急性心肌梗死如何規(guī)范化地應(yīng)用β受體阻滯劑

黃峻

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

一. 急性心肌梗死(AMI)急性期β受體阻滯劑的規(guī)范化應(yīng)用

ST段抬高心肌梗死(STEMI)急性期的應(yīng)用

1.首先評估并確定患者沒有應(yīng)用β受體阻滯證,。如有以下情況應(yīng)暫緩使用：⑴.伴急性心力衰竭、有癥狀的持續(xù)性低血壓,、低心排血量或心原性休克,；⑵. 有發(fā)生心原性休克的高危因素：高齡(年齡＞70歲)、血壓偏低(SBP＜120mmHg)、心率快(竇性心率＞110次/分),；⑶.有β受體阻滯劑的相對禁忌證：P-R期＞0.24秒,、二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯、活動性哮喘或反應(yīng)性氣道疾病等,。

2.無禁忌證的STEMI患者應(yīng)常規(guī)應(yīng)用β受體阻滯,。在發(fā)病后24h內(nèi)口服酒石酸美托洛爾(平片)，從低劑量開始逐漸加量,，2-3天后換用相應(yīng)劑量琥珀酸美托洛爾(緩釋片),。美托洛爾平片起始劑量為12.5-25mg,q8-12h，第2-3天繼續(xù)首日劑量或酌情加量,，以后可改為同樣劑量美托洛爾緩釋片維持使用,。

3.發(fā)病早期有β受體阻滯劑使用禁忌證的STEMI患者應(yīng)在24h后重新評估，只要不存在上述禁忌證,，應(yīng)盡早使用(Ⅰ,C)),。如存在相對禁忌證宜用小劑量，能耐受者可繼續(xù)使用,。

4.靜脈應(yīng)用β受體阻滯劑適用于：(1)合并持續(xù)性心房顫動或心房撲動并出現(xiàn)心絞痛,，但血液動力學(xué)狀態(tài)穩(wěn)定的患者(Ⅰ,C)。(2)合并頑固性多形性室性心動過速,，同時(shí)伴交感風(fēng)暴表現(xiàn)者(Ⅰ,B)。(3)伴嚴(yán)重和難治的心絞痛或高血壓,，其他藥物無法控制,，并有誘發(fā)急性心力衰竭和心肌梗死范圍擴(kuò)大可能性(Ⅰ,C)?？蛇x用艾司洛爾或美托洛爾靜脈制劑,。艾司洛爾用法：0.5mg/kg/min，注射1分鐘,，隨后以0.05mg/kg/min維持,；如療效不佳，4分鐘后可重復(fù)給予負(fù)荷量并將維持量以0.05mg/kg/min的幅度遞增,，最大可加至0.2mg/kg/min,。美托洛爾的用法：首劑2.5-5mg溶于生理鹽水后緩慢靜脈注射至少5min,在30min后可根據(jù)患者心率、血壓和心絞痛緩解情況,，酌情重復(fù)給藥,，總量不超過10mg，病情穩(wěn)定后改為口服藥物

5.β受體阻滯劑應(yīng)用過程中應(yīng)注意觀察,。著重監(jiān)測心率,、血壓和心功能狀況。

非ST段抬高急性冠脈綜合征(NSET-ACS)急性期的應(yīng)用

如無上述β受體阻滯劑禁忌證,應(yīng)在發(fā)病后24h內(nèi)開始常規(guī)口服應(yīng)用(Ⅰ,B),。應(yīng)用方法同STEMI,。常用藥物除美托洛爾,，亦可應(yīng)用阿替洛爾、比索洛爾和卡維地洛等,。對于心絞痛發(fā)作頻繁,、心動過速、血壓較高的患者,，采用其他藥物無法控制時(shí)可使用靜脈β受體阻滯劑如艾司洛爾,、美托洛爾等，以盡快控制血壓,、心率和緩解心絞痛發(fā)作,。

AMI急性期病情穩(wěn)定后β受體阻滯劑的應(yīng)用

慢性穩(wěn)定性冠心病患者原則上β受體阻滯劑應(yīng)長期和終生應(yīng)用。臨床研究表明MI后穩(wěn)定性冠心病患者長期應(yīng)用β受體阻滯劑是二級預(yù)防的重要措施,，不僅可以預(yù)防MI再發(fā),，減少AMI后的心血管事件，還可以預(yù)防心力衰竭的發(fā)生,。冠心病(尤其有MI史)是心力衰竭發(fā)生的主要病因之一,。冠心病伴MI患者無論是否伴心功能降低(如LVEF下降)均應(yīng)常規(guī)使用β受體阻滯劑，以預(yù)防心肌重構(gòu)和心力衰竭,。

二．AMI急性期為什么要應(yīng)用β受體阻滯劑,？

AMI是一種死亡率極高的心血管疾病，發(fā)作后只有約半數(shù)患者能活著到醫(yī)院就診,，后者中又有近半數(shù)在醫(yī)院首日死亡,，此后仍會被各種合并癥奪去生命。因此,，通常情況下AMI幸存者不到1/4?，F(xiàn)代的藥物治療尤其早期冠脈血運(yùn)重建術(shù)包括冠脈支架術(shù)(PCI)和冠脈旁路移植術(shù)(CABG)使入院后的患者預(yù)后顯著改善，病死率和各種合并癥發(fā)生率顯著降低,。

入院后患者的死因各種各樣,，第一個(gè)24小時(shí)大多為心臟性猝死，爾后可出現(xiàn)急性心力衰竭,、休克,、嚴(yán)重的心律失常(緩慢性或快速性心律失常)，尤其室性快速性心律失常,，并可出現(xiàn)交感興奮電風(fēng)暴（“交感風(fēng)暴”）,。這些狀況的發(fā)生與嚴(yán)重的心肌缺血、梗死范圍擴(kuò)大進(jìn)展,、窒壁瘤形成,、各種機(jī)械性合并癥、心肌重構(gòu)和電重構(gòu)等密切相關(guān)。交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活和過度興奮在上述各種狀況的發(fā)生機(jī)制中均發(fā)揮了重要作用,。

β受體阻滯劑在AMI急性期治療中的作用可慨括為：⑴.阻斷心臟β1受體減慢心率,，抑制心肌收縮力，減少心肌缺血和氧耗,，⑵.防止室壁瘤破裂和梗塞心肌范圍的擴(kuò)張,，⑶.通過延長心肌有效不應(yīng)期，提高心室顫動閾值,，可降低惡性室性心律失常發(fā)生率,，⑷.抑制和延緩心肌重構(gòu)，預(yù)防心力衰竭,。因此,，β受體阻滯劑不僅有利于縮小MI面積，減少復(fù)發(fā)性心肌缺血,，而且也是預(yù)防AMI后各種并癥,，降低急性期病死率確定有效的主要藥物之一。

三.為什么AMI后需早期應(yīng)用β受體阻滯劑

自β受體阻滯劑問世,，其在AMI患者中應(yīng)用的爭論從末停息,。反對早期(24小時(shí)內(nèi))或入院后即刻應(yīng)用的理由是此時(shí)患者血流動力學(xué)狀態(tài)極不穩(wěn)定，β受體阻滯劑有可能使之進(jìn)一步惡化而誘發(fā)更嚴(yán)重的并發(fā)癥如急性心力衰竭,、血壓持續(xù)下降,，甚至發(fā)生心源性休克。而且,，可能因β受體阻滯劑的應(yīng)用,，血壓降低而減少冠脈血液灌注，導(dǎo)致梗塞后損傷和缺血心肌區(qū)域的進(jìn)一步擴(kuò)展,，使病情加重和惡化。因此,，主張?jiān)?4-48小時(shí)后開始應(yīng)用β受體阻滯劑,，即延遲應(yīng)用。

后來的臨床研究發(fā)現(xiàn),，AMI后患者早期死亡的原因主要為心臟性猝死,，多見為心臟破裂和原發(fā)性心室顫動，這兩種狀況一旦發(fā)生,，治療和搶救成功率極低,，重在預(yù)防。β受體阻滯劑正是預(yù)防這兩者所致心臟性猝死最有效的藥物,。早期應(yīng)用確有必要,。

一項(xiàng)薈萃分析包括在廣泛應(yīng)用溶栓治療和抗血小板藥物之前的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明早期起始應(yīng)用β受體阻滯劑組病死率顯著降低13％，不過,，即使延遲應(yīng)用患者仍可持續(xù)獲益,。分析還表明β受體阻滯劑應(yīng)用的獲益是獨(dú)立于溶栓治療和ACEI療效之外的。晚近的一項(xiàng)包括73396例ACS患者的薈萃分析表明,，β受體阻滯劑可顯著降低住院死亡率8％,，心原性休克并未增加。

四.為什么STEMI后首先選擇應(yīng)用口服美托洛爾,？

如何用好β受體阻滯劑和選擇何種藥物和劑量,、以及采用何種給藥方式也一直存在爭議。起初β受體阻滯劑應(yīng)用均靜脈給予,，分次靜脈推注,，旨在使患者盡快獲益，COMMIT試驗(yàn)后便改采用口服給藥,。

COMMIT試驗(yàn)是迄今樣本量最大的應(yīng)用β受體阻滯劑的臨床試驗(yàn),。入選45852例24h內(nèi)發(fā)生AMI的患者，隨機(jī)至美托洛爾組(先靜注繼以口服)和安慰劑對照組,。β受體阻滯劑并未降低主要終點(diǎn)(死亡,、再梗死或心臟驟停的復(fù)合終點(diǎn))發(fā)生率，但再梗死和心窒顫動發(fā)生率顯著降低,，與此同時(shí),，心源性休克發(fā)生率則顯著增加。

該試驗(yàn)提示在AMI應(yīng)用β受體阻滯劑前,，需關(guān)注和評估監(jiān)測患者血流動力學(xué)狀態(tài),，排除存在可能的禁忌證，才能使患者獲益又不會增加風(fēng)險(xiǎn),；也提示不宜常規(guī)應(yīng)用靜脈制劑,，攺為單用口服制劑較為合適，也不宜應(yīng)用大劑量,，需根據(jù)患者情況個(gè)體化選擇適宜劑量,，以小至中等劑量為宜，可酌情增減,。該試驗(yàn)出現(xiàn)早,、樣本量大，其證據(jù)產(chǎn)生過重大影響,，故該試驗(yàn)所用的藥物美托洛爾便成為臨床應(yīng)用的首選,。

大樣本的注冊研究也證實(shí)，有心原性休克風(fēng)險(xiǎn)的患者早期(24h內(nèi))應(yīng)用β受體阻滯劑可顯著增加心原性休克和死亡的發(fā)生率,。

五. 其他類型β受體阻滯是否可以應(yīng)用,？

可以的,。早期隨機(jī)試驗(yàn)表明應(yīng)用阿替洛爾、普萘洛爾,、噻嗎洛爾治療AMI均有效,，后來研究證實(shí)新一代β受體阻滯劑美托洛爾、卡維地洛,，以及比索洛爾可能療效更好,。

卡維地洛是一種β受體和α受體阻滯劑，在用于AMI患者中具有一定的優(yōu)勢,，其α受體阻滯作用使血管擴(kuò)張,，降低外周阻力，從而減輕心臟負(fù)荷,，適用于MI后伴左室功能障礙的患者,。在CAPRICORN試驗(yàn)中入選1959例LVEF≤40％的患者，結(jié)果表明長期應(yīng)用卡維地洛與安慰劑組相比全因死亡率顯著降低23％,，且其益處是在應(yīng)用ACEI基礎(chǔ)上壘加的,。

在ISIS-2試驗(yàn)中應(yīng)用阿替洛爾(5-10mg靜注，繼以100mg/d口服),，患者病死率顯著降低15％,。在TIMI-ⅡB試驗(yàn)中即刻起始應(yīng)用β受體阻滯劑優(yōu)於延遲應(yīng)用(6-8天后起始)。

六.AMI急性期應(yīng)用β受體阻滯劑有國外的經(jīng)驗(yàn)嗎,？

2013美國ACCF/AHA STEMI指南認(rèn)可COMMIT/CCS-2高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)成果,，指出該研究探索高劑量口服美托洛爾的療效和安全性，其中對再發(fā)心梗和心室顫動事件的降低較為顯著,。指南對β受體阻滯劑Ⅰ類推薦：（1）STEMI發(fā)病24h內(nèi),，需口服β受體阻滯劑，除非有以下禁忌：心力衰竭,、低心排量,、有增加心源性休克危險(xiǎn)的可能情況，或其他禁忌（如ＰＲ間期大于0.24s,，二或三度房室傳導(dǎo)阻滯,，哮喘，或氣道高反應(yīng)性）,。（2）如無禁忌，住院或出院后長期口服β受體阻滯劑,。（3）如有禁忌證,，STEMI入院24h內(nèi)，若需要口服β受體阻滯劑,，則需要評估ＳＴＥＭＩ患者情況,。Ⅱａ類推薦：若交感神經(jīng)高度興奮或持續(xù)缺血表現(xiàn),，如無禁忌，可靜脈使用β受體阻滯劑,。

2014美國 AHA/ACC NSTE-ACS指南推薦盡早口服β受體阻滯劑,。NSTEMI患者不合并下列任何一項(xiàng)者，發(fā)病后最初24小時(shí)內(nèi)應(yīng)服用β受體阻滯劑：心衰體征,，低心輸出量狀態(tài)證據(jù),，心源性休克危險(xiǎn)增加，或者其他口服β受體阻斷劑的禁忌證（PR 間隔超過0.24秒,，二度或三度心臟傳導(dǎo)阻滯,、活動性哮喘，或反應(yīng)性氣道?。↖ A）,。

2012年歐洲ESC急性ST段抬高性心肌梗死治療指南：在有心力衰竭或左心室功能障礙的患者，有指征應(yīng)用口服β受體阻滯劑治療,。

2013英國NICE 指南推薦AMI患者應(yīng)盡早,，長期使用β受體阻滯劑，適應(yīng)證為無禁忌證的所有患者,，包括伴難治性高血壓或持續(xù)心肌缺血的患者,。個(gè)體化應(yīng)用：建議酒石酸美托洛爾口服25-50mg,q6-12h，2-3天后轉(zhuǎn)換為每日兩次給藥,，或琥珀酸美托洛爾每日一次給藥,；若耐受則可滴定至每日給藥200mg。禁忌證為：有心衰癥狀,，低心輸出狀態(tài),，增加的心源性休克風(fēng)險(xiǎn)，持續(xù)性的一度或更高的房室傳導(dǎo)阻滯,，反應(yīng)性呼吸道疾病,。