人們逐漸發(fā)現(xiàn),，并不只有基因突變才能導(dǎo)致癌癥發(fā)生。DNA堿基序列的缺失,、增加,、重排，都可能導(dǎo)致癌癥,。另外,，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤干細胞,、表觀遺傳,、microRNA等都與癌癥脫離不了干系。癌癥研究,，似乎面臨著越研究越復(fù)雜的局面,。

題圖：從人骨髓中分離出的惡性腫瘤細胞，來自《環(huán)球科學(xué)》,。

2000年,，道格拉斯·哈納漢（Douglas Hanahan）與羅伯特·A·溫伯格（Robert A. Weinberg）共同發(fā)表了一篇影響深遠的論文。在這篇《癌癥的標志》（The Hallmarks of Cancer）中,，兩位科學(xué)家詳細闡述了腫瘤惡性化的機制：突變在一個細胞中不斷累積,，直至它落進“癌癥”的兔子洞。

納漢和溫伯格挖掘出了癌細胞在形成腫瘤的道路上必須獲得的6個“標志”：癌細胞必須具備不斷刺激自身生長的能力，并能忽略那些抑制生長的信號,；癌細胞必須學(xué)會繞過機體自身的“排障機制”,，并擊敗“端粒”（telomers）這一存在于染色體末端,、限制細胞分裂次數(shù)的計數(shù)器,；它還要生成自己的血管，并最終擴張進入周邊組織,，發(fā)生轉(zhuǎn)移,。

直到今天，《癌癥的標志》仍是《細胞》雜志上引用率最高論文,，它甚至是腫瘤生物學(xué)史上最有影響力的單篇論文,。兩位科學(xué)家提出的“單克隆理論”（所謂單克隆，是指一個有分裂能力的細胞及其分裂產(chǎn)生的后代的集合）仍是現(xiàn)今關(guān)于腫瘤的主流理論,，地位猶如大爆炸理論之于宇宙學(xué),。在宇宙學(xué)中，宇宙始于最初的質(zhì)能原點——奇點,，奇點膨脹形成了整個宇宙,；而癌癥則起源于單一的“叛逆”細胞，正是這一個細胞,，最終生長成了整個腫瘤,。溫伯格令單克隆理論聲名大噪，而兩位科學(xué)家的真正目的,，則是從這一原始理論輪廓出發(fā),，讓人們對癌癥產(chǎn)生全新的理解：

“現(xiàn)今的醫(yī)學(xué)從業(yè)者尚未意識到，若我們從整體上闡明了癌癥發(fā)生的機制,，癌癥的預(yù)后及治療可能發(fā)展成為一門單獨的科學(xué)……我們可以預(yù)見,，靶向每一種癌癥標志的抗腫瘤藥物將會出現(xiàn)……我們能夠想象，在未來某一天,，現(xiàn)今這一由細胞生物學(xué),、遺傳學(xué)、組織病理學(xué),、生物化學(xué),、免疫學(xué)和藥理學(xué)交織而成的‘癌癥生物學(xué)’，將成為一門具有概念架構(gòu)與邏輯關(guān)聯(lián),，并且可與物理學(xué)或化學(xué)并駕齊驅(qū)的科學(xué),。”

一門像物理學(xué)一樣的癌癥科學(xué),！這一設(shè)想何其大膽,，卻并非不可能實現(xiàn),。然而，在溫伯格發(fā)出這一豪言壯語的十幾年后,，科學(xué)家雖沖破了癌癥的層層迷霧，但是,，癌癥似乎總會拋出新的謎題,。

突變之外

在《腫瘤的標志》發(fā)表后的十余年中，人們逐漸發(fā)現(xiàn),，并不只有基因突變才能改變遺傳信息,，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。DNA堿基序列的缺失,、增加,、重排，都可能成為腫瘤的始作俑者,。遺傳信息還能通過更加微妙的方式發(fā)生變化,。

基因上結(jié)合的一些分子標簽，可以改變基因組的形態(tài),，使得一些基因可能因此暴露,，而另一些則可能被掩藏起來，基因的表達亦得到相應(yīng)的促進或抑制,。

這些變化能夠影響細胞的功能,，卻并未改變DNA的序列。我們將這樣的變化稱作“表觀遺傳”,，英文中叫做epigenetics,。“epi”來自希臘語,，指“越過”,、“超出”，或者“在……之上”,。細胞有一個基因組,，同時也有一個存在于DNA“硬件”之上的“軟件”，這個“軟件”就是表觀組,。與基因組一樣,，表觀組也很穩(wěn)定，可以遺傳至子代細胞,。

以上研究無非是要說明,，癌癥的發(fā)生，并不僅僅是“基因壞掉了”那么簡單,。當細胞受到侵擾,，比如遇到致癌物,、飲食的改變，甚至遭遇精神壓力時,，它的DNA序列或許不會發(fā)生直接的改變,，但基因上表觀遺傳標簽的分布卻會受到影響。

這不禁引發(fā)了新的擔(dān)憂,。表觀遺傳在腫瘤發(fā)生中扮演的角色,，使得某些不會破壞DNA結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，也可能具有致癌作用,。但與基因損傷不同,，表觀遺傳的改變是可逆的。現(xiàn)在,，我們?nèi)圆恢辣碛^遺傳在腫瘤發(fā)生中到底扮演了多么重要的角色,。與細胞中發(fā)生的所有事件一樣，甲基化或組蛋白修飾等表觀遺傳變化,，同樣受到某些基因的調(diào)控,，而已有研究表明，在許多不同的腫瘤細胞中,，這些基因都發(fā)生過突變,。這樣看來，也許基因突變?nèi)允且磺械母础?/p>

腫瘤干細胞之謎

更加令科學(xué)界莫衷一是的,，是一個名為“腫瘤干細胞”的爭議性理論,。干細胞存在于發(fā)育階段的胚胎中，可以無限增殖,，并始終保持未分化的狀態(tài),。當機體需要制造某種組織時，干細胞的基因會以某種特定的方式激活,，從而分化成為具有專門功能與身份的成體細胞,。當胚胎完成發(fā)育之后，個體中仍然存在具有相似功能的成體干細胞,，隨時準備分化,，以替代那些受損或死亡的細胞。既然強大的干細胞可以制造正常組織,，它們?yōu)槭裁床荒苤圃炷[瘤呢?

這徹底顛覆了人們對腫瘤的傳統(tǒng)理解,。傳統(tǒng)觀念認為，所有以特定模式發(fā)生突變的癌細胞,，都有形成腫瘤的能力,。而根據(jù)“腫瘤干細胞理論”，只有一部分具有干細胞特性的癌細胞,，才能促進腫瘤的生長和擴張,，唯有它們才能無限增殖,、轉(zhuǎn)移，并產(chǎn)生新的惡性病灶,。若真如此,，癌癥學(xué)家的負擔(dān)可是輕松了不少，而化療的失敗也就有因可循了——一切都是因為腫瘤干細胞逃過了化療藥物的制裁,。一旦將這禍根拔除,，惡性化的病灶便會隨之崩塌。

越發(fā)渾濁的水潭

我們對正常細胞的生物學(xué)理解也在發(fā)生改變,。

基因通過A、T,、G,、C四種堿基的排列組合，創(chuàng)造,、調(diào)控生命的進程,，不同的基因有著相異的形態(tài)，而螺旋結(jié)構(gòu)的DNA中,，這些堿基的排布模式,，能夠被復(fù)制到一種叫做信使RNA （messenger RNA，mRNA）的分子中,。mRNA隨即到達核糖體,，將自身承載的信息轉(zhuǎn)化成為蛋白質(zhì)，其中亦包括了協(xié)助這架遺傳機器運轉(zhuǎn)的酶類,?？死锟藢⑦@一理論簡化成為至高無上的“中心法則”，即遺傳信息從DNA到RNA,，再到蛋白質(zhì)的流轉(zhuǎn)。

然而麻煩很快就來了,。并非所有DNA都能編碼蛋白,，有些基因序列只能產(chǎn)生信使RNA或轉(zhuǎn)運RNA（tRNA），而另外一些則是發(fā)揮了調(diào)控的作用,，通過抑制或促進某些基因的表達,，控制這些基因的蛋白產(chǎn)物。

上世紀90年代初,，科學(xué)家開始注意到一種新的RNA,。當這種RNA與mRNA相遇，便會抑止mRNA的“信息運輸”功能,。由于身量極小,，人們將這些RNA取名為微小RNA（microRNA）,。

microRNA分為許多不同的種類，它們通過改變自身的數(shù)量,，調(diào)控不同蛋白的合成,。和細胞中幾乎所有其他組分一樣，microRNA也不可避免地參與到了腫瘤的發(fā)生與發(fā)展之中,。假使某種microRNA能夠抑制一個促進細胞生長的原癌基因,，那么缺少這種RNA 的細胞便會長得更快。反過來說,，如果另一種microRNA 在細胞中過多,，便可能抑制住一個抑癌因子。事實上,，同一個microRNA能夠調(diào)節(jié)許多不同的基因,，引發(fā)一連串的交錯效應(yīng)。

癌癥的標志

這世上99%的基因都存在于我們身上的細菌,，而非我們自身的細胞之中,。背景似乎與前景對調(diào)了位置，這就又令我想起了發(fā)生在宇宙中的故事：原本宇宙中看似最為廣袤的虛空,，實際卻充滿了暗物質(zhì)與暗能量,。然而，盡管宇宙學(xué)有如此之多的新奇發(fā)現(xiàn),，大爆炸理論仍然保持著自己不可撼動的地位,。大爆炸理論已不像從前那般簡單與明晰，但它卻是整個宇宙學(xué)圖景上濃墨重彩的幾筆.,；它是一副框架,，而其中所有的東西——包括偏離與差錯——都不是沒有意義的呢喃。

上面的道理,，同樣適用于哈納漢與溫伯格那6個“癌癥的標志”,。兩位科學(xué)家又共同撰寫了《癌癥的標志：下一代》（Hallmarks of Cancer : The Next Generation），回溯了自上篇文章發(fā)表后的十余年間,，癌癥生物學(xué)界所取得的進展,。他們的結(jié)論是，“標志”原則的地位比以往任何時候都要堅固,。當然,，關(guān)于腫瘤的形成機制，尚存有許多還未厘清的復(fù)雜理論,，腫瘤干細胞和表觀遺傳或許能在其中發(fā)揮更大的作用,。也許最終，我們發(fā)現(xiàn)的“標志”會超過6個,，但愿這數(shù)目有限,，亦不會大到不可思議,。