疫源地,，該菌在蛻膜內快速增殖,。妊娠期由于高濃度的胎兒蛋白及母體激素，致胎兒母體結合部位（胎盤）細胞介導的免疫功能受到抑制,，多胎妊娠時此種免疫抑制作用更加明顯,，因而感染LM的危險性更大[16],。這可能是妊娠期婦女LM易感性高于非妊娠期婦女的原因之一[17]。盡管已有許多關于LM菌發(fā)病機制的研究,，但關于妊娠期,、圍產(chǎn)期LM感染的關鍵機制還不夠清晰[18]。胎兒在宮內受細菌感染的途徑有3種：上行性羊水感染,、上行性胎盤-胎兒感染和血行性胎盤-胎兒感染[19],，LM造成胎兒感染的主要途徑可能是血行性胎盤-胎兒感染[20]。有學者通過免疫組化法研究LM引起母嬰感染的途徑[21],，發(fā)現(xiàn)該菌可通過子宮螺旋動脈進入胎盤絨毛間隔,，逐漸侵入合體滋養(yǎng)層進入絨毛干中心，穿過胎兒毛細血管內皮細胞進入胎兒循環(huán),。孕晚期胎盤屏障僅有合體滋養(yǎng)細胞與毛細血管內皮及其基膜,，厚度僅2 μm，通透性很強[19],，這可能是LM感染多發(fā)生在妊娠20周后的原因之一,。目前關于LM通過胎盤屏障造成胎兒胎盤感染的機制尚不清楚，相關的研究很多,，但無一致結論,。2. 臨床表現(xiàn)及分型：妊娠期LM感染可發(fā)生于任何時期，更多見于妊娠期后3個月,；感染后最初表現(xiàn)為非特異性感冒樣癥狀,，發(fā)熱、寒戰(zhàn),、肌肉痛,，少數(shù)患者伴消化道癥狀，這些癥狀一般發(fā)生在產(chǎn)前數(shù)日或數(shù)周[3],；妊娠早,、中期感染可導致流產(chǎn)、死胎與早產(chǎn),，妊娠晚期則導致胎兒及新生兒發(fā)生感染,，可出現(xiàn)胎兒心率減慢、胎動減少[22],、胎糞污染羊水以及新生兒窒息,。妊娠期LM感染可導致母嬰不良結局，未經(jīng)治療的感染,，多在臨床癥狀出現(xiàn)后2～14 d內分娩,。多在孕35周前分娩，30%圍產(chǎn)兒預后不良,，其中早產(chǎn)兒發(fā)病率及嚴重程度均高于足月兒,。國內外報道顯示孕周越小,、體重越低臨床表現(xiàn)越重，預后越差,。新生兒感染LM有兩種表現(xiàn)形式,，根據(jù)發(fā)病時間分為早發(fā)型和晚發(fā)型。（1）早發(fā)型：早發(fā)型常為早產(chǎn)兒,，一般在生后1～2 d發(fā)病,，最常見表現(xiàn)為敗血癥，皮膚常見廣泛性膿皰疹,，可伴有急性呼吸窘迫綜合征和肺炎,，極個別嚴重病例可表現(xiàn)為播散性微膿腫或微肉芽腫。早發(fā)型多為垂直傳播（宮內感染）所致,，分娩時可見羊水污染,，羊水多呈銅銹色，出生后很快出現(xiàn)癥狀,，腦脊髓膜炎少見,。新生兒出生時或出生后即表現(xiàn)異常：窒息,、呼吸困難,、發(fā)熱、循環(huán)障礙,、彌散性血管內凝血等,，也有病例表現(xiàn)得較為溫和，取決于被感染時間和治療的及時與否,。（2）晚發(fā)型：一般在出生后7 d至數(shù)周發(fā)病,，多為足月兒，94%以上的嬰兒表現(xiàn)為腦膜炎[23],。LM可直接通過血腦屏障進入腦實質及腦干,，從而引起腦膜腦炎及腦干腦炎[24]，30%～50%存活嬰兒留有嚴重神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥,，包括腦積水,、智力障礙、癲癇,、皮質盲,、耳聾等[23]?？赡芘c分娩時接觸母親生殖道定植的LM有關,，對宮頸分泌物培養(yǎng)陽性的患者進行治療是有意義的。晚發(fā)型LM感染是來自母親還是周圍環(huán)境有待更多臨床研究,，關于慢性攜帶LM與復發(fā)性流產(chǎn)之間的關系目前尚無定論,。3. 圍產(chǎn)期高危因素：圍產(chǎn)期高危因素有以下幾點：（1）母親孕期有食用生冷食物史,。（2）母親既往有不良孕產(chǎn)史，包括不明原因流產(chǎn),、死胎,、早產(chǎn)或有新生兒早期感染者。（3）母親圍產(chǎn)期發(fā)熱,。（4）早產(chǎn)兒,。（5）胎膜早破時間＞18 h。（6）有圍產(chǎn)期窒息史,，羊水渾濁,、有異味[8]。4. 臨床重點評估與監(jiān)測：對于有以上高危因素且有嚴重感染表現(xiàn)的新生兒均應考慮LM感染可能,，應連續(xù)3 d監(jiān)測血常規(guī)及C反應蛋白或降鈣素原,，在應用抗生素前進行血培養(yǎng)，并行腦脊液及胸部X線平片檢查,。LM宮內感染所致肺炎,，尤其是早產(chǎn)兒，胸部X線平片表現(xiàn)與新生兒呼吸窘迫綜合征不易區(qū)分,，可表現(xiàn)為“白肺”[8],。早期磁共振成像尤其是彌散加權成像序列檢查在診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染方面有著重要意義。這從另一方面也說明了新生兒化膿性腦膜炎的病變部分不僅僅局限于腦膜,，主要還包括腦實質,，特別是早產(chǎn)兒的腦白質同樣與感染及炎癥反應密切相關[25]。因此,，新生兒化膿性腦膜炎的診斷不應單純依靠腦脊液的生化改變,，還應結合影像學檢查來共同診斷及評估。1. 診斷：圍產(chǎn)期發(fā)生LM感染,，如診斷和治療不及時可導致產(chǎn)婦死亡[16]，新生兒感染LM,，病情兇險,，病死率高，因此早期診斷是治療的關鍵和前提,。最常用的診斷方法是血培養(yǎng)或胎盤細菌培養(yǎng)[26],。確診須獲得陽性的細菌培養(yǎng)結果，由于該菌可在陰道長期存在而不產(chǎn)生癥狀,，陰道取標本培養(yǎng)無診斷價值,。LM感染胎盤常表現(xiàn)為非特異性炎性改變，Parkash等[27]曾報道,，胎盤特殊的免疫組化染色可以找到細胞內外的李斯特菌抗原,，有助于明確診斷,。因此，對高度懷疑有宮內感染的產(chǎn)婦,，應取胎盤組織進行病理檢查,。對孕中、晚期及產(chǎn)時有發(fā)熱及流感樣癥狀,、同時伴有消化道癥狀和羊水有臭味的孕婦要引起重視,，對懷疑有感染的孕婦應采集子宮、陰道,、組織碎塊以及胎盤子面,、母面等進行細菌培養(yǎng)[3]。分娩時積極做好宮腔分泌物培養(yǎng),，胎盤胎膜送病理檢查,。同時對其新生兒做血液、腦脊液,、胃液及咽拭子等細菌培養(yǎng),，嚴密監(jiān)測新生兒C反應蛋白及白細胞的變化，密切觀察臨床表現(xiàn),，必要時給予抗生素抗感染治療,，減少圍產(chǎn)期感染引起的新生兒死亡。LM可定植于陰道而不引發(fā)癥狀,，屬條件致病菌,，宮頸分泌物培養(yǎng)為LM,，其最終發(fā)展為LM敗血癥的幾率以及最終對妊娠結局有多大影響,，尚無定論。目前認為保守的方法就是發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)陽性后根據(jù)藥敏試驗結果治療,，直至細菌培養(yǎng)復查轉為陰性[20],。2. 藥敏試驗：李斯特菌營養(yǎng)要求高，生長緩慢,，藥敏試驗不宜采用常規(guī)的紙片擴散法,，美國臨床和實驗室標準協(xié)會推薦方法為微量肉湯稀釋法。由于LM細胞膜上存在至少5種青霉素結合蛋白,，可與阿莫西林結合而不能與頭孢類抗生素結合,，因此對頭孢類抗生素天然耐藥[23]。中國疾病預防控制中心對我國食源性LM對氨芐西林,、青霉素,、慶大霉素、四環(huán)素,、強力霉素,、亞胺培南,、紅霉素、環(huán)丙沙星,、左旋氧氟沙星,、頭孢噻吩、利福平,、萬古霉素,、氯霉素、氨芐西林-舒巴坦酸和復方新諾明共15種抗生素的藥敏試驗結果顯示,，1 069株LM耐藥率為6.92%,，主要耐受四環(huán)素、強力霉素,、紅霉素,、氯霉素和環(huán)丙沙星，并出現(xiàn)了多重耐藥株[28],。還有研究發(fā)現(xiàn)李斯特菌對苯唑西林有較高的耐藥率,，個別菌株對紅霉素和四環(huán)素耐藥，與國內外相關報道相似[29],。故應重視并加強對李斯特菌耐藥性的監(jiān)測,，規(guī)范抗菌藥物的使用，減緩細菌耐藥性的產(chǎn)生,。目前在治療LM感染的抗菌藥物選擇上,，氨芐西林或氨芐青霉素是最佳首選藥物，對于青霉素過敏的患者首選復方新諾明[30],。氨芐西林或氨芐青霉素聯(lián)合氨基糖苷類抗生素有協(xié)同作用,。治療失敗見于給藥太晚和嚴重新生兒敗血癥性肉芽腫或腦炎患者，存活率取決于感染程度及早期診斷,、及時治療,。本病雖少見，但應高度警惕,，及時進行細菌培養(yǎng)可提高確診率,。3. 治療：如果孕婦發(fā)生李斯特菌感染，進行積極有效的治療可以避免不良妊娠結局,。目前的經(jīng)驗治療是對有羊膜炎的孕婦靜脈用藥,，選用氨芐青霉素4～6 g/d，每天分4次靜脈點滴,。無羊膜炎或恢復期患者可口服阿莫西林2～3 g/d,，療程均需多于2周[20]，并根據(jù)具體情況及早結束妊娠。對于有上述高危因素且有嚴重感染表現(xiàn)的新生兒,，在密切監(jiān)測的同時,，應給予及時、正確的抗感染治療,。由于李斯特菌對頭孢類抗生素天然耐藥,，可選擇青霉素、阿莫西林等,，如對青霉素過敏者可選用氨基糖苷類,、紅霉素、萬古霉素等[23],。國外報道對李斯特菌感染引起的早發(fā)敗血癥應足量使用氨芐青霉素及慶大霉素治療14 d,，腦膜炎治療21 d[31]。LM是一種重要的食源性人獸共患病原菌,，中國自2000年起開展食品LM監(jiān)測，中國食品中LM污染率較高的食品主要為生肉及肉制品,，污染率可達30%,，其中生雞肉、生豬肉分列前兩位[32],。因此,，在妊娠期應采取積極措施預防圍產(chǎn)期LM感染。問卷調查顯示,，絕大多數(shù)妊娠婦女并不清楚LM感染的危害及感染征兆[8],。降低妊娠期李斯特菌病應采取以下措施：（1）應積極宣傳LM感染的相關知識，使妊娠婦女有意識避免食用生冷食物,，特別是冰箱貯藏過久的食物,。（2）妊娠期李斯特菌病常被忽略，產(chǎn)科醫(yī)生的繼續(xù)教育課程中應包括該項內容,，使產(chǎn)科醫(yī)生了解LM感染特點,。當發(fā)現(xiàn)感染征兆特別是妊娠期發(fā)熱、腹瀉時應檢測感染原,，并給予早期、積極,、合理,、足量的藥物治療。（3）重視新生兒感染監(jiān)測,，一旦臨床情況提示感染存在時如窒息,、羊水胎糞污染、呼吸窘迫等,，獲得血培養(yǎng)標本后立即給予積極抗感染治療,；疾病進程及治療效果取決于治療及時與否以及胎齡大小[33],。在新生兒室發(fā)現(xiàn)該病時，應進行隔離,，防止傳播,。發(fā)現(xiàn)新生兒感染LM時，應當母嬰同治,。李斯特菌病的早期監(jiān)測及有效的針對性救治可在很大程度上改善預后,，提高患兒的存活率。綜上所述,，早期診斷和早期積極有效的治療可以改善李斯特菌感染的母嬰預后,。隨著中國人飲食結構的變化，應加強食品安全的教育,，提高孕產(chǎn)婦飲食安全的意識,；產(chǎn)科和兒科醫(yī)師也應加強對李斯特菌感染的認識，避免延誤診斷與治療,，提高圍產(chǎn)兒的存活率,。 
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