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文章來源：中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2017,33(02): 167-180 作者： 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會
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流行病學(xué)
甲狀腺功能減退癥(hypothyroidism,簡稱甲減)是由于甲狀腺激素合成和分泌減少或組織作用減弱導(dǎo)致的全身代謝減低綜合征。主要分為臨床甲減(overt hypothyroidism)和亞臨床甲減(subclinical hypothyroidism),。甲減的患病率與TSH診斷切點值,、年齡、性別,、種族等因素有關(guān),。國外報告甲減的患病率約5%～10%，亞臨床甲減患病率高于臨床甲減,。美國國家健康與營養(yǎng)狀況調(diào)查(NHANESⅢ)以年齡>12歲的普通人群為調(diào)查對象,，TSH正常上限為4.5 mIU/L，亞臨床甲減的患病率為4.3%,，臨床甲減患病率為0.3%[1],。科羅拉多(Colorado)甲狀腺疾病患病率調(diào)查以TSH 5.0 mIU/L為正常上限,，亞臨床甲減及臨床甲減的患病率分別為8.5%和0.4%[2],。在弗拉明翰(Framingham)研究中，年齡大于60歲的人群,，TSH>10 mIU/L的男性為5.9%,，女性為2.3%[3]。英國Whickham研究中,，女性甲減年發(fā)病率為3.5‰,，男性為0.6‰?？贵w陽性且TSH升高的女性甲減的年發(fā)生風(fēng)險為4%,，而僅有抗體陽性或TSH升高者，年發(fā)病風(fēng)險為2%～3%[4,5],。根據(jù)2010年我國十城市甲狀腺疾病患病率調(diào)查,，以TSH>4.2 mIU/L為診斷切點，甲減的患病率為17.8%,，其中亞臨床甲減患病率為16.7%,，臨床甲減患病率為1.1%[6]。女性患病率高于男性,，隨年齡增長患病率升高,。我國甲減年發(fā)病率為2.9‰[7],。
病因
甲減病因復(fù)雜，以原發(fā)性甲減最多見,，此類甲減占全部甲減的約99%,，其中自身免疫、甲狀腺手術(shù)和甲亢131I治療三大原因占90%以上,。中樞性甲減或繼發(fā)性甲減：由于下丘腦和垂體病變引起的促甲狀腺激素釋放激素(TRH)或者促甲狀腺激素(TSH)產(chǎn)生和分泌減少所致的甲減,。垂體外照射、垂體大腺瘤,、顱咽管瘤及垂體缺血性壞死是中樞性甲減的較常見原因,。消耗性甲減是因為表達D3而致甲狀腺激素滅活或丟失過多引起的甲減。甲狀腺激素抵抗綜合征(RTH)是由于甲狀腺激素在外周組織實現(xiàn)生物效應(yīng)障礙引起的甲減,。甲減病因見表1[8,9],。
癥狀和體征
本病發(fā)病隱匿，病程較長,，不少患者缺乏特異癥狀和體征,。癥狀主要表現(xiàn)以代謝率減低和交感神經(jīng)興奮性下降為主，病情輕的早期患者可以沒有特異癥狀,。典型患者畏寒,、乏力、手足腫脹感,、嗜睡,、記憶力減退、少汗,、關(guān)節(jié)疼痛,、體重增加、便秘,、女性月經(jīng)紊亂或者月經(jīng)過多,、不孕。
典型患者可有表情呆滯,、反應(yīng)遲鈍,、聲音嘶啞、聽力障礙,，面色蒼白,、顏面和(或)眼瞼水腫、唇厚舌大,、常有齒痕,，皮膚干燥、粗糙,、脫皮屑、皮膚溫度低、水腫,、手腳掌皮膚可呈姜黃色,，毛發(fā)稀疏干燥，跟腱反射時間延長,，脈率緩慢,。少數(shù)病例出現(xiàn)脛前黏液性水腫。本病累及心臟可以出現(xiàn)心包積液和心力衰竭,。重癥患者可以發(fā)生黏液性水腫昏迷,。
血清甲狀腺激素測定
正常情況下，循環(huán)中T4約99.97%與特異的血漿蛋白相結(jié)合,，包括甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG,，占60%～75%)、甲狀腺素結(jié)合前白蛋白(TBPA,，占15%～30%)以及白蛋白(Alb,，占10%)，循環(huán)中T4僅有約0.03%為游離狀態(tài)(FT4),；循環(huán)中T3約99.7%特異性與TBG結(jié)合,，約0.3%為游離狀態(tài)(FT3)。結(jié)合型甲狀腺激素是激素的貯存和運輸形式,；游離型甲狀腺激素則是甲狀腺激素的活性部分,，直接反映甲狀腺的功能狀態(tài)，不受血清TBG濃度變化的影響,。結(jié)合型與游離型之和為總T4(TT4),、總T3(TT3)。
正常成人血清TT4水平為64～154 nmol/L(5～12 μg/dl),，TT3為1.2～2.9 nmol/L(80～190 ng/dl),，不同實驗室及試劑盒略有差異。目前多采用競爭免疫測定法,，趨勢為非核素標(biāo)記(標(biāo)記物為酶,、熒光或化學(xué)發(fā)光物質(zhì))替代放射性核素標(biāo)記。
正常成人血清FT4為9～25 pmol/L(0.7～1.9 ng/dl),，F(xiàn)T3為2.1～5.4 pmol/L(0.14～0.35 ng/dl),，不同方法及實驗室測定結(jié)果差異較大。將游離型激素與結(jié)合型激素進行物理分離(半透膜等滲透析,、超濾,、柱層析等)后行高敏感免疫測定被認(rèn)為是本測定的金標(biāo)準(zhǔn)，但技術(shù)復(fù)雜,，測定成本昂貴,，不能在臨床普遍使用,。目前大多數(shù)臨床實驗室測定FT4和FT3所采用的方法并非直接測定游離激素，其測定結(jié)果在某種程度上仍受甲狀腺激素結(jié)合蛋白濃度的影響,，所以稱之為'游離激素估計值(free hormone estimate)' ,。
凡是能引起血清TBG水平變化的因素均可影響TT4、TT3的測定結(jié)果,，尤其對TT4的影響較大,，如妊娠、病毒性肝炎,、遺傳性TBG增多癥和某些藥物(雌激素,、口服避孕藥、三苯氧胺等)可使TBG增高而導(dǎo)致TT4和TT3測定結(jié)果假性增高,；低蛋白血癥,、遺傳性TBG缺乏癥和多種藥物(雄激素、糖皮質(zhì)激素,、生長激素等)則可降低TBG,，使TT4和TT3測定結(jié)果出現(xiàn)假性降低[10,11]。有上述情況時應(yīng)測定游離甲狀腺激素,。
反T3(reverse T3,，rT3)是由T4在外周組織中經(jīng)5-脫碘酶的作用脫碘形成。rT3是T4降解產(chǎn)生的無生物活性產(chǎn)物,。血清中98%的rT3與TBG結(jié)合,，故凡影響TBG的因素均可影響rT3的濃度。在通常情況下,，rT3的濃度與TT3和TT4的變化平行,。在重度營養(yǎng)不良和各種急慢性疾病伴發(fā)的甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征(euthyroid sick syndrome，ESS)可出現(xiàn)所謂的'分離現(xiàn)象' ,，rT3可明顯升高,，而血清T3明顯降低，是因為5′-脫碘酶活性下降,，5-脫碘酶活性上升,，導(dǎo)致T4向rT3增多有關(guān)。另外,，丙硫氧嘧啶,、糖皮質(zhì)激素、普萘洛爾,、胺碘酮等藥物,，以及碘造影劑均可抑制T4向T3轉(zhuǎn)化，從而使血清rT3升高,。測定血清rT3水平用于ESS與甲減鑒別,，前者血清T3,、T4降低，rT3增高,，TSH在正常水平,，而后者T3、T4,、rT3均降低，TSH升高,。用RIA法測定正常成人血清總rT3正常參考值為0.2～0.8 nmol/L(13～53 ng/dl),。
血清促甲狀腺激素(TSH)測定
血清TSH的檢測是篩查甲狀腺功能異常、原發(fā)性甲減甲狀腺激素替代治療的主要方法,。TSH的分泌對血清中FT4微小變化十分敏感,，在發(fā)生甲減早期，F(xiàn)T4還未檢測到異常時,，TSH已經(jīng)發(fā)生改變[12],。血清TSH測定方法已經(jīng)經(jīng)歷了3個階段的改進。第一代TSH測定,，主要采用放射免疫測定(RIA)技術(shù),，靈敏度較差(1～2 mIU/L)，下限值為0 mIU/L,，可以診斷原發(fā)性甲減,，但無法診斷甲亢；第二代TSH測定以免疫放射法(IRMA)為代表,，敏感性和特異性明顯提高,，靈敏度達0.1～0.2 mIU/L，稱為敏感TSH(sensitive TSH, sTSH)測定,，其正常值范圍為0.3～4.5 mIU/L,，該方法已經(jīng)能夠診斷甲亢；第三代TSH測定以免疫化學(xué)發(fā)光法(ICMA)為代表,，靈敏度為0.01～0.02 mIU/L,，稱為超敏感TSH(ultrasensitive TSH，uTSH)測定,。目前我國大多數(shù)實驗室使用的是第二代和第三代TSH測定方法,。建議選擇第三代的測定方法。
TSH每天都會在均值的50%左右波動,，一天中同一時段連續(xù)采集血樣,，TSH的變異率達40%[13,14]。TSH最低值出現(xiàn)在傍晚,，睡眠時最高,。鑒于此,，血清TSH水平在正常范圍的40%～50%波動時并不能反映甲狀腺功能的變化。
美國臨床生物化學(xué)學(xué)會(NACB)建議,，TSH正常值應(yīng)來源于120例經(jīng)嚴(yán)格篩選的正常人,。正常人的標(biāo)準(zhǔn)是(1)甲狀腺自身抗體[甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)]陰性,；(2)無甲狀腺疾病的個人史和家族史,；(3)未觸及甲狀腺腫；(4)未服用除雌激素外的藥物,。TSH參考值0.3～4.8 mIU/L,，參考值還會因年齡、種族,、性別,、碘營養(yǎng)狀態(tài)及采用的試劑盒不同有差異[15,16,17,18]。
需要注意的是,，在許多非甲狀腺疾病的情況下,，TSH的水平也會出現(xiàn)異常。急性疾病會導(dǎo)致血清TSH受抑,，重?；颊撸绕涫墙邮芏喟桶纷⑸浠蛩幚韯┝康奶瞧べ|(zhì)激素治療的患者,，TSH水平可低于0.1 mIU/L且FT4低于正常[19,20],。此外，在非甲狀腺疾病的恢復(fù)期,，TSH可升高到正常水平以上,，但通常低于20 mIU/L[21]。在妊娠早期,，由于HCG對甲狀腺的刺激作用,，血清TSH會明顯下降，在妊娠中期TSH恢復(fù)到正常水平[22],。皮下注射奧曲肽可能抑制TSH的分泌[23],，但這并不會導(dǎo)致永久性中樞性甲減,，但口服貝沙羅汀(Bexatotene)幾乎均可導(dǎo)致永久性中樞性甲減[24],。神經(jīng)性厭食癥的患者TSH,、FT4的水平均可降低[25]，類似于患有嚴(yán)重疾病的患者和因垂體和下丘腦病變導(dǎo)致的中樞性甲減患者,。由于分泌無生物活性的TSH異構(gòu)體,，合并無功能垂體瘤的中樞性甲減患者TSH會輕度的升高，通常不會高于6或7 mIU/L[26]。甲狀腺激素抵抗的患者甲狀腺激素及TSH均升高[27],。
甲狀腺自身抗體測定
甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb),、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)是確定原發(fā)性甲減病因的重要指標(biāo)和診斷自身免疫甲狀腺炎(包括橋本甲狀腺炎、萎縮性甲狀腺炎等)的主要指標(biāo),。一般認(rèn)為TPOAb的意義較為肯定,。日本學(xué)者經(jīng)甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查證實，TPOAb陽性者的甲狀腺均有淋巴細(xì)胞浸潤,。如果TPOAb陽性伴血清TSH水平增高,，說明甲狀腺細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生損傷。TPOAb陽性與甲減有明顯相關(guān),，在亞臨床甲減人群中,，高滴度TPOAb水平有助于預(yù)測向臨床甲減的進展。亞臨床甲減伴TPOAb陽性者每年進展為臨床甲減的幾率為4.3%,，而伴抗體陰性者為2.6%[28]。TgAb在自身免疫甲狀腺炎患者的陽性率較低,，敏感性不如TPOAb,；并且TgAb不能固定補體，被認(rèn)為在甲狀腺的損傷中沒有明顯作用,；此外甲狀腺癌的患者也可以有高滴度的TgAb,。因此，TgAb的意義不如TPOAb,。但是,，研究發(fā)現(xiàn)TgAb單獨陽性的女性中，血TSH水平也顯著升高[29],。因此,，在TSH升高而TPOAb陰性者應(yīng)該檢測TgAb[30]。我國學(xué)者經(jīng)過對甲狀腺抗體陽性,、甲狀腺功能正常的個體隨訪5年發(fā)現(xiàn),，當(dāng)初訪時TPOAb>50 IU/ml和TgAb>40 IU/ml者，臨床甲減和亞臨床甲減的發(fā)生率顯著增加[31],。
其他輔助檢查
可伴輕,、中度正細(xì)胞正色素性貧血，可能與甲狀腺激素不足,，影響促紅細(xì)胞生成素的合成有關(guān),。血總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇,、LP(a),、三酰甘油升高[32,33,34]。血肌酸激酶,、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶,、乳酸脫氫酶可以升高,，但肌紅蛋白升高并不明顯[35]，肌鈣蛋白也無變化[36],。血同型半胱氨酸增高,。嚴(yán)重的原發(fā)性甲減時可有高催乳素血癥，甚至可伴有溢乳及蝶鞍增大,，酷似垂體催乳素瘤,，可能與TRH分泌增加有關(guān)。
甲減的診斷思路
推薦1：血清TSH和游離T4(FT4),、總T4(TT4)是診斷原發(fā)性甲減的第一線指標(biāo),。(推薦級別：A)
篩查
目前對于甲減在普通人群中的篩查未能達成共識。建議在下述高危人群積極篩查：有自身免疫病者,；有惡性貧血者,；一級親屬有自身免疫性甲狀腺病者；有頸部及甲狀腺的放射史包括甲亢的放射性碘治療及頭頸部惡性腫瘤的外放射治療者,；既往有甲狀腺手術(shù)或功能異常史者,；甲狀腺檢查異常者；患有精神性疾病者,；服用胺碘酮,、鋰制劑、酪氨酸激酶抑制劑等者,；高催乳素血癥者,；有心包積液者；血脂異常者[37],。
原發(fā)性甲減的治療及目標(biāo)
原發(fā)性臨床甲減的治療目標(biāo)是甲減的癥狀和體征消失,，TSH、TT4,、FT4值維持在正常范圍,。左甲狀腺素(L-T4)是本病的主要替代治療藥物。一般需要終身替代,，也有橋本甲狀腺炎所致甲減自發(fā)緩解的報道,。
推薦2：原發(fā)性臨床甲減的治療目標(biāo)：甲減的癥狀和體征消失，血清TSH和TT4,、FT4水平維持在正常范圍,。(推薦級別：A)
L-T4治療劑量
L-T4是治療甲狀腺功能減退的主要替代藥物。長期應(yīng)用經(jīng)驗證明L-T4具有療效可靠,、不良反應(yīng)小,、依從性好、腸道吸收好、血清半衰期長,、治療成本低等優(yōu)點,。甲狀腺功能減退的患者缺乏內(nèi)源性甲狀腺激素。正常人甲狀腺每天大約分泌85 μg的T4,。T3大約80%(約26 μg)由外周的T4轉(zhuǎn)換而來,，僅有20%(約6.5 μg)來自于甲狀腺直接分泌。目前普遍認(rèn)為,，盡管T4是甲狀腺分泌的主要激素,，甲狀腺激素作用于外組織主要為T3與其核受體結(jié)合。L-T4治療甲狀腺功能減退癥的基本原理是利用外源的甲狀腺素(T4)在外周組織轉(zhuǎn)換為活性代謝產(chǎn)物T3,。
L-T4片劑的胃腸道吸收率可達到70%～80%,。L-T4片劑半衰期約7天，每日1次給藥,，便可以獲得穩(wěn)定的血清T4和T3水平,。L-T4的治療劑量取決于患者的病情、年齡,、體重,，要個體化。成年甲減患者的L-T4替代劑量為每日50～200 μg,，平均每日125 μg。如按照體重計算的劑量是每日每公斤體重1.6～1.8 μg,；兒童需要較高的劑量,，約每日每公斤體重2.0 μg；老年患者則需要較低的劑量,，大約每日每公斤體重1.0 μg,；妊娠時的替代劑量需要增加30%～50%；甲狀腺癌術(shù)后的患者需要劑量約每日每公斤體重2.2 μg,，以抑制TSH到防止腫瘤復(fù)發(fā)需要的水平(見甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南),。
起始的劑量和達到完全替代劑量所需時間要根據(jù)年齡、體重和心臟功能狀態(tài)確定,。<50歲,、既往無心臟病史患者可以盡快達到完全替代劑量；>50歲患者服用L-T4前要常規(guī)檢查心臟功能狀態(tài),，一般從每日25～50 μg開始,，每天1次口服，每1～2周復(fù)查,，每次增加25 μg,，直至達到治療目標(biāo)。患缺血性心臟病者起始劑量宜小,，調(diào)整劑量宜慢,，防止誘發(fā)和加重心臟病。
推薦3：左甲狀腺素(L-T4)是甲減的主要替代治療藥物．(推薦級別：A)
推薦4：甲減替代治療藥物的劑量取決于患者的病情,、年齡,、體重，要個體化,。(推薦級別：A)
推薦5：甲減替代治療藥物的起始劑量和達到完全替代劑量所需的時間要根據(jù)病情,、年齡、體重及心臟功能狀態(tài)確定,，要個體化,。(推薦級別：A)
L-T4服藥方法
L-T4服藥方法是每日晨起空腹服藥1次,，如果劑量大，有不良反應(yīng),，可以分多次服用,。L-T4在空腸與回腸被吸收，空腹條件下胃內(nèi)呈酸性狀態(tài),，其對后續(xù)的小腸吸收至關(guān)重要,。如果以TSH的控制水平為標(biāo)準(zhǔn)，那么不同的服藥時間相比較,，從吸收最好到最差排序是早餐前60分鐘,、睡前、早餐前30分鐘,、餐時[38,39,40,41],。此外，還要考慮到患者的依從性,，例如,，盡管空腹服藥可能促進L-T4吸收，但可能給患者帶來不便,。因此,，如果不能早餐前1小時服用，睡前服藥也可選擇,。
L-T4與其他藥物的服用間隔應(yīng)當(dāng)在4小時以上,，因為有些藥物和食物會影響T4的吸收和代謝，如腸道吸收不良及氫氧化鋁,、碳酸鈣,、消膽胺,、硫糖鋁、硫酸亞鐵,、食物纖維添加劑等均可影響小腸對L-T4的吸收,；苯巴比妥、苯妥英鈉,、卡馬西平,、利福平、異煙肼,、洛伐他汀,、胺碘酮、舍曲林,、氯喹等藥物可以加速L-T4的清除[42],。甲減患者同時服用這些藥物時，需要增加L-T4用量,。
推薦6：L-T4的服藥方法首選早飯前1小時,，與其他藥物和某些食物的服用間隔應(yīng)當(dāng)在4小時以上。(推薦級別：A)
L-T3的應(yīng)用
L-T4治療必須經(jīng)歷T4向T3轉(zhuǎn)化的過程,，L-T3治療的理論優(yōu)勢就在于可以避免這一過程,，直接使有活性的激素發(fā)揮其作用。然而,，單獨L-T3治療的缺陷在于缺少了底物T4,，循環(huán)和組織中T3的水平完全依賴于外源激素的替代治療。目前并沒有足夠的證據(jù)證明L-T3治療優(yōu)于L-T4治療,，由于L-T3用藥劑量和用藥時間需要有嚴(yán)格依從性,，若用藥過量或藥量不足，會增加心臟和骨骼副反應(yīng)風(fēng)險,。目前沒有L-T3單藥治療長期效果(尤其是骨代謝和整體安全性評價)的資料。此外,，與L-T4治療相比,，L-T3治療的劑量較難掌握，因此LT3治療時需要更頻繁的監(jiān)測,。所以不推薦L-T3單藥治療甲減[43],。
推薦7：不推薦單獨應(yīng)用L-T3作為甲減的替代治療藥物。(推薦級別：F)
干甲狀腺片的應(yīng)用
干甲狀腺片是將豬甲狀腺在去除結(jié)締組織及脂肪組織后經(jīng)純化,、干燥并制成的粉狀產(chǎn)品,。干甲狀腺片中T4與T3比率顯著低于人體甲狀腺分泌的比率，并且T3含量不穩(wěn)定,。T3相對過剩將導(dǎo)致提供超生理劑量的T3[44,45,46,47],。此外,，由于T3半衰期較短，給藥后出現(xiàn)短暫峰值并且一天內(nèi)T3水平會發(fā)生波動[45,47],。目前缺乏關(guān)于干甲狀腺片應(yīng)用的長期對照研究結(jié)果,。因此，不推薦作為甲減的首選替代藥物[43],。
推薦8：干甲狀腺片是動物甲狀腺的干制劑,，因其甲狀腺激素含量不穩(wěn)定并含T3量較大，目前不推薦作為甲減的首選替代治療藥物,。(推薦級別：E)
L-T4和L-T3的聯(lián)合應(yīng)用
目前還沒有充分的證據(jù)證明L-T4和L-T3聯(lián)合療法比單一藥物療法具有優(yōu)越性,。因此，不推薦常規(guī)使用L-T4/L-T3聯(lián)合用藥治療甲減[43],。
推薦9：不推薦常規(guī)使用L-T4/L-T3聯(lián)合用藥治療甲減,。(推薦級別：I)
治療監(jiān)測指標(biāo)
補充甲狀腺激素，重新建立下丘腦-垂體-甲狀腺軸的平衡一般需要4～6周的時間,，所以治療初期,，每間隔4～6周測定血清TSH及FT4[48,49]。根據(jù)TSH及FT4水平調(diào)整L-T4劑量,，直至達到治療目標(biāo),。治療達標(biāo)后，至少需要每6～12個月復(fù)查1次上述指標(biāo)[50],。
推薦10：補充L-T4治療初期,，每間隔4～6周測定血清TSH及FT4。根據(jù)TSH及FT4水平調(diào)整L-T4劑量,，直至達到治療目標(biāo),。治療達標(biāo)后，至少需要每6～12個月復(fù)查1次上述指標(biāo),。(推薦級別：B)
亞臨床甲減
2010年中國十城市流行病學(xué)調(diào)查顯示,，我國成人亞臨床甲減患病率為16.7%[6]。國際報道亞臨床甲減患病率為5%～10%,，患病率隨年齡增長而增高,，女性多見[1,2,4,5,51]。
亞臨床甲減通常缺乏明顯的臨床癥狀和體征,，診斷主要依賴實驗室檢查,，是指僅有血清TSH水平升高，TT4和FT4水平正常,。根據(jù)TSH水平,，亞臨床甲減可分為兩類：輕度亞臨床甲減，TSH<10 miu/l,；重度亞臨床甲減,，tsh≥10="">52,53],。其中，輕度亞臨床甲減占90%[1,5],。
診斷亞臨床甲減時要排除其他原因引起的血清TSH增高：(1)TSH測定干擾：被檢者存在抗TSH自身抗體可以引起血清TSH測定值假性增高,；(2)甲狀腺功能正常病態(tài)綜合征的恢復(fù)期：血清TSH可以增高至5～20 mIU/L，機制可能是機體對應(yīng)激的一種調(diào)整,；(3)20%的中樞性甲減患者表現(xiàn)為輕度TSH增高(5～10 mIU/L),；(4)腎功能不全：10.5%的終末期腎病患者有TSH增高，可能與TSH清除減慢,、過量碘攝入,、結(jié)合于蛋白的甲狀腺激素丟失有關(guān)；(5)糖皮質(zhì)激素缺乏可以導(dǎo)致輕度TSH增高,；(6)生理適應(yīng)：暴露于寒冷9個月,，血清TSH升高30%～50%。需2～3個月重復(fù)測定TSH及FT4,、TT4水平,，TSH升高且FT4、TT4正常,，方可診斷亞臨床甲減[54],。
本病的主要危害是：(1)發(fā)展為臨床甲減：英國Whickham前瞻性研究證實，單純甲狀腺自身抗體陽性,、單純亞臨床甲減,、甲狀腺自身抗體陽性合并亞臨床甲減每年發(fā)展為臨床甲減的發(fā)生率分別為2%、3%和5%,；我國學(xué)者隨訪100例未接受甲狀腺激素治療的亞臨床甲減患者5年,，29%仍維持亞臨床甲減；5%發(fā)展為臨床甲減,；其余66%患者甲狀腺功能恢復(fù)正常,。Logistic回歸分析顯示，初訪時TSH>6 mIU/L(OR＝3.4),，甲狀腺自身抗體陽性(OR＝5.3),，原碘缺乏補碘至碘超足量(OR＝8.0)是亞臨床甲減患者甲狀腺功能不易恢復(fù)正常的影響因素[55]。(2)血脂代謝異常及其導(dǎo)致的動脈粥樣硬化：部分學(xué)者認(rèn)為,，亞臨床甲減是缺血性心臟病發(fā)生的危險因素,，可以引起脂類代謝紊亂和心臟功能異常,。'鹿特丹研究'發(fā)現(xiàn),，亞臨床甲減與高血壓、血脂異常,、高血糖等因素一樣是缺血性心臟病的獨立危險因素,，其與主動脈粥樣硬化和心肌梗死的相對危險度分別為1.9和3.1[56],；亞臨床甲減總膽固醇水平高于甲狀腺功能正常者，且高總膽固醇血癥發(fā)生率高于正常人,，與TSH水平呈正相關(guān)[57,58],。多項隨機對照臨床試驗發(fā)現(xiàn)，L-T4替代治療可以降低亞臨床甲減患者血清總膽固醇及低密度膽固醇的水平[59,60,61,62,63],。所以,，從亞臨床甲減的角度防治缺血性心臟病是一個被關(guān)注的問題。(3)妊娠期亞臨床甲減可能影響后代的神經(jīng)智力,。
亞臨床甲減的治療：重度亞臨床甲減(TSH≥10 mIU/L)患者,，建議給予L-T4替代治療；治療的目標(biāo)和方法與臨床甲減一致,。為避免L-T4過量導(dǎo)致心律失常和骨質(zhì)疏松,，替代治療中要定期監(jiān)測血清TSH。輕度亞臨床甲減(TSH<10>54,64],。
推薦11：亞臨床甲減通常缺乏明顯的臨床癥狀和體征,。診斷主要依賴實驗室檢查。需2～3個月重復(fù)測定血清TSH及FT4或TT4水平,，TSH升高且FT4,、TT4正常，方可診斷亞臨床甲減,。(推薦級別：A)
推薦12：根據(jù)TSH水平,，亞臨床甲減可分為兩類：輕度亞臨床甲減(TSH<10 miu/l)和重度亞臨床甲減(tsh≥10="">
推薦13：重度亞臨床甲減(TSH≥10mIU/L)患者，主張給予L-T4替代治療,。治療的目標(biāo)和方法與臨床甲減一致,。(推薦級別：B)
推薦14：輕度亞臨床甲減(TSH<10miu>4治療。(推薦級別：C)
妊娠期甲減
妊娠期未治療的臨床甲減對母體和胎兒均有不良影響,，包括自然流產(chǎn),、早產(chǎn)、先兆子癇,、妊娠高血壓,、產(chǎn)后出血、低體重兒,、死胎,、胎兒智力和運動發(fā)育受損[65,66]。妊娠期亞臨床甲減也增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生的危險[67,68,69],。妊娠前半期亞臨床甲減對胎兒智力和運動發(fā)育損害是否有關(guān)尚有爭議[70,71],。甲狀腺功能正常單純TPOAb陽性的妊娠早期婦女流產(chǎn)、早產(chǎn),、后代認(rèn)知能力發(fā)育障礙風(fēng)險增加[70,72],。妊娠期亞臨床甲減予L-T4治療可降低流產(chǎn)率和其他并發(fā)癥尚有爭議[73,74],。
由于妊娠期甲狀腺激素代謝改變，導(dǎo)致血清甲狀腺指標(biāo)參考值的變化,，所以需要建立妊娠期特異的血清甲狀腺指標(biāo)參考范圍(簡稱妊娠期參考值)診斷妊娠期甲狀腺疾病[75],。妊娠期臨床甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)是：TSH>妊娠期參考值上限，且FT4<妊娠期參考值下限,。妊娠亞臨床甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)是：tsh>妊娠期參考值上限,，且FT4在正常范圍。
L-T4是治療妊娠期甲減的首選藥物,。干甲狀腺片和L-T4/L-T3混合制劑會引起血清T4降低,，因此不適用于妊娠婦女。服用上述藥物的患者,，在計劃妊娠或發(fā)現(xiàn)妊娠盡快改為L-T4治療,。
既往患有甲減或亞臨床甲減的育齡婦女計劃妊娠，正在服用L-T4治療,，調(diào)整L-T4劑量,，使TSH在正常范圍、最好TSH<2.5>76,77],。既往患有甲減的婦女一旦懷孕,，應(yīng)立即就診檢測甲狀腺功能和自身抗體，根據(jù)TSH水平調(diào)整L-T4劑量,。如果不能就診,，可以自行增加原有L-T4劑量的25%～30%，以使妊娠早期TSH 0.1～2.5 mIU/L,、妊娠中期TSH 0.2～3.0 mIU/L,、妊娠晚期0.3～3.0 mIU/L及血清FT4/TT4處于妊娠特異正常范圍[76,77]。妊娠期診斷的臨床甲減,，L-T4替代劑量高于非妊娠婦女,，為每天每公斤體重2.0～2.4 μg，足量起始或盡快達到治療劑量[77],。妊娠期診斷的亞臨床甲減,，TSH>正常參考范圍上限，不考慮TPOAb是否陽性,，應(yīng)開始使用L-T4治療[30],。治療的劑量要根據(jù)TSH水平?jīng)Q定，TSH>妊娠特異參考值上限,，L-T4的起始劑量每天50 μg,；TSH>8.0 mIU/L，L-T4的起始劑量每天75 μg；TSH>10 mIU/L,，L-T4的起始劑量每天100 μg[78]。血清TSH和FT4/TT4應(yīng)在妊娠前半期每4周監(jiān)測一次,，TSH平穩(wěn)可以延長至每6周一次,，L-T4劑量應(yīng)根據(jù)TSH水平變化調(diào)整。臨床甲減患者產(chǎn)后L-T4劑量恢復(fù)到妊娠前水平,，妊娠期診斷的亞臨床甲減患者產(chǎn)后可以停用L-T4,，均需在產(chǎn)后6周復(fù)查甲狀腺功能及抗體各項指標(biāo)，以調(diào)整L-T4劑量[77],。產(chǎn)后哺乳的甲減和亞臨床甲減的患者可以服用L-T4,，根據(jù)一般人群TSH和FT4參考范圍調(diào)整L-T4劑量。
推薦15：妊娠期臨床甲減損害后代的神經(jīng)智力發(fā)育,，增加早產(chǎn),、流產(chǎn)、低體重兒,、死胎和妊娠高血壓等風(fēng)險,，必須給予治療。(推薦級別：A)
推薦16：根據(jù)妊娠特異性TSH和FT4參考范圍診斷妊娠期甲減和亞臨床甲減,。(推薦級別：A)
推薦17：L-T4是治療妊娠期甲減和亞臨床甲減的首選替代藥物,。(推薦級別：A)
推薦18：既往患有甲減或亞臨床甲減的育齡婦女計劃妊娠，調(diào)整L-T4劑量,，使TSH在正常范圍,、最好TSH<2.5>
推薦19：妊娠期診斷的臨床甲減應(yīng)立即L-T4足量治療，TSH盡快達標(biāo),。(推薦級別：A)
推薦20：妊娠期甲減和亞臨床甲減治療的血清TSH目標(biāo)：T1期0.1～2.5 mIU/L,，T2期0.2～3.0 mIU/L，T3期0.3～3.0 mIU/L,。(推薦級別：B)
推薦21：血清TSH和FT4/TT4應(yīng)在妊娠前半期每4周監(jiān)測一次,，TSH平穩(wěn)可以延長至每6周一次。(推薦級別：B)
推薦22：妊娠期亞臨床甲減婦女,，TSH>正常參考范圍上限,，不考慮TPOAb是否陽性，應(yīng)開始使用L-T4治療,。(推薦級別：B)
推薦23：臨床甲減患者產(chǎn)后L-T4劑量恢復(fù)到妊娠前水平,，妊娠期診斷的亞臨床甲減患者產(chǎn)后可以停用L-T4，均需在產(chǎn)后6周復(fù)查甲狀腺功能及抗體各項指標(biāo),。(推薦級別：B)
黏液性水腫昏迷
黏液性水腫昏迷是一種罕見的危及生命的重癥，多見于老年患者，通常由并發(fā)疾病所誘發(fā),。臨床表現(xiàn)為嗜睡,、精神異常，木僵甚至昏迷,，皮膚蒼白,、低體溫、心動過緩,、呼吸衰竭和心力衰竭等,。本病預(yù)后差，病死率達到20%[79,80,81],。
治療包括：(1)去除或治療誘因：感染誘因占35%,；(2)補充甲狀腺激素：開始應(yīng)當(dāng)給予靜脈注射甲狀腺激素替代治療。先靜脈注射L-T4 200～400 μg作為負(fù)荷劑量,，繼之每天靜脈注射L-T4 1.6 μg/kg,，直至患者的臨床表現(xiàn)改善改為口服給藥或者其他腸道給藥。如果沒有L-T4注射劑,，可將L-T4片劑磨碎后胃管鼻飼,。鑒于黏液性水腫昏迷患者甲狀腺素轉(zhuǎn)換為三碘甲腺原氨酸可能會減少，所以除了給予L-T4之外,，有條件時還要靜脈注射L-T3,。但避免L-T3劑量過高，因為治療中高T3血癥與致死性相關(guān)[80],?？梢杂鐻-T35～20 μg負(fù)荷劑量靜脈注射，隨后維持劑量為每8小時靜脈注射2.5～10 μg,，對于年幼或老年患者以及有冠脈疾病或心律失常病史的患者則采用較低的劑量,。治療可以持續(xù)到患者明顯恢復(fù)(例如，患者恢復(fù)意識和臨床指標(biāo)改善),；(3)保溫：避免使用電熱毯,，因其可以導(dǎo)致血管擴張，血容量不足,；(4)補充糖皮質(zhì)激素：靜脈滴注氫化可的松每天200～400 mg,；(5)對癥治療：伴發(fā)呼吸衰竭、低血壓和貧血采取相應(yīng)的搶救治療措施,；(6)其他支持療法,。
推薦24：黏液性水腫昏迷是甲減的危重急癥，病死率高,，應(yīng)積極救治,。治療上除了給予L-T4之外，有條件時還需靜脈注射L-T3。(推薦級別：A)
中樞性甲減(central hypothyroidism)
本病是由于垂體TSH或者下丘腦TRH合成和分泌不足而導(dǎo)致的甲狀腺激素合成減少,。典型病例的血清TSH和甲狀腺激素的表現(xiàn)是：TSH減低,、TT4減低；但約20%的患者基礎(chǔ)血清TSH濃度也可以正?；蛘咻p度升高,。
本病的患病率為0.005%。高發(fā)年齡在兒童和30～60歲成人,。先天性原因多由于垂體、下丘腦發(fā)育不全等,；兒童的病因多源于顱咽管瘤,；成人的病因大多是垂體的大腺瘤、垂體接受手術(shù)和放射治療,、頭部損傷,、垂體缺血性壞死(Sheehan syndrome)、淋巴細(xì)胞性垂體炎等,。接受多巴胺治療時,，由于多巴胺抑制垂體產(chǎn)生TSH，TSH和T4的產(chǎn)生量可以減少60%和56%,；在長期L-T4替代治療的患者,，撤除L-T4后，垂體TSH抑制的狀態(tài)可以持續(xù)6周,。本病常有性腺,、腎上腺受累，應(yīng)該注意詢問相關(guān)癥狀,，如女性產(chǎn)后無乳及閉經(jīng),、男性性功能減退、皮膚色素變淺,、腋毛和陰毛脫落等,。應(yīng)當(dāng)同時檢查性腺和腎上腺皮質(zhì)功能。
中樞性甲減與原發(fā)性甲減鑒別：依靠基礎(chǔ)TSH即可鑒別,，前者減低,，后者升高。當(dāng)中樞性甲減(主要是下丘腦原因所致的甲減)表現(xiàn)為TSH正?；蛘咻p度升高時,，需要做TRH刺激試驗鑒別。典型的下丘腦性甲減,，TRH刺激后的TSH分泌曲線呈現(xiàn)高峰延緩出現(xiàn)(注射后的60～90分鐘),，并持續(xù)高分泌狀態(tài)至120分鐘；垂體性甲減TRH刺激后的TSH反應(yīng)遲鈍，呈現(xiàn)低平曲線(增高小于2倍或者增加≤4.0 mIU/L),。
中樞性甲減的治療,，不能把TSH作為監(jiān)測指標(biāo)，而是把血清TT4,、FT4達到正常范圍作為治療的目標(biāo)[82],。
推薦25：繼發(fā)于下丘腦和垂體的甲減，以血清FT4,、TT4達到正常范圍作為治療的目標(biāo),，不以TSH作為監(jiān)測指標(biāo)。(推薦級別：A)
甲狀腺激素抵抗綜合征(RTH)
本病病因主要是位于3號染色體的編碼甲狀腺激素受體β鏈(TRβ)基因發(fā)生突變,，導(dǎo)致T3與受體結(jié)合障礙,，甲狀腺激素的生物活性減低[83,84,85]。這種突變的發(fā)生率是1/50 000[86],。本病有3個亞型(1)全身型甲狀腺激素抵抗綜合征(generalized resistance to thyroid hormones, GRTH),；(2)垂體選擇型甲狀腺激素抵抗綜合征(selective pituitary resistance to thyroid hormones, PRTH)；(3)外周選擇型甲狀腺激素抵抗綜合征(selective peripheral resistance to thyroid hormones, perRTH),。
GRTH的臨床表現(xiàn)有甲狀腺腫,、生長緩慢、發(fā)育延遲,、注意力不集中,、好動以及靜息時心動過速。本病缺乏甲減的臨床表現(xiàn),，主要是被增高的甲狀腺激素所代償[87],。90%患者具有家族史，遺傳方式大多數(shù)為常染色體顯性遺傳,，極少數(shù)為常染色體隱性遺傳[87,88,89,90],。實驗室檢查血清TT4、TT3,、FT4增高(從輕度增高到2～3倍的增高),；TSH增高或者正常。本病依據(jù)以下4點與垂體TSH腫瘤鑒別：(1)TRH刺激試驗：本病TSH增高,，垂體TSH腫瘤無反應(yīng)[91],；(2)T3抑制試驗：本病血清TSH濃度下降，垂體TSH腫瘤時不被抑制,；(3)本病時血清TSHα亞單位與TSH的摩爾濃度比例<>
PRTH臨床表現(xiàn)有輕度甲亢癥狀,，這是因為本病的外周T3受體正常，僅有垂體的T3受體選擇性缺陷,。這種缺陷導(dǎo)致T3濃度升高不能抑制垂體的TSH分泌,。垂體不適當(dāng)?shù)胤置赥SH,，引起甲亢和甲狀腺腫。實驗室檢查血清T3,、T4增高,，TSH增高或者正常。本病主要與垂體TSH腫瘤鑒別,，依靠TRH刺激試驗和垂體MRI檢查,。
perRTH的實驗室檢查結(jié)果取決于垂體和外周組織對甲狀腺激素不敏感的程度和代償程度。GRTH和PRTH的實驗室結(jié)果均可出現(xiàn),。有的患者基礎(chǔ)TSH水平正常,，但是相對于升高的循環(huán)T3、T4水平而言,，這個TSH水平是不適當(dāng)?shù)?。TRH刺激試驗反應(yīng)正常、T3抑制試驗可以抑制,；但臨床有甲減的表現(xiàn),。
RTH為遺傳性疾病,，目前尚無根治方法,。多數(shù)RTH患者可通過升高的TSH和甲狀腺激素來代償TR基因突變所導(dǎo)致的受體缺陷，以達到新的動態(tài)平衡,。因此無甲狀腺機能異常臨床表現(xiàn)者一般不需要治療,。
對那些伴有甲減癥狀或由于甲狀腺腫大而誤行甲狀腺切除術(shù)，或伴甲亢使用抗甲狀腺藥物,、放射性碘治療以及伴有自身免疫性甲狀腺疾病而導(dǎo)致甲狀腺功能減退的RTH患者需予以甲狀腺激素治療,，從小劑量開始，逐漸遞增,。有效劑量因人而異,，使TSH控制在正常范圍并使機體盡可能達到正常的代謝狀態(tài)。甲狀腺激素治療首選L-T3治療,，可維持穩(wěn)定的血藥濃度,。若是嬰幼兒起病，伴有生長發(fā)育障礙,、智力低下和骨骼愈合延遲的患兒,，需及早診斷并使用較大劑量甲狀腺激素治療，以維持正常的智力和生長發(fā)育,。對TSH水平不高伴甲狀腺功能低下的RTH患者,，在用TH治療過程中，則要根據(jù)其作用的一些指標(biāo),，來調(diào)整TH的合適劑量,。例如性激素結(jié)合球蛋白,、膽固醇、鐵蛋白,、基礎(chǔ)代謝率,、骨密度和尿羥脯氨酸等。對患RTH有小兒多動癥的兒童首選L-T3治療,，可明顯改善癥狀[92],。
當(dāng)有甲狀腺毒癥臨床表現(xiàn)時可對其行TSH抑制治療，但慎用抗甲狀腺藥物,、同位素碘和甲狀腺切除術(shù)等抗甲狀腺治療,；這些治療不能有效降低T3、T4水平卻會進一步刺激TSH分泌,，誘發(fā)垂體細(xì)胞增生,，目前認(rèn)為不可取。從機制上看,，較有效的治療是三碘甲腺乙酸(TRIAC),，該制劑是過碘化甲腺原氨酸氧化脫氨生成的醋酸衍生物，作為一種T4的代謝產(chǎn)物,，與TRβ的親和力明顯高于T3,，但生物學(xué)活性低下，可有效地抑制TSH水平,、減輕甲狀腺腫大,，進而減少T3、T4的分泌,，緩解甲亢的癥狀[93],。但關(guān)于TRIAC的實際療效文獻報道差異頗大[94,95,96]。
另外,，β受體阻滯劑可用于對癥治療,，對RTH患者心動過速和震顫非常有效?？菇箲]藥物能幫助減輕神經(jīng)過敏的癥狀,，二者聯(lián)合應(yīng)用效果更佳。多巴胺能藥物,、生長抑素類似物和糖皮質(zhì)激素,，此類藥物也能抑制垂體分泌TSH，降低TH和甲狀腺腫大,，改善癥狀,。但此類藥物價格貴、不良反應(yīng)大,，抑制TSH的作用也較弱,，故使用受到限制[97],。
推薦26：當(dāng)血清T4、T3水平升高,，但是TSH不被抑制時,，提示甲狀腺激素抵抗綜合征(RTH)，要注意鑒別診斷,。伴有甲減癥狀的RTH可選擇TH治療,，對伴有甲亢癥狀的RTH可對癥和選擇三碘甲腺乙酸治療。(推薦級別：B)
甲狀腺功能正常病態(tài)綜合征(euthyroid sick syndrome,，ESS)
ESS也稱為低T3綜合征,、非甲狀腺疾病綜合征，并非是甲狀腺本身病變,，而是由于嚴(yán)重疾病,、饑餓狀態(tài)導(dǎo)致的循環(huán)甲狀腺激素水平的減低，是機體的一種保護性反應(yīng),。這類疾病包括營養(yǎng)不良,、饑餓、精神性厭食癥,、糖尿病,、肝臟疾病等全身疾病[98,99]。某些藥物也可以引起本征,，例如胺碘酮,、糖皮質(zhì)激素,、丙硫氧嘧啶,、普萘洛爾及含碘造影劑等。
ESS的發(fā)生機制是Ⅰ型脫碘酶活性抑制,，Ⅲ型脫碘酶活性增強,。因為Ⅰ型脫碘酶將T4外環(huán)脫碘轉(zhuǎn)換為T3，所以T3產(chǎn)生減少,，出現(xiàn)低T3血癥,；Ⅲ型脫碘酶有兩個功能，一個是T4轉(zhuǎn)換為反T3(rT3),，另一個是T3脫碘形成T2,。本征T4向rT3轉(zhuǎn)換增加，所以血清rT3增加,。
ESS實驗室檢查的特征是血清FT3,、TT3減低，rT3增高,；TT4正?；蛘咻p度增高,，TSH正常[100,101]。疾病的嚴(yán)重程度一般與TT3減低的程度相關(guān),。嚴(yán)重病例可以出現(xiàn)TT4和FT4減低,，TSH仍然正常，稱為低T3-T4綜合征,?；颊叩幕A(chǔ)疾病經(jīng)治療恢復(fù)以后，甲狀腺激素水平可以逐漸恢復(fù)正常,；但是在恢復(fù)期可以出現(xiàn)一過性TSH增高,，也需要與原發(fā)性甲減相鑒別。本征不需要給予甲狀腺激素替代治療,，因甲狀腺激素治療不適當(dāng)?shù)靥岣邫C體代謝率,，可能帶來不良反應(yīng)[102,103,104,105]。
推薦27：甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征不建議甲狀腺激素替代治療,。(推薦級別：E)
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