本文介紹了隆德概念用于嚴(yán)重創(chuàng)傷性顱腦損傷治療的主要原理,，同時對隆德概念或改良后隆德概念的臨床研究成果進(jìn)行了描述。與其他以meta分析為重要基礎(chǔ)的指南不同,，隆德概念主要建立在腦容量和腦灌注調(diào)節(jié)的生理學(xué)機(jī)制以及如何降低跨毛細(xì)血管血漿滲漏和擴(kuò)容的基礎(chǔ)之上,。目前,，與隆德概念或改良后的隆德概念相關(guān)的研究主要包括九個非隨機(jī)對照研究和兩個隨機(jī)對照研究。非隨機(jī)對照研究表明隆德概念有益于患者的預(yù)后,，另外兩個隨機(jī)對照研究雖然樣本數(shù)量少,，但是研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)相對于對照組（接受傳統(tǒng)方法治療），改良后的隆德概念對患者的預(yù)后更好,。

雖然過去的數(shù)十年重癥監(jiān)護(hù)得到迅猛發(fā)展,，但是有關(guān)顱腦創(chuàng)傷的死亡率和致殘率仍然很高。對此,，瑞典隆德大學(xué)醫(yī)院神經(jīng)外科的Nordstrom CH.和麻醉學(xué)的Grande PO.兩位教授在1990年針對顱腦創(chuàng)傷共同創(chuàng)立了一種全新的治療概念：以控制腦容量為目標(biāo),，進(jìn)而達(dá)到控制顱內(nèi)高壓的治療方法（Volume-targeted therapy of increased ICP），也就是我們常說的隆德概念（Lund Concept）,。

最初,，用于嚴(yán)重創(chuàng)傷性顱腦損傷治療的隆德概念只是一種理論方案，該方案主要建立在腦容量和腦灌注調(diào)節(jié)的病理學(xué)和病理生理學(xué)基礎(chǔ)上,。本理念重點(diǎn)為阻止顱腦創(chuàng)傷后顱內(nèi)壓的升高或降低已經(jīng)升高的顱內(nèi)壓,，同時改善挫傷及其周圍已經(jīng)受損的腦灌注。因此該理念可描述為顱內(nèi)壓和腦灌注靶向性治療,，隆德概念的主要組成部分已經(jīng)得到實驗室和臨床研究的證明,，這點(diǎn)在后文會描述到。

迄今為止,，所有有關(guān)創(chuàng)傷性顱腦損傷的治療指南都沒有得到大型臨床隨機(jī)對照研究的證明,，因此目前所有顱腦損傷指南都缺乏高質(zhì)量的臨床證據(jù)。所以,，相應(yīng)的特異性治療方案都必須建立在meta分析,、實驗室研究和基礎(chǔ)生理學(xué)原理等小型臨床預(yù)后研究上。

雖然不同的指南在本質(zhì)上都存在區(qū)別,，但是過去十年中腦外傷協(xié)會的一些指南正逐漸向隆德概念靠近,，比如對腦灌注壓和血管升壓藥的影響進(jìn)行了關(guān)注等。與腦外傷協(xié)會指南中提到的顱內(nèi)壓高于20mmHg時才開始啟動降顱壓治療不同,，隆德概念建議患者到達(dá)醫(yī)院后應(yīng)盡早啟動降顱壓方案,，以阻止腦水腫的發(fā)生并保證腦灌注的最佳化。據(jù)我們所知,，隆德概念尚無明顯副作用出現(xiàn),，因此應(yīng)盡可能早的實施該治療，無需過多考慮損傷的嚴(yán)重程度以及自主調(diào)節(jié)能力,。除了雙氫麥角胺不再應(yīng)用外,，隆德概念自推出之后沒再改變過。雙氫麥角胺可以通過收縮腦靜脈起到降低顱內(nèi)壓的作用，在最初版本的隆德概念中,，無法控制高顱壓時才會使用雙氫麥角胺,，后來之所以淘汰該藥，原因在于大劑量應(yīng)用時可以引起周圍血管的收縮,。圖1為隆德概念臨床應(yīng)用概要圖,。

圖1：隆德概念臨床應(yīng)用概要。藥物應(yīng)用以及其他參數(shù)詳見grande(2006)

和其他指南一樣,，顱內(nèi)壓監(jiān)測也是隆德概念的重要部分，應(yīng)在患者入院后盡早監(jiān)測,。顱內(nèi)壓監(jiān)測既可以通過外部腦室引流管,，也可以通過腦實質(zhì)內(nèi)的裝置，同時監(jiān)測動脈壓力和平均動脈壓也很重要,。

在計算腦灌注壓時必須保證平均動脈壓和顱內(nèi)壓的參考點(diǎn)一樣,。例如，頭位抬高15°后測量顱內(nèi)壓時若以外側(cè)導(dǎo)管為0參考點(diǎn),，而測量平均動脈壓時以心臟水平作為0參考點(diǎn),，比不抬高頭位時計算的值差10mmHg左右。在計算腦灌注壓時必須將這種差異考慮在內(nèi),。

◆顱內(nèi)壓的處理：

對可處理的顱內(nèi)大塊損傷（如血腫和局部損傷）推薦早期外科清除（有時需要切顱術(shù),，見下文）以降低顱內(nèi)壓并減少損傷引起的其他潛在不良作用。

創(chuàng)傷后或使用血管升壓藥后出現(xiàn)的高灌注壓,，會使腦損區(qū)域出現(xiàn)短暫壓力誘導(dǎo)性的腦灌注和氧合提高,，同時引起毛細(xì)血管中小物質(zhì)的被動滲透，而且較高的腦灌注壓也會造成毛細(xì)血管靜水壓的升高,，引起跨毛細(xì)血管濾過增加以及加重血管源性腦水腫,。血管升壓藥也會帶來ARDS等顱外副作用，導(dǎo)致全身血漿滲透增加,，引起低血容量和全身組織水腫,。以上不良反應(yīng)可通過采用較低的腦灌注壓來減少，而不是最初建議的保證腦灌注壓在70mmHg以上,，同時限制升壓藥的應(yīng)用也可降低這些不良作用,，因此隆德概念倡導(dǎo)抗高血壓治療（β1阻滯劑、α2激動劑,、血管緊張素II抑制劑）,。研究發(fā)現(xiàn)β阻滯劑可提高嚴(yán)重創(chuàng)傷性顱腦損傷患者的存活率；α2激動劑可以有效降低這類患者的血壓,，而且在創(chuàng)傷性顱腦損傷的體外模型中發(fā)現(xiàn)該藥也具有神經(jīng)保護(hù)作用,；而β受體阻滯劑對腦創(chuàng)傷患者的心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用；血管緊張素II抑制劑可通過阻止血管緊張素引起的促炎癥反應(yīng)給患者帶來益處，同時該藥也有助于阻止去甲腎上腺素引起的促炎癥反應(yīng),。

若抗高血壓治療后腦灌注壓仍然很高,，對于心血管功能穩(wěn)定的患者可以采取合適的頭高位降低灌注壓。頭高位可以降低顱腦中毛細(xì)血管靜水壓,，使顱內(nèi)壓緩慢降低,，但是該方法同樣可能引起顱內(nèi)血容量的被動降低，進(jìn)而導(dǎo)致顱內(nèi)壓的快速下降,，由于顱腦可以通過被動變化靜脈流出道阻力使自己免受靜脈壓力變化帶來的損害,，因此此時血容量的下降主要出現(xiàn)在動脈端。同時,，應(yīng)避免過度頭高位（>15-20°）引起的靜脈回心血量的減少,，該現(xiàn)象在無意識、鎮(zhèn)靜治療狀態(tài)下壓力感受器反射靈敏度下降的患者中更為突出,。

接受隆德概念治療的成人患者腦灌注壓通?？刂圃?0-70mmHg范圍內(nèi)。經(jīng)個體化評估后,，如果有必要,，可通過降低腦灌注壓來控制顱內(nèi)壓，成人和小兒患者最小可接受的灌注壓值分別為50mmHg和40mmHg,，該值的前提是接受隆德概念治療的患者經(jīng)液體復(fù)蘇可以保障正常血容量?，F(xiàn)在，這些腦灌注壓值在美國成人和兒童指南中也被推薦,。一項針對嚴(yán)重顱腦損傷成人患者的微透析研究發(fā)現(xiàn),，在符合隆德概念病理學(xué)、藥理學(xué)和液體治療原則的基礎(chǔ)上,，腦灌注壓降低至50mmHg時不會出現(xiàn)氧合功能紊亂,。

作為擴(kuò)容劑的白蛋白除了可以使血漿膠體滲透壓處于正常水平以維持正常血容量外，根據(jù)Starling液體平衡公式在腦受損區(qū)域也可以起到阻止濾過的作用,，但是白蛋白的益處可能有點(diǎn)夸大,。首先，發(fā)生創(chuàng)傷后人體的通透性會增高,，大量血漿液體和蛋白質(zhì)漏入間質(zhì)中,，此時白蛋白作為擴(kuò)容劑的效果將會降低；其次,，修正后的Starling原理加入了血管內(nèi)皮細(xì)胞糖萼層,，受毛細(xì)血管靜水壓的影響跨毛細(xì)血管膠體滲透壓的吸收能力下降，但是這一假設(shè)頗有爭議,，并且直到現(xiàn)在仍未被證明,；最后，一項針對嚴(yán)重創(chuàng)傷性顱腦損傷患者的隨機(jī)post-hoc研究（SAFE-TBI研究，見下文）發(fā)現(xiàn),，生理鹽水的擴(kuò)容效果比白蛋白好,。因此，盡管生理鹽水作為擴(kuò)容劑時可以誘發(fā)組織水腫（包括受損的顱腦）,，但顱腦損傷時使用白蛋白作為擴(kuò)容劑的效果或許并不像之前說的那么理想,。但是，在符合下文給出的參數(shù)以及合理使用的前提下,，隆德概念仍然推薦使用白蛋白,。

◆ 擴(kuò)容：

低血容量狀態(tài)下壓力感受器反射的激活可以引起兒茶酚胺類釋放入血，同時導(dǎo)致半暗帶血管收縮進(jìn)而加重組織缺氧,。即使半暗帶缺乏肌原性反應(yīng)和自主調(diào)節(jié)能力,，但是它仍然對體液中的兒茶酚胺α刺激有反應(yīng)。因此為了避免低血容量出現(xiàn),，隆德概念建議聯(lián)合應(yīng)用白蛋白和生理鹽水作為擴(kuò)容劑，當(dāng)血紅蛋白濃度低時建議輸注血液（見下文）,。

通過應(yīng)用白蛋白（最好20%濃度）以及等滲溶液,，可以降低大量晶體液的使用。對晶體液的限制可以減少全身組織水腫的發(fā)生（包括血腦屏障破壞狀態(tài)下已受損腦組織的水腫）,，因為此時的晶體液會分布到整個細(xì)胞外區(qū)域中,。一項通過液體沖擊造成大鼠腦水腫的試驗表明，與等滲的白蛋白溶液相比,，晶體液作為擴(kuò)容劑時皮質(zhì)中的水分更高,。一項有關(guān)腦膜炎大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，和生理鹽水相比,，等效擴(kuò)容時使用20%的白蛋白顱內(nèi)壓更低,。一項針對嚴(yán)重顱腦損傷患者的研究發(fā)現(xiàn)，使用白蛋白作為擴(kuò)容劑臨床預(yù)后更好,。

一個有關(guān)重癥監(jiān)護(hù)室患者的較大型研究（SAFE-TBI研究）亞類分析發(fā)現(xiàn),，與生理鹽水相比，嚴(yán)重顱腦創(chuàng)傷患者接受大量低滲4%白蛋白溶液灌注后預(yù)后更差,，該研究的結(jié)果讓人驚訝,，因為白蛋白作為一種自然膠體，分子量如此大的蛋白外漏至損傷的腦組織中的量非常小,。而且有證據(jù)表明不管用不用白蛋白,，顱腦損傷患者腦脊液中的蛋白質(zhì)濃度都處于1-2g/L之間，相對于血漿中60g/L的蛋白質(zhì)濃度,，如此低的值在跨毛細(xì)血管膠體滲透壓引起的濾過作用中完全可以忽略,。SAFE-TBI研究中白蛋白引起不良結(jié)果的原因不清楚，可能導(dǎo)致這種結(jié)果的原因主要源于顱腦外的影響，而非顱內(nèi)因素所致,，同時該研究中頻繁使用的大劑量去甲腎上腺素可增加經(jīng)毛細(xì)血管膜丟失的蛋白質(zhì)的量,，這對結(jié)果可能也有不良影響，對此下文會進(jìn)一步討論,。

數(shù)項研究都表明白蛋白對顱腦損傷患者有益處,。目前為止只有這個post-hoc SAFE-TBI研究發(fā)現(xiàn)了這種不良結(jié)果，而且此研究原始數(shù)據(jù)庫的設(shè)計并不完全符合任何一個顱腦創(chuàng)傷標(biāo)準(zhǔn),，同時對顱腦創(chuàng)傷組患者的選擇也不清晰,，與此同時兩個組患者的基線數(shù)據(jù)并不相同，而且應(yīng)用的白蛋白是具有增加腦水腫風(fēng)險的低滲液,。白蛋白潛在的不良作用可以通過使用等滲液以及采取減少擴(kuò)容劑需求等措施來降低,。以其他組織跨毛細(xì)血管液體交換基礎(chǔ)生理學(xué)原理為基礎(chǔ)、同時可潛在降低擴(kuò)容劑需求的方法也納入在隆德概念中,，并在下文論及,。

◆ 顱腦外其他組織跨毛細(xì)血管交換的原理：

隨時隨刻都有液體從血漿中漏入間質(zhì)，這種現(xiàn)象稱為跨毛細(xì)血管交換率（TER）,。正常情況下,，每小時白蛋白的跨毛細(xì)血管交換率占血漿中白蛋白總量的5-6%，膿毒癥/SIRS或創(chuàng)傷狀態(tài)下該值會增高2-3倍,。同時,，孤立性顱腦創(chuàng)傷患者的全身血漿滲漏也會增加。正常情況下從毛細(xì)血管滲漏出去的液體會經(jīng)淋巴系統(tǒng)重新回到循環(huán)系統(tǒng),，因此血容量和間質(zhì)容量維持在正常水平,。創(chuàng)傷后或膿毒癥/SIRS狀態(tài)下，跨毛細(xì)血管滲漏增加,，淋巴系統(tǒng)的再循環(huán)功能超載,，進(jìn)而造成低血容量和間質(zhì)水腫的形成，因此促進(jìn)淋巴系統(tǒng)再循環(huán)能力（比如理療）可作為抑制低血容量的一種方式,。

可用雙孔理論解釋跨毛細(xì)血管液體交換的機(jī)制,，圖2為該機(jī)制的概要。根據(jù)該機(jī)制,，整個毛細(xì)血管網(wǎng)的被膜上都存在微孔,，這些微孔只允許小分子物質(zhì)通過；同時也存在少量較大的孔道,，可以允許如蛋白質(zhì)等較大的分子通過,，這種大的孔道只存在于毛細(xì)血管網(wǎng)的末端和小靜脈中。當(dāng)發(fā)生創(chuàng)傷或膿毒癥/SIRS時,，大孔道數(shù)量增加,，這可以解釋血漿液體和蛋白質(zhì)向間質(zhì)丟失增加以及擴(kuò)容物擴(kuò)容效果降低的原因,。小孔道中，符合Starling定律的靜水壓和膠體滲透壓共同控制液體的進(jìn)出,，但持續(xù)漏出蛋白的大孔道,，其跨毛細(xì)血管膠體滲透壓接近零，因此大孔道中靜水壓力才是控制跨毛細(xì)血管液體交換的唯一驅(qū)動力,，即大孔道中毛細(xì)血管靜水壓在濾過作用的驅(qū)動力中占主要優(yōu)勢,，蛋白質(zhì)通過對流方式隨著液體流動轉(zhuǎn)運(yùn)。根據(jù)以上理論,，毛細(xì)血管靜水壓增高時（比如動脈壓升高或去甲腎上腺素和去氧腎上腺素引起的后毛細(xì)血管收縮）會導(dǎo)致經(jīng)過大,、小孔道的血漿液體流失增多，同時通過大孔道血漿蛋白丟失增加,，進(jìn)而加重低血容量,。當(dāng)血管通透性增加時，這種因靜水壓升高引起的血漿液體流失會加劇,。以上理論已經(jīng)得到實驗室和臨床研究的證實,。

與此同時，快速輸注擴(kuò)容劑會引起血容量向間質(zhì)流失增多,，原因是輸注速率過快的情況下有一段時間動脈壓會過度升高,，該假設(shè)已經(jīng)得到患有膿毒癥的大鼠和幾內(nèi)亞豬實驗研究的證明，該研究顯示：當(dāng)白蛋白輸注速率過快的情況下血容量的丟失更多,。

通過限制白蛋白的輸注量或許可以降低白蛋白引起的不良反應(yīng)，同時使其擴(kuò)容效果更佳,。

圖2：顱外毛細(xì)血管概要圖描述了跨毛細(xì)血管液體交換的雙孔理論,，數(shù)量較多的小孔道。允許水分子和小分子物質(zhì)通過,，毛細(xì)血管網(wǎng)末端較少的大孔道還可以允許蛋白質(zhì)通過,。該圖并沒有顯示紅細(xì)胞。需要注意的是大孔道兩側(cè)無膠體滲透力（△π=0）,，即跨毛細(xì)血管靜水壓（△P）通過大孔道促進(jìn)大量白蛋白的對流,。創(chuàng)傷后大孔道數(shù)量增加導(dǎo)致白蛋白的流失增加。

◆ 輸 血：

顱腦損傷的患者對貧血和低血容量十分敏感,，紅細(xì)胞不僅對顱腦的氧合作用重要,，因其在血管內(nèi)占據(jù)很大的容積，因此同時可起到維持正常血容量的作用,。數(shù)個研究表明輸注紅細(xì)胞可以改善氧合能力,；當(dāng)血紅蛋白濃度高時，經(jīng)毛細(xì)血管滲漏程度相對降低,，造成這種現(xiàn)象的機(jī)制可能為：當(dāng)血紅蛋白濃度低時,，為了維持正常血容量,，較大一部分血管內(nèi)容積被擴(kuò)容劑代替，造成滲漏入間質(zhì)的液體增加,，即：給的擴(kuò)容劑越多,，漏入間質(zhì)的量也就越多。一項針對重癥監(jiān)護(hù)室輸注需求的post-hoc亞類分析研究分析了輸血對顱腦外傷患者的影響,，結(jié)果顯示大量輸血組臨床預(yù)后沒有明顯改善（兩組60天對比為17%vs13%）,，但是該研究輸注的血液沒有剔除白細(xì)胞。有證據(jù)表明高質(zhì)量血液（儲存時間短）和剔除白細(xì)胞的血液可降低輸血副反應(yīng)并提高患者預(yù)后,。白細(xì)胞引起副反應(yīng)的機(jī)制目前尚不完全清楚,，可能與白細(xì)胞促炎微血管反應(yīng)引起的一系列臨床反應(yīng)有關(guān)。

在此需要強(qiáng)調(diào)下,，大多數(shù)研究對輸血都持否定態(tài)度,。Hebert等人的研究發(fā)現(xiàn)與限制血液輸注相比，危重癥患者大量輸血的預(yù)后更差,，但是該研究同樣發(fā)現(xiàn)急性心梗和不穩(wěn)定心絞痛患者可在輸血中獲益,，這兩種情況與腦損傷區(qū)域挫傷/半暗帶的形成機(jī)制存在相同之處。某meta分析同樣質(zhì)疑血液輸注用于危重癥患者的治療,。一項囊括1150例腦損傷患者的回顧性研究結(jié)果顯示接受血液輸注的患者預(yù)后更差,，但是該研究同時指出貧血本身就是危險因素，而且該研究另一不足之處為接受血液輸注的貧血患者年齡普遍偏大,，并且初始階段患者的創(chuàng)傷程度就更重,、GCS評分也更低。一些回顧性和meta分析研究（如Marik and Corwin (2008)和Salim et al.(2008)）都忽略了輸血本身就是病情危重的標(biāo)志,。需要注意的是,，以上針對輸血不良結(jié)局的研究使用的血液都沒有剔除白細(xì)胞。有一點(diǎn)我們需要明白,，嚴(yán)重顱腦損傷患者腦受損區(qū)域的氧合情況才是影響預(yù)后最重要的一點(diǎn),，不應(yīng)該完全與其他接受輸血治療危重癥患者進(jìn)行對比。

綜上所述,，輸注高質(zhì)量的剔除白細(xì)胞的血液對嚴(yán)重顱腦損傷患者有益,，因此隆德概念推薦使用輸血治療，使血紅蛋白濃度維持在115-120g/L,。

◆ 提高腦灌注：

一項納入了48個病例,、采用隆德概念治療并存在顱內(nèi)壓增高的嚴(yán)重顱腦損傷的微透析研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，半暗帶中乳酸/丙酮酸比值和丙三醇濃度在治療過程中會從較高濃度逐漸恢復(fù)正常,，這意味著盡管腦灌注壓下降但受損區(qū)域的氧合功能得到改善,，細(xì)胞破裂程度降低。對此最合理的解釋就是隆德概念可以通過合理使用擴(kuò)容劑,、降低跨毛細(xì)血管滲漏,、低血紅蛋白濃度時輸注血液以及避免去甲腎上腺素誘導(dǎo)的血管收縮等方法阻止低血容量的形成,，以上所有方法都可以改善腦灌注和氧合能力（見表1）。即使存在顱內(nèi)壓下降的情況,，以上方法仍然可以改善腦灌注,，這可以通過以下生理學(xué)原理進(jìn)行解釋：組織灌注不僅僅與灌注壓有關(guān)，同時也高度依賴血管阻力,。隆德概念通過抗高血壓和白蛋白治療可以阻止血管源性水腫的形成,，同時通過提高腦灌注和氧合能力阻止細(xì)胞毒腦水腫的發(fā)生。

表1：隆德概念相關(guān)研究概要

隆德概念中通過靜脈應(yīng)用前列環(huán)素(1–1.5 ng/kg/min)改善腦灌注,。該方法已經(jīng)得到兩個微透析研究的支持：前列環(huán)素可以改善半暗帶氧合功能,。

通過聯(lián)合使用白蛋白、晶體液和輸血阻止低血容量,，同時摒棄升壓藥物的使用可以改善身體其他部位的灌注,，如腸、肺和腎,。

◆ 滲透療法：

隆德概念并不推薦滲透療法作為常規(guī)治療,，因為該方法缺乏科學(xué)和生理學(xué)依據(jù)，同時存在很多副作用,。滲透療法可以引起顱內(nèi)壓反彈性升高,，并且與腎衰竭和嚴(yán)重高鉀血癥有關(guān)。在一些情況下滲透療法具有誘發(fā)腦干疝形成的風(fēng)險,，比如救護(hù)車上或手術(shù)室轉(zhuǎn)運(yùn)過程中,。

◆ 肺功能：

隆德概念納入了幾項肺保護(hù)策略：不推薦使用大劑量巴比妥類藥物，它會引起肺功能不全和高熱的出現(xiàn),；避免促炎介質(zhì)去甲腎上腺素的使用以降低肺功能衰竭的發(fā)生,，這類似于血管緊張素II抑制劑對促炎介質(zhì)血管緊張素的抑制作用；通過吸入劑和適度肺復(fù)張（控制顱內(nèi)壓情況下）以及呼氣末正壓通氣（PEEP）來預(yù)防肺不張,，隆德概念強(qiáng)烈推薦使用PEEP，它對顱腦不存在損害,，原因在于只要顱內(nèi)壓比硬膜外靜脈壓高,，PEEP引起的靜脈壓力的升高就不會傳遞至顱腦內(nèi)；限制晶體液的使用可以降低肺水腫發(fā)生的風(fēng)險,，同時有報道指出采用升壓藥升高嚴(yán)重顱腦損傷患者腦灌注壓的方法非常容易誘發(fā)ARDS,；不建議使用過度通氣，它可以惡化腦受損區(qū)域的組織缺氧,。

◆ 抗應(yīng)激治療：

顱腦損傷患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng),，血漿中兒茶酚胺濃度也會明顯升高?？梢酝ㄟ^鎮(zhèn)靜（咪達(dá)唑侖）,、鎮(zhèn)痛,、聯(lián)合使用可樂定以及避免應(yīng)激性覺醒試驗等方法降低應(yīng)激反應(yīng)引起的顱內(nèi)壓升高和兒茶酚胺的釋放。鎮(zhèn)靜的另一個好處是可以減少癲癇發(fā)作,，但是沒有必要預(yù)防性的應(yīng)用抗癲癇藥物,。

◆ 體 溫：

治療性降溫具有神經(jīng)保護(hù)作用，但同時也具有加重應(yīng)激反應(yīng)以及兒茶酚胺釋放的潛在副作用,，后者可惡化半暗帶腦循環(huán),。以寒戰(zhàn)為特點(diǎn)的應(yīng)激反應(yīng)與體溫和體溫調(diào)節(jié)中樞設(shè)定值間的差異性有關(guān)。主動降溫可引起凝血功能障礙,，同時復(fù)溫過程中會引起高顱壓反彈,。目前為止，尚沒有針對嚴(yán)重顱腦損傷患者亞低溫治療的科學(xué)依據(jù),。因此在隆德概念中不推薦使用主動降溫治療,，體溫過高時推薦使用藥物（對乙酰氨基酚，有時單次推注甲潑尼龍琥珀酸酯）降溫,，治療過程中需嚴(yán)格控制血糖,。

◆ 營 養(yǎng)：

隆德概念推薦腸內(nèi)和低能量營養(yǎng)，即輕微高于鎮(zhèn)靜狀態(tài)時所需的基礎(chǔ)能量代謝(成人15–20 kcal/kg/24-h, 兒童相對多一點(diǎn)),，以阻止過度營養(yǎng)帶來的嗜血細(xì)胞和發(fā)熱,。

◆ 腦脊液引流和減壓術(shù)：

可以使用腦脊液引流，但是當(dāng)顱內(nèi)壓較高時應(yīng)格外小心,，因為組織壓力降低會增高跨毛細(xì)血管壓,，從而引起跨毛細(xì)血管濾過。因此消失的腦脊液容積會被更多的水腫代替,，具有腦室塌陷的風(fēng)險,。

過去十年為了阻止腦干疝帶來的威脅開始逐漸普及開顱減壓術(shù)，但是,，減壓術(shù)后由于反抗壓力的消失,，顱骨開放部位會出現(xiàn)腦疝和絞窄的風(fēng)險。通過維持相對低的腦灌注壓和正常血漿膠體滲透壓,，可以減輕顱腦開放部位的腫脹,。2007年一項有關(guān)隆德概念的研究顯示：相對于不開顱的患者，盡管接受開顱減壓患者的顱內(nèi)壓更高,，但是這部分患者的預(yù)后并沒有變差,。對于頑固性高顱壓的患者，顱骨切開減壓術(shù)可作為一種阻止腦干疝形成的潛在保命方法,。

◆隆德概念

表1總結(jié)了相關(guān)研究的臨床預(yù)后數(shù)據(jù),。

第一篇使用該全新理念治療嚴(yán)重顱腦損傷合并頑固性高顱壓患者的臨床報告于1994年發(fā)表于隆德大學(xué)醫(yī)院。研究納入的患者存在頑固性顱高壓,、過度通氣腦血管反應(yīng)受損以及預(yù)后差等特點(diǎn),。

來自Umea大學(xué)醫(yī)院有關(guān)隆德概念的回顧性研究有兩篇文章得到發(fā)表,，第一篇為短期臨床預(yù)后,，第二篇為長期臨床預(yù)后,。兩篇文章顯示：接受此理念治療的患者死亡率低,，并且50%的患者具有較好的臨床預(yù)后（GOS 4–5）。

納入了136位患者的三個回顧性非隨機(jī)對照研究也已得到發(fā)表,，一個來自于隆德大學(xué)醫(yī)院（Eker等人）,，一個來自于Umea大學(xué)醫(yī)院，還有一個來自于瑞士琉森州立醫(yī)院的St. Gallen,。Eker等人的研究發(fā)現(xiàn),，與來自同一個重癥監(jiān)護(hù)室的歷史對照組對比，實驗組具有更好的臨床預(yù)后,。以上三個研究都表現(xiàn)出低死亡率以及多數(shù)患者預(yù)后良好,。

總共納入了131位嚴(yán)重創(chuàng)傷性顱腦損傷患者的三個回顧性研究也已發(fā)表，這三個研究的結(jié)果都呈現(xiàn)出低死亡率和大量良好的臨床預(yù)后,。

來自Umea和Gothenburg大學(xué)醫(yī)院采用隆德概念對嚴(yán)重顱腦損傷兒童患者進(jìn)行治療的回顧性研究也表現(xiàn)出<10%的死亡率以及多數(shù)臨床預(yù)后良好,。

◆修改版隆德概念

兩個隨機(jī)對照研究對顱內(nèi)壓-靶向治療（即修改版的隆德概念）和傳統(tǒng)腦灌注壓-靶向治療進(jìn)行了對比。

第一個為波斯尼亞Sarajevo大學(xué)2006年至2008年進(jìn)行的研究,，總共納入了60位年齡低于70歲的嚴(yán)重顱腦創(chuàng)傷或蛛網(wǎng)膜下腔動脈瘤出血（SAH）的顱腦損傷患者（平均每組30人）,。隆德概念組使用尼莫地平控制血壓，同時使用了高滲鹽水治療,；傳統(tǒng)治療組的腦灌注壓目標(biāo)值為70–80 mmHg以上,，并頻繁使用血管升壓藥和甘露醇。兩組患者都預(yù)防性的使用苯妥英以阻止癲癇發(fā)作,。隆德概念組患者死亡率為20%,，而以2000年腦創(chuàng)傷協(xié)會指南為治療依據(jù)的傳統(tǒng)治療組患者的死亡率為43%（p=0.03）。隆德概念組兒童患者良好預(yù)后(GOS 4–5)的比例為53%,，傳統(tǒng)治療組的比例則為40%,。

第二個隨機(jī)研究在杭州市第一人民醫(yī)院進(jìn)行，該研究共納入68位GCS<9的創(chuàng)傷性顱腦損傷患者,，分為兩組,，兩組患者的年齡、初始GCS以及APACHE II評分等基礎(chǔ)值差異不大,。其中一個組主要使用隆德概念進(jìn)行治療（n=30，治療時間2006-2009年）,，另一組使用傳統(tǒng)治療方法（n=38,，治療時間2004-2006年）。隆德概念組的28天死亡率為30%,，而傳統(tǒng)治療組的28天死亡率為57%,。

◆ 隆德概念和腦膜炎

最后,，還有兩個研究使用隆德概念治療嚴(yán)重腦膜炎患者。其中一個研究納入了12位GCS<9和顱內(nèi)壓>20mmHg的患者,，結(jié)果兩名患者死亡,，死亡率20%。剩下的十個人GOS評分恢復(fù)到4–5分,。另一個研究納入了15位GCS<9分的患者,，其中只有一位顱內(nèi)壓不高的患者，結(jié)果共有十位患者存活,，死亡率33%,。可將之前報道的腦膜炎患者62%的死亡率作為對照組與這些結(jié)果進(jìn)行對比,。

本文所涉及到的研究反映了1989年至2013年間相關(guān)患者的治療預(yù)后,，患者良好預(yù)后比例為64-80%，相對于同一時間段采用其他方法治療的研究結(jié)果而言,，這一結(jié)果是好的,。兩個大型隨機(jī)顱腦創(chuàng)傷試驗顯示患者死亡率在28%左右，不良預(yù)后的比例為57%,。

上文提到的隆德概念中研究結(jié)果最好的為Rosner與其合作伙伴所做的研究,，該研究總共納入157位患者，結(jié)果顯示死亡率為29%,，具有良好預(yù)后(GOS 4–5)患者的比例為59%,。

將前面納入了48位患者的研究數(shù)據(jù)（研究VI，表1）輸入IMPACT研究組和CRASH研究組進(jìn)行預(yù)后計算,。分析結(jié)果顯示,，患者的實際良好預(yù)后結(jié)果比預(yù)后工具預(yù)期的結(jié)果還要好。采用多個腦損傷研究數(shù)據(jù)庫的IMPACT預(yù)后計算工具再次獲得應(yīng)用批準(zhǔn),，這意味著IMPACT組預(yù)后模型結(jié)果仍然有效,，因此可以得到這樣的結(jié)論：接受隆德概念治療的患者其預(yù)后不差于接受其他指南治療的患者。

在研究III, IV, V, VI, VII和VIII中（表1）,，GCS=3分的患者也被納入研究,。在這些實驗中，患者神經(jīng)狀態(tài)的唯一排除標(biāo)準(zhǔn)就是首次測得的腦灌注壓不高于10mmHg,，也就是說即使患者一側(cè)或雙側(cè)瞳孔擴(kuò)大和固定也會被納入到研究中來,。在很多顱腦損傷研究中，出現(xiàn)瞳孔擴(kuò)大或固定的患者會被排除到研究之外,，因為接下來24小時這部分患者基本會死亡,，更不用說GCS評分為3的患者。

一項來自紐約的最新研究發(fā)現(xiàn)，采用美國顱腦創(chuàng)傷協(xié)會指南為治療方案的嚴(yán)重顱腦創(chuàng)傷患者的死亡率從2001年的22%下降到2009年的13.3%,，該研究最后階段得到的預(yù)后結(jié)果與本文提到的1988-2011年隆德概念的結(jié)果接近,。

撰寫本文的目的為介紹隆德概念的基本原理，同時將目前為止所有已發(fā)表的有關(guān)隆德概念的臨床研究成果展現(xiàn)出來,。其中有些內(nèi)容缺乏臨床研究的明確科學(xué)依據(jù)（比如輸血和白蛋白的應(yīng)用）,。隆德概念最初出現(xiàn)于1990年，該治療方案主要建立在腦容量和腦灌注調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)生理學(xué)原理上,，4年后發(fā)布了相關(guān)指南,。當(dāng)時普遍采用的傳統(tǒng)治療方案在很多方面不符合基礎(chǔ)生理學(xué)原理，患者的死亡率接近40-50%,。從那以后,，除了雙氫麥角胺不再使用外，隆德概念的原理沒有變過,。隆德概念的最初傳播階段除了生理學(xué)基礎(chǔ)外沒有其他科學(xué)依據(jù)做支持,，但是如本文提到的那樣，隨后的幾項實驗室和臨床研究對該理念的原理提供了證據(jù)支持,。隆德概念最大的缺陷是缺乏設(shè)計良好的大型隨機(jī)對照臨床預(yù)后研究和其他指南做對比,。雖然曾多次試圖在歐洲和美國進(jìn)行較大的臨床隨機(jī)對照研究，但是由于邏輯性,、實踐性以及倫理等方面的原因最后仍然沒有做到,。九十年代中期以后，相繼出現(xiàn)了顱腦創(chuàng)傷協(xié)會指南及其修正版,、歐洲指南,、Addenbrooke指南和日本指南，這些指南主要建立在meta分析基礎(chǔ)上,，它們和隆德概念一樣都沒有得到臨床隨機(jī)對照試驗的檢測,。這意味著除了一些小型臨床預(yù)后研究外，不管是隆德概念還是其他指南在臨床預(yù)后方面都不能從嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的角度進(jìn)行對比,。目前有關(guān)隆德概念的所有臨床預(yù)后研究的規(guī)模都很小,，雖然它們中每一個研究的科學(xué)價值都較小或?qū)儆谥械龋?，如果把所有研究的成果匯總起來則可以強(qiáng)有力的支持隆德概念是一種成功的治療方案,。我們相信，隆德概念是實現(xiàn)嚴(yán)重創(chuàng)傷性顱腦損傷患者顱腦恢復(fù)可能性的最佳選擇,，可以利用好補(bǔ)償機(jī)制得到滿意的臨床預(yù)后,。

數(shù)個臨床研究已經(jīng)證明基于生理學(xué)原理（如腦容量和腦灌注調(diào)節(jié)原理）的隆德概念在嚴(yán)重顱腦損傷治療效果方面表現(xiàn)良好，并且其治療結(jié)果不差于任何指南已報道的最好治療結(jié)果,。

（本文翻譯已受到Grande PO.教授授權(quán),，允許在中國范圍內(nèi)發(fā)表,。）