中國(guó)科學(xué)院院士,、中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)主任委員、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科,、上海市心血管病研究所    葛均波

交感神經(jīng)活動(dòng)與心血管事件密切相關(guān),。交感神經(jīng)興奮引起外周阻力增加、血管壁及內(nèi)皮功能受損,、心肌耗氧量增加和炎癥反應(yīng)激活等,，進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的形成、演進(jìn),、破裂和血栓形成,，最終導(dǎo)致ACS等心血管事件的發(fā)生。對(duì)于合并明顯交感神經(jīng)激活臨床表現(xiàn)（例如心率加快,、血壓升高）的ACS患者,，盡管成功行PCI,，患者的圍術(shù)期心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)仍在較高水平。β受體阻滯劑是一類對(duì)心血管系統(tǒng)有多重效應(yīng)的藥物,。

一項(xiàng)針對(duì)5項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)的匯總分析顯示,，長(zhǎng)期使用美托洛爾200 mg qd可顯著降低心肌梗死后患者的死亡率，減少患者3年內(nèi)的猝死風(fēng)險(xiǎn)達(dá)40%（Eur Heart J 1992,13:28）,；MERIT-HF研究亞組分析顯示,，對(duì)于心肌梗死（MI）合并心力衰竭（HF）患者，美托洛爾緩釋片較安慰劑顯著降低全因死亡,、心血管死亡,、心源性猝死和HF惡化死亡風(fēng)險(xiǎn)分別達(dá)40%、45%,、50%和49%（Am Heart J 2003;146:721）,；我國(guó)開展的COMMIT/CCS-2研究入組45852例發(fā)病24小時(shí)內(nèi)的可疑急性心肌梗死（AMI）患者，證實(shí)患者對(duì)美托洛爾緩釋片的總體耐受性良好,，早期應(yīng)用美托洛爾緩釋片200 mg治療可顯著降低患者再梗死和室顫風(fēng)險(xiǎn)（Lancet 2005,366:1622）,。

PCI術(shù)前應(yīng)用β受體阻滯劑可減少術(shù)后和遠(yuǎn)期心血管風(fēng)險(xiǎn)

CRUSADE研究顯示，非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）患者24小時(shí)內(nèi)應(yīng)用β受體阻滯劑較未使用者能夠顯著降低院內(nèi)死亡率43%（3.9% 對(duì)6.9%,，P <0.001）,，無論患者是否合并心力衰竭表現(xiàn)，各亞組的校正死亡率均呈相同下降趨勢(shì)（am j="" med="">

METOCARD-CNIC研究證實(shí)，基利普（Killip）2級(jí)以下的ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者早期按照指南推薦應(yīng)用美托洛爾能夠降低梗死面積并提高左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）,，且未發(fā)現(xiàn)不良事件（Circulation 2013,128:1495）,。上述證據(jù)表明，PCI患者術(shù)前盡早應(yīng)用β受體阻滯劑如美托洛爾能夠有效降低近期死亡風(fēng)險(xiǎn),，并改善遠(yuǎn)期心臟收縮功能,，獲益適用于不同人群。

PCI術(shù)中應(yīng)用β受體阻滯劑有效減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)

PCI術(shù)中可能出現(xiàn)的冠脈缺血,、血管痙攣,、再灌注損傷和心絞痛癥狀等均可能提高交感神經(jīng)興奮性，導(dǎo)致缺血心肌負(fù)荷增加,，進(jìn)一步引發(fā)嚴(yán)重不良心血管事件（MACE）的發(fā)生,。研究顯示，PCI術(shù)中應(yīng)用β受體阻滯劑與術(shù)后30天和術(shù)后1年的死亡率降低顯著相關(guān),，其獲益獨(dú)立于左室功能,、糖尿病、高血壓或心肌梗死病史（J Am Coll Cardiol 2002,40:669）。有研究也表明,，PCI術(shù)中在應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的基礎(chǔ)上聯(lián)合β受體阻滯劑能進(jìn)一步降低術(shù)后心肌梗死發(fā)生率,，并改善術(shù)后30天和1年預(yù)后（Catheter Cardiovasc Interv 2008,72:488）。

ACS二級(jí)預(yù)防的基石治療包括PCI術(shù)后應(yīng)用β受體阻滯劑

大量證據(jù)表明,，β受體阻滯劑能夠減少術(shù)后住院期間,、術(shù)后近期和術(shù)后遠(yuǎn)期的不良事件的血管再狹窄風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)針對(duì)MI出院患者的研究證實(shí),，院外長(zhǎng)期服用美托洛爾,、無論劑量高低均可實(shí)現(xiàn)獲益，其中美托洛爾200 mg/d劑量組較50 mg/d劑量組可降低MI患者5年內(nèi)的死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)44%（Cardiovasc Drugs Ther 2000,14:589）,。

另一項(xiàng)匯總分析表明,，β受體阻滯劑能夠顯著降低PCI術(shù)后AMI患者6個(gè)月的死亡率和主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生率，β受體阻滯劑治療是高危亞組患者[左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤50%或冠狀動(dòng)脈多支血管病變]6個(gè)月事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（J Am Coll Cardiol 2004,43:1773）,。

基于不斷積累的證據(jù),，β受體阻滯劑被國(guó)內(nèi)外各項(xiàng)指南推薦，成為ACS治療的基石之一,。2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)最新公布的非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）指南明確指出,，進(jìn)行性缺血癥狀、無禁忌證的NSTE-ACS患者應(yīng)及早開始β受體阻滯劑并長(zhǎng)期治療（Ⅰ,，B）,。

2013年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（ACCF/AHA）STEMI指南指出：STEMI患者建議發(fā)病后最初24小時(shí)內(nèi)開始服用β受體阻滯劑，除外禁忌證（Ⅰ,，B）；住院期間和出院后建議持續(xù)應(yīng)用β受體阻滯劑（Ⅰ,，B）,；初始建議應(yīng)用酒石酸美托洛爾口服25~50 mg/6~12 h，治療2~3日后可改用琥珀酸美托洛爾長(zhǎng)效劑型每日1次,，滴定至200 mg/d,。

2014 AHA/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）NSTE-ACS指南指出：NSTE-ACS患者發(fā)病后最初24小時(shí)內(nèi)建議服用β受體阻滯劑（Ⅰ，A）,。此外,，該指南還建議NSTE-ACS合并穩(wěn)定性HF、心臟收縮功能減低的患者繼續(xù)β受體阻滯劑治療（Ⅰ,，C）,，如緩釋劑型琥珀酸美托洛爾等。

在我國(guó)指南中,，β受體阻滯劑也是最佳藥物治療（OMT）的核心藥物之一,。2012年發(fā)布的《中國(guó)PCI指南》明確建議，血運(yùn)重建術(shù)后β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）應(yīng)作為一線用藥。

我國(guó)《β腎上腺素能受體阻滯劑在心血管疾病應(yīng)用專家共識(shí)》建議,，STEMI急性期口服β受體阻滯劑適用于無禁忌證的所有患者,，急性期后應(yīng)長(zhǎng)期口服（Ⅰ，A）,，有禁忌癥患者出院前應(yīng)再評(píng)估以便應(yīng)用β受體阻滯劑進(jìn)行二級(jí)預(yù)防（Ⅰ,，C）；NSTE-ACS患者β受體阻滯劑應(yīng)及早口服應(yīng)用,，急性期后所有患者均應(yīng)給予β受體阻滯劑長(zhǎng)期治療作為二級(jí)預(yù)防,。

2015年《中國(guó)STEMI診斷和治療指南》明確指出，STEMI患者應(yīng)用β受體阻滯劑有利于縮小心肌梗死面積,，減少?gòu)?fù)發(fā)性心肌缺血,、再梗死、心室顫動(dòng)及其他惡性心律失常,，對(duì)降低急性期病死率有肯定的療效,。無禁忌證的STEMI患者應(yīng)在發(fā)病后24 h內(nèi)常規(guī)口服β受體阻滯劑（Ⅰ，B）,；建議口服美托洛爾,，從低劑量開始，逐漸加量,。若患者耐受性良好,，2~3天后換用相應(yīng)劑量的長(zhǎng)效控釋制劑。

近年,，逐漸積累的研究證據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證并充實(shí)了PCI圍術(shù)期應(yīng)用β受體阻滯劑的益處,。2015年發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析共納入10857例接受直接PCI、LVEF尚存的STEMI患者,，平均隨訪6個(gè)月~5.2年,，結(jié)果表明，應(yīng)用β受體阻滯劑治療與全因死亡率降低顯著相關(guān)[風(fēng)險(xiǎn)比0.79,，95%可信區(qū)間（CI）0.65~0.97]（J Cardiovasc Pharmacol Ther 2015年9月29日在線發(fā)表）,。

在亞洲PCI人群中，β受體阻滯劑能夠改善PCI患者臨床轉(zhuǎn)歸也獲得證據(jù)支持,。韓國(guó)一項(xiàng)研究顯示,，接受β受體阻滯劑治療能進(jìn)一步降低行直接PCI的STEMI患者全因死亡率和MACE發(fā)生率，無論LVEF正?；蛘呓档停–ardiology 2015,132:91）,。

我國(guó)2014年發(fā)表的一項(xiàng)回顧性研究共納入1615例發(fā)病12 h內(nèi)行PCI的STEMI患者，將患者分為β受體阻滯劑組（院前服用β受體阻滯劑≥1個(gè)月,，n=257）和非β受體阻滯劑組（院前服用β受體阻滯劑<1個(gè)月或未服用,，n=1358），結(jié)果表明β受體阻滯劑組患者直接pci后無復(fù)流的發(fā)生率低于非β受體阻滯劑組；進(jìn)一步分析顯示,，入院前服用β受體阻滯劑是直接pci后發(fā)生無復(fù)流的保護(hù)因素（中華心血管病雜志>

日本一項(xiàng)前瞻性研究共納入ALPS-AMI研究中444例接受直接PCI治療、入院時(shí)Killip 1級(jí)并應(yīng)用他汀類藥物（親水性或親脂性）的AMI患者,，隨訪3年評(píng)價(jià)β受體阻滯劑治療對(duì)預(yù)后的影響,。結(jié)果顯示，β受體阻滯劑能夠顯著降低患者全因死亡率（圖,，2.7%對(duì)7.3 %,，P=0.025）（Heart Vessels 2015年4月12日在線發(fā)表）。該研究提示,，在PCI時(shí)代,，也不能忽視β受體阻滯劑的應(yīng)用。

圖 行PCI的AMI患者應(yīng)用β受體阻滯劑的全因死亡率與未應(yīng)用組有顯著差異

由上述證據(jù)可見,，確診ACS,、擬行直接PCI治療的患者應(yīng)及早應(yīng)用β受體阻滯劑，應(yīng)用時(shí)機(jī)可提前到直接PCI醫(yī)院的院前（PCI轉(zhuǎn)運(yùn)過程中）,；一旦決定行PCI治療,，則無論院前是否已應(yīng)用β受體阻滯劑，PCI術(shù)前也建議及早,、足量開始β受體阻滯劑干預(yù),；即使對(duì)于首次醫(yī)療接觸或無實(shí)施直接PCI條件的醫(yī)院，在確診ACS后也應(yīng)當(dāng)及早給予β受體阻滯劑,，以實(shí)現(xiàn)ACS患者的院內(nèi)圍術(shù)期獲益和院外長(zhǎng)期獲益,。

本文摘自《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2015年1月14日C15版