PMID: 35566786

DOI: 10.3390/jcm11092662

    盡管重癥監(jiān)護(hù)發(fā)展迅速,，但顱腦外傷的病死率和致殘率仍居高,。缺血、低血壓,、缺氧和能量代謝障礙是影響重型顱腦創(chuàng)傷（TBI）預(yù)后的重要決定性因素,。TBI后常出現(xiàn)腦水腫和顱內(nèi)壓（ICP）增高，導(dǎo)致腦缺血,。一系列復(fù)雜病理改變引起繼發(fā)性腦損傷累及非原發(fā)顱腦損傷部位,。無論腦灌注壓（CPP）如何，顱內(nèi)高壓（ICP≥20mmHg）和TBI病死率增加相關(guān),；而且患者管理的重點(diǎn)是創(chuàng)傷后早期（數(shù)小時(shí)至數(shù)天）損傷的防治,，管理的首要目標(biāo)是確保最佳腦灌注和氧合。

 靜脈補(bǔ)液在TBI患者管理中起核心作用,，可維持足夠的CPP,，有助于避免腦水腫和ICP升高。然而,，補(bǔ)液不當(dāng)也會(huì)發(fā)生低滲或高滲風(fēng)險(xiǎn),，從而影響TBI的病程和預(yù)后。

    最新的低偏倚風(fēng)險(xiǎn)研究證據(jù)表明,，使用高滲（20-25%）人血白蛋白溶液（HAS）糾正低蛋白血癥有助于保持非顱腦損傷ICU患者和圍手術(shù)期患者血容量正常,。而既往的研究提示HAS可預(yù)防TBI患者腦水腫、并可降低開顱術(shù)后患者ICP,。

       瑞典隆德的研究人員提出了針對TBI的以ICP為目標(biāo)的治療概念,，利用高滲HAS來維持正常血容量和膠體滲透壓。然后HAS用于急性腦損傷患者并未在全球大多數(shù)中心應(yīng)用,，且有報(bào)道HAS輸注的不良反應(yīng),，因此國際臨床指南中不推薦使用。具體而言,，SAFE-TBI研究（對SAFE隨機(jī)試驗(yàn)中290例患者進(jìn)行事后分析）結(jié)果表明使用4%HAS患者病死率更高,，增加血中白蛋白水平后，白蛋白可透過受損的血腦屏障進(jìn)行腦組織，導(dǎo)致更多的液體從腦血管進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)組織間隙,。因此與生理鹽水相比,，使用4%HAS擴(kuò)容會(huì)增加腦水腫、增高顱內(nèi)壓,、更頻繁使用降顱內(nèi)壓措施,、增加病死率。

       上述研究結(jié)果仍有爭議,，SAFE研究中的患者未根據(jù)TBI相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行納入,，對嚴(yán)重顱腦創(chuàng)傷（sTBI）患者使用相對低滲4%HAS，尤其是同時(shí)需要使用升壓藥從而維持相對較高的靜水壓的患者是不合適的,。在SAFE-TBI的研究對209例患者亞組進(jìn)行事后分析,，對比了隨機(jī)化后14天內(nèi)ICP的平均變化，結(jié)果提示使用4%HAS和第7天時(shí)ICP增高相關(guān),，但在第3、14天及整體上沒有差別,。該亞組中,，4%HAS組患者初始ICP相比對照組高21%，但分析中未對此因素進(jìn)行矯正,。在直接比較市售的低滲4%HAS（即SAFE研究中使用的4%白蛋白,，滲透壓為278mOsm/kg）和新型的等滲4%HAS（滲透壓為288mOsm/kg）的研究中，結(jié)果證實(shí)是4%HAS的張力而非白蛋白濃度本身增加ICP,。

       最近巴西一項(xiàng)BaSICS研究也證實(shí)了這一假設(shè),。在TBI患者亞組中比較平衡液（Plasma-Lyte 148?）和等滲鹽水時(shí)發(fā)現(xiàn)，使用等滲鹽水患者90天生存率更高,。0.9%生理鹽水和平衡液的滲透壓理論上分別為296,、308mOsmol/L，而實(shí)際測得到的滲透壓為271,、296msmol/kg H?O,。

歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)（ESICM）共識和臨床指南建議避免在低血壓的急性顱腦損傷中使用4%或20%HAS作為復(fù)蘇液（弱推薦）。然而有證據(jù)表明,，相比其他復(fù)蘇液體,，參照Lund概念緩慢輸注20-25%HAS將血漿滲透壓提至正常水平可能會(huì)降低病死率。幾項(xiàng)研究也一致提到可將嚴(yán)重TBI患者病死率降低8-20%,，而在歐洲及美國,，TBI所致的或與TBI相關(guān)的病死率分別為37%及30.5%左右。

       Lund概念進(jìn)一步提到TBI患者使用20-25%HAS的臨床有效性,，本綜述側(cè)重于分析將Lund概念和替代治療策略進(jìn)行比較的對照研究,，但是這類研究的數(shù)據(jù)相對較少且樣本量較小。因此，Lund概念對病死率的影響仍存在較多不確定性,?？紤]到嚴(yán)重TBI患者是否使用HAS的補(bǔ)液策略仍具有巨大意義，因此本研究在非系統(tǒng)綜述的研究中定量分析了病死率數(shù)據(jù),。

    本綜述參照SANRA（綜述文章評估量表）,。對比sTBI患者Lund概念和替代治療的臨床對照研究（包括隨機(jī)和非隨機(jī)）均納入定量分析。采集研究中病死率和長期神經(jīng)功能預(yù)后數(shù)據(jù),。文章發(fā)表的語種和時(shí)間沒有限制,。薈萃分析中的非隨機(jī)研究不僅可以提高統(tǒng)計(jì)效率還可以解決隨機(jī)研究中沒有的或不充分的重要臨床問題，因此如果條件允許建議納入,。檢索數(shù)據(jù)庫為MEDLINE和EMBASE,。檢索在線雜志中的參考文獻(xiàn)。MEDLINE的檢索策略見表1.,。

表1. MEDLINE檢索策略

    研究的納入和統(tǒng)計(jì)分析中數(shù)據(jù)采集是以非系統(tǒng)的方式進(jìn)行的,。終點(diǎn)時(shí)間為病死率的相對風(fēng)險(xiǎn)（RR）。使用Cocharan Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)來評估異質(zhì)性,。使用隨機(jī)效應(yīng)模型對結(jié)果進(jìn)行組合,。計(jì)算每個(gè)研究和匯總的RR和95%CI。采用標(biāo)準(zhǔn)線性回歸和精度線性回歸來評估可能存在的發(fā)表偏倚,。

    既往有研究報(bào)道輸注25%HAS可降低顱內(nèi)壓,。一項(xiàng)非隨機(jī)對照研究和兩項(xiàng)分別使用20%和25%HAS的隨機(jī)臨床研究顯示，25%HAS可與后或減少腦水腫,。一項(xiàng)Lund概念的單臂隊(duì)列研究中,，使用高滲HAS補(bǔ)液的sTBI患者12個(gè)月病死率下降20%。

       截止2021/3/30,，在MEDLINE中檢索ICU中針對sTBI患者的以ICP導(dǎo)向的治療（包括Lund概念后的濃縮HAS治療）的臨床對照研究,，共納入398份研究納入薈萃分析。另外在EMBASE中通過檢索和/或手動(dòng)檢索得到55份其他報(bào)告,。共篩查453份研究,，共85篇文章符合標(biāo)準(zhǔn)。

       4項(xiàng)臨床對照研究比較sTBI患者Lund概念和CPP目標(biāo)導(dǎo)向治療（表2和表3）,，其中一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn),，納入60例急性腦損傷患者，其中TBI30例,；一項(xiàng)非隨機(jī)研究對比Lund概念和CPP目標(biāo)導(dǎo)向治療,；另外2項(xiàng)非隨機(jī)對照研究比較同一家醫(yī)院從CPP目標(biāo)導(dǎo)向治療轉(zhuǎn)換為Lund概念前后對患者預(yù)后的影響。4項(xiàng)研究中所有采用20-25%HAS（作為Lund概念治療的一部分）患者病死率更低,，RR范圍在0.16-0.60（圖1.）,，即采用Lund概念的165例患者中,，2例死亡（14.5%），接受CPP目標(biāo)導(dǎo)向治療的155例患者中59例死亡（38.1%）,。研究間病死率RR無顯著異質(zhì)性（p=0.18）,，有沒有發(fā)表偏倚（p=0.65），總體病死率RR為0.42（95%CI為0.24-0.73,，p=0.002）,，表明采用Lund概念可使病死率RR下降58%。薈萃分析中納入的研究均存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn),。

表2. 薈萃分析中納入的研究

表3. 薈萃分析中患者的基線數(shù)據(jù)

 圖1. 成人嚴(yán)重顱腦損傷患者中,，比較Lund概念治療（ICP為目標(biāo)導(dǎo)向，包括輸注白蛋白）和以CCP為目標(biāo)導(dǎo)向治療對病死率的影響的薈萃分析,。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,。正方形大小表示各個(gè)研究占整體的權(quán)重（每個(gè)研究的權(quán)重=接受Lund概念治療患者占整體的比重×CPP目標(biāo)導(dǎo)向治療的死亡人數(shù)）；菱形表示匯總的結(jié)果,；虛線表示合并的相對風(fēng)險(xiǎn),。歸因于異質(zhì)性的比例為I2=38.6%（95%CI為0.0-79.0%）。

      目前的非系統(tǒng)綜述推薦,，根據(jù)Lund概念,，在sTBI中應(yīng)用20-25%HAS可改善病死率。4項(xiàng)納入的研究均提示Lund概念治療組病死率更低,，經(jīng)薈萃分析結(jié)果相似，和既往單臂隊(duì)列研究結(jié)果也類似,。但該分析最大的不足是對照研究較少,、納入病例樣本量較小。

    本綜述僅納入4項(xiàng)研究,，其中只有1項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn),，但該研究不僅納入sTBI還包括蛛網(wǎng)膜下腔出血患者，因此排除了該研究,。另一不足是其中1項(xiàng)研究采用的是歷史對照,。本薈萃分析中納入的研究中，Lund概念中所遵循的治療方法并不同意,，如Eker等人用二氫麥角胺減少顱內(nèi)靜脈容量,，Liu等人使用20%甘露醇治療ICP≥20mmHg（后來該治療在Lund概念中不再推薦，因?yàn)橥Ｋ幒驣CP會(huì)反彈增加）,，Dizdarevic等人則采用的是該量Lund概念,。盡管治療方法存在不一致，但該薈萃分析中的所有研究都使用了高滲HAS來擴(kuò)容,。

    盡管建議薈萃分析中同時(shí)納入隨機(jī)和非隨機(jī)研究,，但這些研究的設(shè)計(jì)和分析仍不是十分完備,，尤其是非隨機(jī)研究容易出現(xiàn)偏倚。盡管如此,，薈萃分析里的非隨機(jī)研究中,，Lund組和對照組在患者性別、年齡,、GCS評分等基線仍匹配良好（表3.）,。暫無有關(guān)HAS治療TBI的新研究，許多引用的參考文獻(xiàn)仍都是舊的,，這也是本綜述的另一個(gè)局限,。來自對照臨床研究的現(xiàn)有證據(jù)表明，采用Lund概念治療sTBI可改善患者預(yù)后,，但推廣適用的范圍和質(zhì)量有限,。

    Ma和Bebawy最近對靜滴HAS作為替代復(fù)蘇液的生理機(jī)制、現(xiàn)代神經(jīng)麻醉和神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)實(shí)踐的各方面的利弊進(jìn)行了探討,，建議目前暫缺乏明確的數(shù)據(jù)支持或反對神經(jīng)外科使用HAS,，但臨床中仍需考慮HAS用藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)和收益。該綜述中,，未提及ICP目標(biāo)導(dǎo)向治療TBI中應(yīng)用20-25%HAS,，這也表明Lund概念尚沒有考慮HAS應(yīng)用數(shù)據(jù)。

    輸注HAS維持正常血白蛋白水平是Lund概念的基石,。HAS是一種有效擴(kuò)容劑,，與紅細(xì)胞懸液一起輸注有助于維持正常血容量，減少血管活性藥物依賴,，從而避免的低顱壓,。此外，作為血漿內(nèi)的主要內(nèi)源性膠體,，白蛋白可維持血管內(nèi)保持一定深滲透力,，從而最大限度減少損傷大腦和身體其他部分的組織水腫。2項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)和一項(xiàng)非隨機(jī)對照研究中,，使用濃度白蛋白可預(yù)防或減少腦水腫,。

        已有研究明確HAS在改變炎癥、維持血管內(nèi)皮完整性和酸堿平衡,、內(nèi)源性和外源性化合物交換中有廣泛作用,，這些也都可能在sTBI病理生理中發(fā)揮重要作用。白蛋白可防止炎癥過程及對微循環(huán)和組織的相關(guān)損傷,，對預(yù)后產(chǎn)生影響,。

        此外，低蛋白血中和sTBI病死率獨(dú)立相關(guān),，這也支持了HAS應(yīng)用,。白蛋白的動(dòng)力學(xué)涉及毛細(xì)血管滲漏和分解導(dǎo)致低蛋白血癥,，這可能和大多數(shù)情況下的預(yù)后不良相關(guān)。用高滲HAS糾正低蛋白血癥可能是有益的,，因?yàn)槠淇筛纳颇摱景Y患者的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定,，并預(yù)防心臟手術(shù)患者的急性腎損傷。因此,，靜脈內(nèi)應(yīng)用高滲HAS對于大多數(shù)危重癥患者來說是安全有效的復(fù)蘇液體,。

      神經(jīng)炎癥是全身和中樞因素相互作用的結(jié)果，受年齡,、性別,、TBI類型及其嚴(yán)重程度和其他因素影響，包括對預(yù)后可產(chǎn)生重大影響的診斷,、干預(yù)時(shí)機(jī),。盡管在TBI患者中使用HAS可能具有神經(jīng)保護(hù)的潛力，但目前尚無支持該假設(shè)的研究數(shù)據(jù),。此外,，Lund概念中使用不僅包括高滲20%HAS，還報(bào)告4%HAS,、血漿,、濃縮紅細(xì)胞。20%HAS的給藥時(shí)機(jī),，是在TBI早期還是后期,，仍值得商榷。

    大對數(shù)液體管理指南不推薦使用HAS治療TBI,，HAS治療TBI仍有爭議,。在sTBI患者中使用HAS進(jìn)行液體管理對sTBI預(yù)后有益的證據(jù)主要來自觀察性研究。因?yàn)槿狈χС秩魏螌ｉT的TBI指南的研究,，所以暫沒偏倚風(fēng)險(xiǎn)小的研究來評價(jià)和Lund指南相當(dāng)?shù)奶娲改稀醉?xiàng)高偏倚風(fēng)險(xiǎn)的研究支持Lund治療,。根據(jù)Lund概念,，使用20-25%HAS在4項(xiàng)小型臨床對照研究中均提示和病死率顯著降低有關(guān)，這些研究設(shè)計(jì)異質(zhì)性較高,，均存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn),。在SAFE-TBI研究中觀察到使用4%HAS的TBI病死率更高，而有證據(jù)表明HAS增加ICP導(dǎo)致預(yù)后不良的原因可能是HAS的張力而不是白蛋白本身,。Lund概念提出使用高滲HAS保持血漿滲透壓維持在正常水平從而保持血容量正常,，根據(jù)該薈萃分析結(jié)果高滲HAS并不增加TBI患者病死率，但未來需要進(jìn)一步研究來明確TBI中使用20-25%HAS的益處,，如前瞻性隨機(jī)對照研究,。一旦假設(shè)證實(shí),，將為TBI患者液體管理的臨床實(shí)踐帶來變革。