大腦淋巴瘤病(1ymphomatosis cerebri,，LC)是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,，PCNSL)的一種罕見變異型。其特征為彌漫浸潤性病變而不形成局部腫塊及組織結(jié)構(gòu)破壞,，且影像學表現(xiàn)亦與PCNSL的不同,，主要表現(xiàn)為雙側(cè)彌漫性腦白質(zhì)病變。目前國內(nèi)外關(guān)于LC的文獻報道并不多,，已報告的具有完善的影像學及病理學資料的病例共63例,。由于LC臨床較為罕見，臨床表現(xiàn)亦無特異性,，故易被臨床醫(yī)生忽視而引起誤診或漏診,。

本文報告我院收治的1例LC，并復(fù)習相關(guān)文獻,，主要對其臨床表現(xiàn)、影像特點及病理表現(xiàn)進行探討,，以期提高臨床醫(yī)生對該病的重視和認識,，降低漏診或誤診率。

患者,，男,，61歲，因“嗜睡,、乏力2個月”于2018年7月6日入住我院,。患者入院2個月前,，無明顯誘因下出現(xiàn)嗜睡,、乏力，緘默狀,，少活動,，無頭痛頭暈，無發(fā)熱惡寒,，無胸悶心慌等不適,。遂由家屬于6月4日送至當?shù)蒯t(yī)院就診，查頭顱MRI提示腦干,、雙側(cè)顳葉,、基底節(jié)區(qū)、右側(cè)放射冠區(qū)梗死灶,，診斷為腦梗死,，予對癥處理后患者癥狀未見緩解，并進行性加重,，為進一步系統(tǒng)診療入住我院,。

患者既往糖尿病病史20余年，平素血糖控制不詳。無艾滋,、梅毒,、乙肝、結(jié)核等傳染病史,。無免疫抑制劑藥物服用史,。無毒物接觸史。無外傷手術(shù)史,。無吸煙嗜酒史,。無家族遺傳史。

生命體征平穩(wěn),，心肺腹部查體未見異常,。專科查體：嗜睡,，表情淡漠,，緘默狀，計算力,、記憶力,、理解力、定向力等檢查不配合,。雙側(cè)瞳孔等大等圓,，直徑約3mm，對光反射靈敏,。鼻唇溝對稱,，伸舌不配合，咽反射正常,。深淺感覺檢查不配合,。四肢肌張力增高，右側(cè)肢體肌力3級,，左側(cè)肢體肌力4級,，未見不自主運動，共濟運動檢查不配合,，四肢腱反射減弱,，雙側(cè)Babinski’s征(+)。腦膜刺激征(+),。

實驗室檢查：血常規(guī)：RBC：3.41×10¹²/L(4.3～5.8/L),，Hb：107g/L(130～175g/L)。降鈣素原：0.06ng/mL(0～0.05ng/mL),。超敏C-反應(yīng)蛋白：17.63mg/L(0～6mg/L),；腫瘤標志物：CEA：9.39ng/mL(0～5ng/mL),；PSA3項：TPSA：5.02ng/mL(0～4ng/mL)；細胞角蛋白19片段：3.9ng/mL(0.1～3.3ng/mL),；血β2微球蛋白：2.59mg/L(0.7～1.8mg/L),。

痰細菌培養(yǎng)：肺炎克雷伯菌，ESBL,。腦脊液常規(guī),、生化檢查結(jié)果見圖1。

3次腦脊液液基細胞學檢查：均未見腫瘤細胞,。腦脊液細菌培養(yǎng),、墨汁染色、自身免疫性腦炎相關(guān)抗體,、寡克隆帶均陰性,。痰真菌、尿細菌培養(yǎng)陰性,；痰抗酸染色找TB菌,、血清結(jié)核抗體陰性。乙肝,、梅毒、艾滋,、肝腎功能,、電解質(zhì)、甲狀腺功能,、血管炎抗體,、自身免疫抗體、凝血功能,、其他腫瘤標志物及二便常規(guī)均未見異常,。

圖1:腦脊液常規(guī)、生化檢查結(jié)果

6月28日頭顱MRI平掃+DWI(見圖2)：雙側(cè)基底節(jié)區(qū),、丘腦,，腦干、側(cè)腦室前角,、后角,、兩旁腦白質(zhì)內(nèi)，雙側(cè)顳葉,，右側(cè)半卵圓中心多發(fā)異常信號,，建議進一步增強MRI后再診。

7月5日頭顱MRI增強(見圖2)：雙側(cè)基底節(jié)區(qū),、丘腦,，腦干,、側(cè)腦室前角、后角,、兩旁腦白質(zhì)內(nèi),、雙側(cè)顳葉、右側(cè)半卵圓中心多發(fā)異常信號,，部分病灶明顯強化,，考慮感染性病變，請結(jié)合臨床,。

7月17日PET/CT：(1)腦橋,、雙側(cè)基底節(jié)、雙側(cè)丘腦,、右側(cè)顳葉,、右側(cè)半卵圓中心多發(fā)異常密度灶，代謝增高,，以右側(cè)丘腦-基底節(jié)-顳葉病灶為著,，考慮非腫瘤性病變(感染性病變可能性大)，并右側(cè)顳葉局部水腫,、代謝減低,。(2)余全身未見明確異常高代謝病灶。

入院后考慮炎癥可能性大,，給予甲強龍1g/d沖擊治療,，3d后逐漸改為口服，并結(jié)合抗感染,、抗精神癥狀,、營養(yǎng)神經(jīng)等對癥處理。激素沖擊治療后患者病情得到緩解,，意識清楚,，對答切題，表情豐富,，四肢肌力基本恢復(fù)正常,。

7月13日復(fù)查頭顱MRI平掃+MRS(見圖2)：病變范圍較前略縮小。2d后病情再次加重,，主要表現(xiàn)為認知功能障礙,、神經(jīng)精神癥狀及局灶性神經(jīng)功能缺損，此時激素治療效果欠佳,。遂于7月20日轉(zhuǎn)入外院,，行腦組織病理檢查明確診斷。出院后電話隨訪,，于8月3日行腦組織穿刺活檢術(shù),。

術(shù)后病理(見圖3)：白質(zhì)內(nèi)散在異型淋巴細胞彌漫性浸潤,，核仁明顯，核分裂象易見,。免疫組化結(jié)果：GFAP(+),，CD3(少量+)，CD20(+),，CD79a(+),，Ki-67(80%)，S100(+),，CD10(-),，Mum-1(+)，Bcl-2(+),，Bcl-6(+),，CD5(少量+)，c-myc(散在+),，CyclinD1(少量+),。

結(jié)合臨床及影像學表現(xiàn)考慮為B細胞來源的LC。病理確診后患者家屬拒絕接受進一步治療,，自動出院,，2d后患者死亡。

圖2:患者頭顱影像

A～J：6月28日頭顱MRI平掃+DWI,，A,、B：T1WI呈略低信號，C,、D：T2WI高信號，G,、H：部分病灶DWI呈略高信號,，I、J：ADC呈稍高信號,，E,、F：FLAIR呈高信號。K～N：7月5日頭顱MRI,，K,、L：MRI增強：部分病灶明顯強化，M,、N：FLAIR提示病灶較前略增多,。O～S：7月13日頭顱MRI+MRS，O～R：對比7月5日片,，病灶較前范圍略縮小,，組織腫脹較前減輕,。S：病灶區(qū)域呈Cho峰增高，Cr峰不顯著,，NAA峰略下降,，Cho/Cr為1.8

圖3:患者活體腦組織病理檢查結(jié)果

(A×100，B×40)HE常規(guī)染色,，見中等偏大的圓形細胞散在分布,，細胞胞漿稀少，核染色質(zhì)粗,、核仁明顯,，核分裂象易見。免疫組化結(jié)果：CD20(C×200),、CD79a(D×200)染色陽性,；CD10(H×200)染色陰性；Mum-1(E×200),、Bcl-6(F×200)染色陽性,；Bcl-2(G×200)染色陽性；Ki-67(I×200)染色陽性,，顯示高增殖指數(shù)(80%)

PCNSL是結(jié)外非霍奇金淋巴瘤的一種少見變異型,，可累及腦、柔腦膜,、眼或脊髓,，而無全身性淋巴瘤的證據(jù)，約占原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的4%,。為了促進對PCNSL更精確的識別,，已有研究者提出了幾種類型：

(1)以顱神經(jīng)受累為特征的神經(jīng)性淋巴瘤病,；

(2)淋巴瘤性腦膜炎-腦室炎,；

(3)主要表現(xiàn)為中風的血管內(nèi)淋巴瘤；

(4)LC,。

LC是PCNSL的一種罕見類型,，其特征是淋巴細胞彌漫性浸潤腦實質(zhì)而不形成腫塊或組織結(jié)構(gòu)的破壞。其他類型的PCNSL多發(fā)生于免疫缺陷患者中,，通常是慢性起病,，而LC多發(fā)生于免疫功能正常患者中,，多是亞急性起病,。根據(jù)既往文獻報道總結(jié)二者的主要差異，參見表1,。

LC的臨床表現(xiàn)多樣且無特異性,，與病灶侵犯的部位有關(guān),，最常見的癥狀是進行性認知功能下降或癡呆及步態(tài)異常，其他癥狀如局灶性神經(jīng)功能缺損,、人格改變,、精神癥狀、行為改變,、癲癇發(fā)作,，以及頭痛、嘔吐等顱高壓征,，還有嗜睡乏力,、視力障礙、食欲及體重下降等不常見的癥狀,。

LC的特征性影像學表現(xiàn)為雙側(cè)彌漫性腦白質(zhì)病變,，病位可涉及雙側(cè)大腦半球、腦室周圍,、基底節(jié),、丘腦或腦干，呈不完全對稱性分布,，一般增強無強化或點片狀強化,，亦可從無強化到出現(xiàn)強化、從輕度強化發(fā)展成斑片狀或結(jié)節(jié)狀或腫塊樣強化,。在MRI上T₁WI呈低或等信號,，T₂WI及FLAIR呈高信號，DWI及ADC呈稍高信號,，其他類型的PCNSL通常在MRI上表現(xiàn)為單個或多個T₂WI高信號且明顯強化的腫塊,。

臨床上與LC具有相似影像學特征的常見疾病有：中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、炎癥,、中毒,、代謝性疾病及自身免疫性腦炎、進行性多灶性白質(zhì)腦病,、脫髓鞘腦病、血管性白質(zhì)腦病,、大腦膠質(zhì)瘤病等,，極易引起誤診，其中大腦膠質(zhì)瘤病的臨床及影像學表現(xiàn)與LC皆相似,，二者需通過病理活檢鑒別,；頭顱MRS及PET/CT有助于鑒別腫瘤性與非腫瘤性疾病，但無特異性,。

 表1:PCNSL和LC主要臨床表現(xiàn),、影像學和組織病理學特征

目前LC尚缺乏明確的臨床診斷標準,，僅根據(jù)臨床及影像學資料診斷大腦淋巴瘤病比較困難，確診仍需依據(jù)組織病理活檢或尸體解剖,。

本例患者免疫功能正常,，初期臨床主要表現(xiàn)為嗜睡及人格改變，于當?shù)蒯t(yī)院就診,，查頭顱MRI誤診為腦梗塞(但很遺憾當時未完善頭顱MRI增強檢查,，該患者病灶早期的強化特點不明)。后期主要表現(xiàn)為認知功能障礙,、人格改變和局灶性神經(jīng)功能缺損,。

患者的顱腦MRI特征為雙側(cè)大腦半球彌漫性白質(zhì)病變，病灶T₁WI呈略低信號,，T₂WI,、FLAIR呈高信號，部分病灶DWI呈略高信號,，ADC呈稍高信號,，增強見部分病灶明顯強化。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及影像學特點,，難以鑒別腦白質(zhì)病變及腫瘤性疾病,。予激素治療的同時，積極完善腦脊液細胞學檢查,、MRS及PET/CT等輔助鑒別診斷,，但其結(jié)果均支持非腫瘤性病變。

脫髓鞘疾病,、Binswanger病雖也具有與上述臨床及影像學表現(xiàn)相似之處,，但脫髓鞘疾病對激素治療有效，且病程呈反復(fù)多發(fā)的特點,，而本例患者激素治療不敏感,，且病程呈單一進展性，遂不考慮脫髓鞘疾??；

Binswanger病屬于腦小血管病，是在皮質(zhì)下動脈硬化基礎(chǔ)上,，大腦半球白質(zhì)彌漫性脫髓鞘性腦病,，但起病緩慢，以慢性進行性癡呆為臨床特征,，故不考慮此病,。

其他如中毒性腦病、HIV腦病、代謝紊亂相關(guān)腦病,、自身免疫性腦炎等,，根據(jù)患者臨床病史及實驗室檢查結(jié)果，亦不考慮,。

總結(jié)該患者亞急性起病,、病情進展快、激素治療效果欠佳等臨床特點,，仍懷疑腫瘤可能性大,，遂為患者行腦組織病理學檢查以明確診斷。病理顯示白質(zhì)內(nèi)見異常增生的淋巴細胞散在分布,，染色質(zhì)粗,、核仁明顯，核分裂象易見,；CD20,、CD79a染色陽性提示腫瘤細胞為B細胞來源；CD10染色陰性及Bcl-6,、Mum-1染色陽性提示免疫分型為非生發(fā)中心型,；Ki-67為80%，高度表達,，提示腫瘤細胞的增殖極度活躍,、預(yù)后差；結(jié)合免疫組化結(jié)果,，考慮為高級別B細胞淋巴瘤,，非生發(fā)中心型，最終依據(jù)病理結(jié)果結(jié)合臨床及影像學表現(xiàn)明確診斷為LC,。

與PCNSL可見明確腫塊形成的病理表現(xiàn)不同,，LC的病理學特征為圓形的腫瘤細胞沿著白質(zhì)纖維束散在分布，而不會形成腫塊,，或偶見腫瘤細胞在血管周圍聚集形成“血管袖套”現(xiàn)象,，核分裂象易見，有核仁,。其類型大多數(shù)為B細胞型,，極少數(shù)為T細胞型。

LC尚無標準的治療方法,，可參考PCNSL的治療方法,，文獻報道有激素、化療及放療等治療方法,，多數(shù)情況下采用聯(lián)合治療方案。LC的預(yù)后較其他類型的PCNSL更差，大部分患者在3～12個月內(nèi)死亡,。由于患方因素,，本例患者僅接受激素治療而未接受放化療，該患者病情進展快,，病程短,，預(yù)后差，與文獻報道相符,。

綜上所述,，臨床醫(yī)生、放射科醫(yī)師和病理科醫(yī)師必須了解PCNSL的LC類型,。對于在MRI上呈雙側(cè)大腦半球彌漫性白質(zhì)病變,，同時累及深部腦白質(zhì)，增強無強化或點片狀強化,，臨床主要表現(xiàn)為認知功能障礙的患者,，要高度懷疑為LC。及時識別這些磁共振成像特征可能有助于LC的早期診斷,、早期治療,，改善預(yù)后。但最終明確診斷仍需通過組織病理學檢查,。值得注意的是,，目前對于LC的研究主要來源于個案報道，只有少數(shù)病例完善了MRS及PET/CT檢查,，因此這些成像技術(shù)的診斷價值尚不明確,，還有待進一步深入研究。

參考文獻（略）