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正文 1999年Bakshi等[1]報道1例進行性認知障礙的病例,，神經病理顯示淋巴瘤細胞在白質和灰質廣泛分布，后命名為'大腦淋巴瘤病(lymphomatosis cerebri)',。大腦淋巴瘤病報道較少,，目前全球的病例報道不超過30例。國內王雅杰等[2]曾綜述該病,，但國內尚未見病例報道,。我們現報道1例大腦淋巴瘤病的臨床表現、影像學特點和病理結果,，結合文獻復習,，旨在提高對該病的認識。 資料和方法 患者女性,，53歲,，工人,，初中學歷,。因'進行性記憶力下降半年,，意識不清2 d'于2015年1月19日入山東大學附屬省立醫(yī)院神經內科,?；颊甙肽昵俺霈F不愛講話,，記憶力下降,，睡眠增加,，走路不穩(wěn)。癥狀進行性加重,。漸不能說出親屬姓名，終日昏沉思睡。曾于當地醫(yī)院疑'一氧化碳中毒'行高壓氧治療無明顯好轉,。2 d前出現意識不清，呼之不應,，小便失禁,。四肢可見不自主活動。無發(fā)熱,、盜汗,，無抽搐，無嘔吐,。在當地醫(yī)院就診行頭顱MRI顯示雙側腦白質彌漫性病變,。給予甲潑尼龍1 g/d×3 d，并再行高壓氧治療,。病情仍無明顯變化,，遂以'腦白質病變'轉入我院。自發(fā)病以來,，體重無明顯變化,。既往體健，無毒物接觸史,。無外傷手術史,。無濫用藥物史。無吸煙飲酒史,。24歲結婚,，育有1女，身體健康,，智力正常,。父母已故，無明確的家族遺傳病史,。 體格檢查：淺昏迷,，壓眶有反應，體檢不合作,。雙瞳孔等大正圓,，直徑3.5 mm，對光反射靈敏,。雙側視乳頭邊界清楚,，無水腫。無口角歪斜,。四肢肌力檢查不合作,，肌張力高。雙側肢體腱反射活躍。雙側巴賓斯基征,、查多克征,、Oppenheim征、高登征均陽性,。頸無抵抗,，克氏征陰性。 入院后檢查：血常規(guī)白細胞11.80×109/L,。肝腎功能,、尿便常規(guī)、凝血功能正常,。C反應蛋白6.04 mg/L,。抗'O',、類風濕因子正常,。游離三碘甲狀腺原氨酸2.32 pmol/L (正常值3.5～6.5 pmol/L)，游離甲狀腺素11.36 pmol/L(正常值11.5～22.7 pmol/L) ,，促甲狀腺激素正常,，抗甲狀腺球蛋白抗體64.70 IU/ml (正常值<60 iu/ml)，抗甲狀腺過氧化物酶抗體98.40=""><60 iu/ml),。維生素,、葉酸,、血清鐵蛋白,、血乳酸檢測均正常。乙型肝炎,、丙型肝炎,、梅毒螺旋體和人類免疫缺陷病毒抗體均陰性。女性腫瘤標志物篩查正常,?？共际鲜杪菪w抗體igm陽性，抗布氏疏螺旋體抗體igg陰性,。布氏疏螺旋體－dna陰性,。抗核抗體,、抗中性粒細胞胞質抗體正常,。水通道蛋白4抗體、谷氨酸受體抗體,、n－甲基－d－天冬氨酸受體抗體,、神經元抗原譜抗體檢測均陰性。腰椎穿刺壓力約為110="">2O(1 mmH2O＝0.009 8 kPa),。腦脊液檢查：有核細胞計數11×106/L,，生化正常,，墨汁染色、抗酸桿菌涂片檢查正常,。腦脊液沒有發(fā)現惡性細胞,。頸部血管超聲、淺表淋巴結超聲,、腹部超聲,、胸部CT無異常發(fā)現。頭部CT顯示雙側大腦半球白質,、雙側小腦大片低密度改變,。頭顱MRI示腦白質彌漫性病變，累及部分灰質,，雙側大腦,、間腦、腦干,、小腦,，病變呈長T1長T2信號，FLAIR呈高信號,，彌散受限,，并可見針尖樣點狀強化(圖1)。 圖1 患者幾次就診和治療后的頭顱MRI結果,，每行圖像序列依次為：T1,、T2、FLAIR,、表觀彌散系數,、DWI、釓強化,。A～F：檢查日期為2015年1月13日,，顯示雙側白質彌漫性病變，彌散受限,，呈針尖樣強化,；G～L：檢查日期為2015年4月13日，激素治療后雙側病變明顯好轉,，但出現腫塊樣強化病灶,；M～R：檢查日期為2015年4月29日，患者經放射治療后強化病變縮小 圖1 患者幾次就診和治療后的頭顱MRI結果,，每行圖像序列依次為：T1,、T2、FLAIR、表觀彌散系數,、DWI,、釓強化。A～F：檢查日期為2015年1月13日,，顯示雙側白質彌漫性病變,，彌散受限，呈針尖樣強化,；G～L：檢查日期為2015年4月13日,，激素治療后雙側病變明顯好轉，但出現腫塊樣強化病灶,；M～R：檢查日期為2015年4月29日,，患者經放射治療后強化病變縮小 結果 患者自2015年1月16日使用甲潑尼龍治療，起始量1 g/d,，共使用5 d后停用,。患者意識自昏迷恢復至清醒,。2015年1月22日簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)評分18分,。2015年1月31日，患者在全身麻醉下行立體定向活體組織檢查(簡稱活檢)術,。病理發(fā)現腦組織正常結構破壞,，細胞密度明顯增大，白質及皮質內見散在的腫瘤細胞彌漫性浸潤,，腫瘤細胞核具有輕度異型性,。免疫組織化學染色CD20、CD79,、B細胞特異性激活蛋白,、BCL－6均(＋),，CD3及CD2少許(＋),，CD138、CD68,、CD10,、CD56、多發(fā)性骨髓瘤癌基因1,、LCA,、髓鞘堿性蛋白、膠質纖維酸性蛋白均(－),，κ,、λ染色(－)。髓鞘固藍染色未見明顯缺失，Ki－67約70%,?；蛑嘏艡z測：IgH和IgK基因均為多克隆，TCR B,、G,、D基因均為多克隆。原位雜交檢測EBER陰性,。結合臨床病史及影像學表現,，考慮為B細胞來源的大腦淋巴瘤病(圖2)。術后家屬拒絕化學和放射治療,。再予以甲潑尼龍1 g/d,，使用5 d后逐漸減量?；颊卟∏橹饾u好轉,，意識清楚，四肢肌力恢復正常,，雙側巴賓斯基征陰性,。MMSE評分27分。出院后繼續(xù)口服潑尼松1個月治療,。停用后,，患者病情再度逐漸加重，認知能力下降,，不能說出家人姓名,。睡眠時間逐漸增加。至2015年4月13日再入院時呈昏睡狀態(tài),，不能完成MMSE評分,。頭顱MRI檢查發(fā)現雙側半球、小腦病變較前明顯縮小,，但強化顯示右側大腦腳,、左側小腦半球占位性病變(圖1)。行全腦照射放射治療及口服潑尼松治療,。2015年4月29日復查頭顱MRI病變明顯縮小(圖1),，MMSE評分21分。2015年5月27日MMSE評分27分,。 圖2 患者腦活體組織檢查病理結果,。HE染色顯示散在分布的淋巴瘤細胞(A ×40、B ×20),，該細胞CD20(C ×100),、CD79(D ×200),、B細胞特異性激活蛋白素染色(E ×200)陽性，提示B細胞來源,；膠質纖維酸性蛋白(F ×100),、Olig2(G ×200)染色陰性；Ki67增殖指數約70%(H ×100),，髓鞘固藍染色未見明顯缺失(I ×100) 圖2 患者腦活體組織檢查病理結果,。HE染色顯示散在分布的淋巴瘤細胞(A ×40、B ×20),，該細胞CD20(C ×100),、CD79(D ×200)、B細胞特異性激活蛋白素染色(E ×200)陽性,，提示B細胞來源,；膠質纖維酸性蛋白(F ×100)、Olig2(G ×200)染色陰性,；Ki67增殖指數約70%(H ×100),，髓鞘固藍染色未見明顯缺失(I ×100) 討論 原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)是發(fā)生在腦,、軟腦膜,、脊髓和眼部的非霍杰金淋巴瘤。1999年Bakshi等[1]曾有報道,，患者表現為進行性認知障礙,，神經病理顯示淋巴瘤細胞在白質和灰質廣泛分布，后命名為'大腦淋巴瘤病',。大腦淋巴瘤病病例報道較少,，目前全球的病例報道不超過30例，當前被認為是PCNSL少見的變異型,。但與PCNSL不同,，大腦淋巴瘤病是淋巴瘤細胞在白質纖維的彌漫性分布，而不是融合性的腫塊,，這點與膠質瘤病相類似[2,3,4],。這種模式的PCNSL診斷仍然困擾著神經科和病理科醫(yī)師。 在CT和MRI廣泛應用之前的文獻中,，有些病例報道可能是對大腦淋巴瘤病的早期認識,。1969年,，Fisher等[5]報道1例吞咽困難和癡呆的患者細針穿刺腦活檢發(fā)現為彌漫浸潤的PCNSL,，并對全腦放射治療有治療反應，但死亡后未做尸檢,。1975年Foncin和Faucher[6]報道9例尸檢的PCNSL中有4例發(fā)現有腫瘤細胞彌漫性的浸潤,。1978年Tadmor等[7]報道1例43歲的男性,，CT表現為額顳葉非強化的彌漫病變，臨床表現為意識模糊,、構音障礙,、共濟失調和右側肢體麻痹，最終尸檢發(fā)現為廣泛浸潤的PCNSL,。 大腦淋巴瘤病彌漫浸潤的細胞成分包括巨噬細胞,、活化的小膠質細胞、反應性星形膠質細胞和非腫瘤性的CD3+ T細胞以及B淋巴瘤細胞,，其中以星形膠質細胞和小膠質細胞為最多見,，而非淋巴瘤細胞。上述細胞在PCNSL均能見到,，但淋巴瘤細胞密度遠超過其他細胞類型[2,3,4],。已報道的大腦淋巴瘤病絕大多數是B細胞型，少數為T細胞型或未能確定[8],。大腦淋巴瘤病的腫瘤細胞有圍繞血管周圍生長的'血管袖套'現象,，散在分布，多不形成腫塊,。腫瘤細胞分布廣泛,，可見于大腦半球、間腦,、腦干,、脊髓[9,10]，白質和皮質均可受累,。本病例亦是B細胞來源的淋巴瘤,，細胞大小不一，細胞核大,，深染,。腫瘤細胞散在分布，僅伴有少數的T細胞,，但未見到腫瘤細胞的'血管袖套'現象,。 大腦淋巴瘤病的臨床表現多樣，主要有認知減退,、人格改變,、步態(tài)異常、肢體麻痹,、直立性低血壓,、食欲下降、體重減輕等[3,4,10],。腦脊液檢查蛋白輕微升高,，細胞學少數發(fā)現腫瘤細胞,。腦脊液白細胞介素－10水平升高[11]。腦電圖無特異性發(fā)現,。 PCNSL的影像學常表現為腦內1個或數個腫塊樣病變,，也可伴有部分周圍組織的浸潤[12]。彌散受限和強化被認為是PCNSL特征性的MRI征象,。前者可能與淋巴瘤細胞緊密排列有關,，而病變強化與血腦屏障的完整性有關[13]。大腦淋巴瘤病的MRI表現多為雙側彌漫性白質改變,，T2和FLAIR序列高信號,。大腦淋巴瘤病一般無強化，但少數病例報道有針尖樣強化[4,14],。也有彌散加權成像存在彌散受限,。PET－CT發(fā)現病變區(qū)高代謝狀態(tài)[10,15]，這一點可與其他彌漫性腦白質改變的疾病相鑒別,。我們這例患者早期表現為彌漫性白質病變,，且有彌散受限，呈針尖樣強化,。經過激素治療后病變明顯好轉,，但復發(fā)時表現為腫塊樣病變。這種轉變在文獻中也有報道,。Lewerenz等[16]報道了1例大腦淋巴瘤病,，以亞急性認知障礙和步態(tài)不穩(wěn)起病，伴有性格改變和復視,。早期MRI表現為雙側彌漫的白質病變,，且累及基底節(jié)區(qū)和間腦。經大劑量激素和硫唑嘌呤治療后好轉,，但在4個月后復發(fā),，表現為多發(fā)腫塊樣改變，腫塊經活檢病理證實為彌漫大B淋巴細胞瘤,。而Matsumoto等[17]報道1例PCNSL首發(fā)表現為腦內多個強化病變,，6個月后出現彌漫樣改變。 大腦淋巴瘤病并無特異性的臨床表現,，臨床上需要與之鑒別的疾病較多,，其中主要是與進展性認知障礙和影像學白質病變?yōu)橹鞯募膊∠噼b別[18,19]。常見的疾病有進行性多灶性白質腦病,、急性播散性腦脊髓炎,、多發(fā)性硬化、線粒體腦病,、血管性白質腦病,、缺血缺氧性腦病,、大腦膠質瘤病,、克－雅腦病等,。這些疾病都對大腦淋巴瘤病的診斷造成挑戰(zhàn)。將臨床資料和影像學結合可能有助于這些疾病的鑒別,。腦脊液內白細胞介素－10和PET－CT有助提示腫瘤性疾病,。僅根據臨床資料和輔助檢查診斷仍困難。目前確診需經活檢病理來證實[20],。值得注意的是,，PCNSL初期對激素治療敏感，用藥后臨床表現好轉,，可使病變在短期內部分或完全緩解,，從而掩蓋病情影響盡早診斷，因此術前不用激素或至少在活檢前7～10 d停用激素[21,22],。腦內淋巴瘤的早期診斷和治療對預后十分重要,。因此，對懷疑該病的病例應盡早行活檢術,。 PCNSL在接受大劑量甲氨蝶呤為基礎的化學治療后,，90%的病例有治療反應，中位生存期能達到60個月[23],。全腦放射治療可作為化學治療的補充,。目前報道的大腦淋巴瘤病預后較其他類型的PCNSL差。大部分患者在起病6～12個月內死亡,。該病合適的治療辦法尚不清楚,。
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