急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)是由于血管內(nèi)皮損傷,，不穩(wěn)定斑塊的破裂,引起冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成所致急性心肌缺血的一組臨床綜合征,包括不穩(wěn)定性心絞痛(unstable angina, UA)，非ST段抬高型心肌梗死(non-ST elevation myocardial infarction, NSTEMI) 和ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction, STEMI),。而血小板活化,，聚集在血栓形成過程中發(fā)揮重要作用，因此,，抗血小板治療是治療ACS的關(guān)鍵,。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(GPⅡb/Ⅲa拮抗劑)是通過阻斷血小板膜表面的GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合，抑制血小板聚集的最終共同通路發(fā)揮抗血小板作用,，其抗血小板作用更徹底,，能明顯降低ACS患者的心血管不良事件的發(fā)生。

1  GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的作用機(jī)制
　  　血小板由雙層磷脂及鑲嵌的膜蛋白組成,，血小板膜的鑲嵌蛋白中有五種糖蛋白,，分別為血小板膜糖蛋白I、II,、III,、IV、V，其中GPIIb/IIIa是纖維蛋白原的受體,。
　  　在正常情況下,，血小板沒有活性。當(dāng)血管內(nèi)皮損傷后,，內(nèi)膜下的膠原蛋白暴露，血小板和各種凝血因子接觸,，其中von Willebrand因子與血小板結(jié)合,，導(dǎo)致血小板粘附，隨后激活血小板并釋放血栓素A₂,、二磷酸腺苷等物質(zhì)促使更多的血小板黏附聚集,，活化的血小板GPⅡb/Ⅲa受體暴露，纖維蛋白原交叉地與多個(gè)血小板表面活化的GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合,，使血小板通過纖維蛋白原的橋聯(lián)作用進(jìn)一步強(qiáng)化血小板聚集,。最終導(dǎo)致血栓形成，部分或完全阻塞冠脈血管,，引起ACS,。

　　  血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑通過與血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，競爭性占據(jù)GPIIb/IIIa受體,，阻止纖維蛋白原與該受體的結(jié)合,，從而最直接、最完全地抑制血小板的聚集,。血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑作用于血小板聚集的最終的唯一通路,，提供最強(qiáng)的抗血小板作用。

2  GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的種類

目前,，應(yīng)用于臨床的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑有三種：阿昔單抗,、依替巴肽和替羅非班。

阿昔單抗（Abciximab）是與血小板GPⅡb／Ⅲa 受體非特異性結(jié)合的嵌合單克隆抗體,，最先用于臨床,。其與GPⅡb/Ⅲa受體有很強(qiáng)的親和力，可以占據(jù)受體位點(diǎn)長達(dá)數(shù)周,，故有較長時(shí)間的抗血小板活性,，一般在停藥24-48小時(shí)后，血小板聚集功能逐漸恢復(fù)正常,。阿昔單抗最早被推薦用于接受直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（Percutaneous Coronary Intervention,，PCI）治療的STEMI患者。其主要不良反應(yīng)為出血和血小板減少,。

依替巴肽（Eptifibatide）是一種從斑背響尾蛇毒液中提取含KGD序列的環(huán)狀七肽,，它是GPⅡb/Ⅲa受體競爭性拮抗劑，對血小板的抑制呈劑量依類性，半衰期為2.5～2.8小時(shí),。具有高度特異性,，起效快。停藥后,，很快便與受體分離,，一般在停藥4-8小時(shí)內(nèi)，血小板聚集功能恢復(fù)正常,。與阿昔單抗不同,，依替巴肽沒有免疫原性。主要不良反應(yīng)是出血和低血壓,。

   替羅非班（Tirofiban）是一類含有RGD序列的小分子非肽類酪氨酸衍生物,，選擇性抑制GPIIb/IIIa受體，對血小板聚集的抑制呈劑量依賴性,，無免疫原性,，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，半衰期約為2h～3h,，靜脈注射 5min 血小板抑制率＞93％,，停藥1.5h～4h，血小板功能迅速恢復(fù),，可控性更強(qiáng),，減少了出血風(fēng)險(xiǎn)。由于替羅非班安全性較好,，出血事件發(fā)生率低,，是目前國內(nèi)唯一上市的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑。

3   GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在ACS中的循證依據(jù)
3.1  GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在UA/NSTEMI患者中的應(yīng)用

臨床證據(jù)： GUSTO IV-ACS研究將7800例未接受冠狀動(dòng)脈介入治療的UA/NSTEMI患者隨機(jī)分為安慰劑組,、阿昔單抗24小時(shí)組和阿昔單抗48小時(shí)組,。30天死亡與心肌梗死的發(fā)生率分別為8.0％，8.2％,，9.1％,，三組間無顯著差異¹。結(jié)果表明阿昔單抗不適用于未接受早期介入治療的UA/NSTEMI患者,。

  　PURSUIT研究顯示對于10948例UA/NSTEMI患者,，依替巴肽治療組的死亡及非致死性心肌梗死率較安慰劑組在30天（14.2％對15.7％，p=0.04）均顯著降低,,，但大出血事件也有所增加²,。

PRISM-PLUS研究入選了1570例已接受阿司匹林治療的高危UA / NSTEMI患者，隨機(jī)分成肝素組及肝素+替羅非班組,。第2天,、第7天、30天的死亡/心肌梗死/緊急血運(yùn)重建的聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率，肝素+替羅非班組分別為0.9％,，4.9％,，8.7％，肝素組組分別2.6％,，8.3％,，11.9％，相對風(fēng)險(xiǎn)分別下降了66％,，43％和30％,。此外，在肝素+替羅非班組48小時(shí)沒有任何死亡及心梗事件發(fā)生,，并且TnI水平也明顯降低，與肝素合用出血并發(fā)癥未見明顯增加³,。PRISM-PLUS研究結(jié)果表明,，ACS患者接受替羅非班可有效減少不良心臟事件的發(fā)生，并且在阿司匹林與肝素基礎(chǔ)上合用替羅非班不增加出血并發(fā)癥,。

一項(xiàng)包括31402名UA/NSTEMI患者的薈萃分析顯示30天時(shí),，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑治療組比對照組的死亡或心肌梗死發(fā)生率相對降低9％(95％CI 2-16％)。亞組分析發(fā)現(xiàn),，30天內(nèi)行冠脈血運(yùn)重建治療(PCI或冠脈搭橋術(shù))的患者中,，治療組較對照組的死亡或心肌梗死發(fā)生率相對降低11％(95％CI 2-20％)；而未行血運(yùn)重建治療的患者中,，治療組僅相對降低5％(95％CI -5-14％)⁴,。由此可見，未接受PCI治療的UA/NSTEMI患者使用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的獲益有限,。

臨床推薦： 2012年ACC/AHA UA/NSTEMI指南和2011年ESC UA/NSTEMI指南均推薦,，對中/高危的NSTE ACS患者應(yīng)該在口服抗血小板藥物的基礎(chǔ)上，應(yīng)用GP IIb/ IIIa受體拮抗劑,，尤其是選擇PCI治療者,，應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑能夠降低不良心血管事件的發(fā)生率，改善預(yù)后,。但不推薦用于保守治療的NSTE ACS患者,。

2013 抗血小板治療中國專家共識(shí)推薦，在UA/NSTEMI患者,，需用血小板GIPlIb/Ⅲa 受體拮抗劑的情況有：①冠狀動(dòng)脈造影示有大量血栓,，慢血流或無復(fù)流和新的血栓并發(fā)癥；②擬行PCI 的高危而出血風(fēng)險(xiǎn)較低的患者,。

3.2  GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在AMI患者中的應(yīng)用

臨床證據(jù)：早期的RAPPORT⁵研究入選了483例STEMI患者,，分為阿昔單抗組和安慰劑組。30天的死亡，心梗以及緊急血運(yùn)重建的聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率,，阿昔單抗組5.8％,，安慰劑組11.2％，相對風(fēng)險(xiǎn)降低48％,。相似的結(jié)果也在此后的ISAR-2⁶,，ADMIRAL⁷，CADILLAC⁸研究中得到證實(shí),。 ON-TIME 2⁹研究是關(guān)于GPIIbIIIa受體拮抗劑在STEMI患者中的代表研究,。該研究總計(jì)納入了984例STEMI患者，在接受500mg阿司匹林,，5000 IU肝素和600 mg氯吡格雷基礎(chǔ)上,，隨機(jī)分為高劑量替羅非班組（491例）和安慰劑組（493例）。主要終點(diǎn)為PCI術(shù)后1小時(shí)殘存ST段抬高值,。次要終點(diǎn)為死亡,，再梗以及緊急血運(yùn)重建的聯(lián)合終點(diǎn)，主要出血并發(fā)癥,。術(shù)后1小時(shí)殘存ST段平均抬高,，替羅非班組3.6±4.6mm，而安慰劑組為4.8±6.3mm,，p=0.003,。隨訪1年結(jié)果顯示，替羅非班可明顯降低1年死亡率,。因此,，On-TIME 2研究表明在STEMI患者中，給予替羅非班不但可導(dǎo)致顯著的ST段回落,，心肌梗死終止的比例明顯增高,，還可顯著降低 PCI術(shù)后不良心血管事件的發(fā)生率。

關(guān)于在STEMI患者上游應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑,，F(xiàn)INESSE研究表明對STEMI直接PCI常規(guī)上游使用IIb/IIIa受體拮抗劑,，無論是單純使用或與半量溶栓劑合用，盡管可增加ST恢復(fù),，但均不能降低90天終點(diǎn)事件,，反而增加出血發(fā)生率¹⁰。與在導(dǎo)管室給藥相比,，直接PCI 前常規(guī)給予阿昔單抗無臨床獲益,，反而增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在STEMI溶栓中的應(yīng)用,， GUSTO-Ⅳ Pilot¹¹研究顯示,，阿昔單抗與半量溶栓劑合用,，顯著提高再灌注成功率，但出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加,。然而,，直接PCI患者接受阿昔單抗治療較安慰劑組顯著降低30天及長期死亡風(fēng)險(xiǎn)，但溶栓治療的患者并未獲益,。

臨床推薦： 2012年ESC STEMI指南推薦,，GP IIb/IIIa 受體拮抗劑可用于冠狀動(dòng)脈造影顯示大量血栓證據(jù)，或慢血流,，無復(fù)流或血栓并發(fā)癥的bail-out治療,；在無禁忌癥患者，GP IIb/IIIa 受體拮抗劑常規(guī)用于急診PCI的輔助治療,；在高危,，預(yù)行急診PCI的患者，可上游應(yīng)用GP IIb/IIIa 受體拮抗劑,。STEMI溶栓治療患者, 不推薦使用GP IIb/IIIa 受體拮抗劑,。

2013 抗血小板治療中國專家共識(shí)推薦，對于STEMI患者,，需用血小板GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑的情況有：①冠狀動(dòng)脈造影示有大量血栓，慢血流或無復(fù)流和血栓形成的并發(fā)癥,；②高危險(xiǎn)或轉(zhuǎn)運(yùn)PCI 患者,。

3.3   GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在PCI患者中的應(yīng)用

臨床證據(jù)： RESTORE¹²研究對應(yīng)用替羅非班的高危冠狀動(dòng)脈介入患者的預(yù)后進(jìn)行了探討。該研究入選了發(fā)病72h內(nèi)接受介入治療的UA/AMI患者2141例,，在給予阿司匹林325mg口服和肝素10000u靜注后,，隨機(jī)分為替羅非班組和安慰劑組。結(jié)果術(shù)后第2天,、第7天,、30天的死亡/MI/緊急血運(yùn)重建的聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率，替羅非班組分別為5.2％,，6.9％,，8.0％，安慰劑組分別8.7％,9.8％,10.5％,，相對風(fēng)險(xiǎn)分別下降了40％,、30％和24％。而主要出血并發(fā)癥的發(fā)生率,，替羅非班組5.3％,，安慰劑組3.7％,(p＝0.096)，二組間無顯著差異,。RESTORE研究結(jié)果提示ACS接受PCI患者使用替羅非班可有效預(yù)防不良心臟事件的發(fā)生,。

Kong D 等進(jìn)行的薈萃分析表明,，在PCI患者應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，死亡率的相對風(fēng)險(xiǎn)可降低27％¹³,。但對于低風(fēng)險(xiǎn)的PCI患者,，ISAR-REACT¹⁴研究顯示，與安慰劑組比較,，應(yīng)用阿昔單抗并不能降低30天的死亡和MI的發(fā)生率,。ISAR-REACT 2¹⁵研究則以對高風(fēng)險(xiǎn)的PCI患者為研究對象，探討了應(yīng)用阿昔單抗對預(yù)后的影響,。結(jié)果顯示30天的死亡,，心肌梗死以及死亡/心肌梗死的聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率，阿昔單抗組分別為1.1％,，8.1％,，8.6％，安慰劑組分別1.6％,10.5％,11.5％,。

臨床推薦：中國經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南推薦,，UA/NSTEMI行PCI的患者，如未服用氯吡格雷,，應(yīng)給予血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑,。UA/NSTEMI行PCI的患者，如已服用氯吡格雷,，可同時(shí)給予血小板GP IIb/IIIa受體拮抗劑,。STEMI行PCI的患者，可盡早應(yīng)用血小板GP IIb/IIIa受體拮抗劑,。接受擇期PCI并置入支架的高?；颊呋蚋呶２∽儯ㄈ鏏CS、近期心肌梗死,、橋血管狹窄,、冠狀動(dòng)脈慢性閉塞病變及冠狀動(dòng)脈造影可見的血栓病變等），可應(yīng)用GP IIb/IIIa受體拮抗劑,，但應(yīng)充分權(quán)衡出血與獲益風(fēng)險(xiǎn),。

4  GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的安全性

  　出血是應(yīng)用血小板GPⅡb／IIIa受體拈抗劑時(shí)最常見的并發(fā)癥。出血常與有創(chuàng)過程密切相關(guān),，診斷性冠狀動(dòng)脈造影檢查后的出血風(fēng)險(xiǎn)約1％,，如果進(jìn)行了血運(yùn)重建，則出血的風(fēng)險(xiǎn)增加到10％,。由于阿昔單抗與血小板GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合能力最強(qiáng),，停藥后有較長時(shí)間的抗血小板活性，因而最易引起出血并發(fā)癥,。GUSTO IV-ACS研究顯示阿昔單抗用于UA/NSTEMI時(shí),，增加了輕度出血的發(fā)生,。替羅非班安全性相對較好，出血事件發(fā)生率低,，在PRISM-PLUS研究中替羅非班治療組的出血事件發(fā)生率未顯著高于對照組,。此外，血小板減少癥是較少見的并發(fā)癥,，但較嚴(yán)重,。其原因尚不明確，可能與免疫反應(yīng)有關(guān),。阿昔單抗誘發(fā)的血小板減少癥較多見,，可能與其具免疫原性有關(guān)。在接受阿昔單抗的患者,，血小板減少的發(fā)生率約為0.3-0.5％,。因此，在監(jiān)測血紅蛋白水平和血小板計(jì)數(shù)的基礎(chǔ)上應(yīng)用GPⅡb／IIIa受體拮抗劑是安全,，可靠的,。

綜上所述， GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在ACS患者,，可明顯降低不良心血管事件發(fā)生率,，改善臨床預(yù)后。但其應(yīng)用適應(yīng)癥需為高危NSTE-ACS行PCI患者,，STEMI患者以及術(shù)中bail-out血栓病變患者,。對于UA/NSTEMI采取保守治療患者和STEMI溶栓治療的患者則不推薦使用。同時(shí),，使用血小板GPⅡb/Ⅲa 拮抗劑時(shí)，仍需嚴(yán)格評估出血風(fēng)險(xiǎn),，權(quán)衡血栓及出血風(fēng)險(xiǎn)酌情使用,。