腫瘤資訊：非常感謝劉教授接受腫瘤資訊的采訪。本次SABCS大會內(nèi)容豐富精彩紛呈,，眾多研究結果給我們臨床帶來了更多的選擇和變化,，那么在這里想請教一下劉教授，您怎樣看待新型的CDK4/6抑制劑對晚期HR陽性,、Her2陰性的轉移性乳腺癌治療的影響,。

劉強：CDK4/6抑制劑是近一年多上市的藥物，可以說是乳腺癌治療領域的重磅藥物,。這個藥的使用在不斷的擴大,，療效驚人，副作用也在可控范圍之內(nèi),，而且它的適應癥目前還在不斷擴寬,，所以各大公司都圍繞著CDK4/6抑制劑展開了密切的研究，也給我們帶來很多新的研究數(shù)據(jù),。在既往的研究里,，CDK4/6抑制劑的研究主要集中在激素受體陽性,、Her2陰性乳腺癌中,，而本次SABCS大會的演講也是把它推薦為晚期激素受體陽性、Her2陰性一線的內(nèi)分泌治療的聯(lián)合用藥的主要選擇,。在既往的研究里面,，我們知道有PALOMA-1、PALOMA-2,、PALOMA-3這幾個研究,，POLAMA-1和POLAMA-2主要是一線，PALOMA-3是更后一些,。在此系列研究中,，不管病人年齡大小、對既往的內(nèi)分泌治療是敏感,、原發(fā)耐藥或是繼發(fā)耐藥,、有無內(nèi)臟轉移，都對CDK4/6抑制劑有非常理想的反應,， PFS得到顯著延長,，所以這是大家高度重視CDK4/6抑制劑的原因。在歐美,，CDK4/6抑制劑也被推薦作為一線用藥的主要選擇之一,。

腫瘤資訊：我們知道劉教授您目前專注在乳腺癌靶向治療和耐藥機制上面,，那么從轉化研究的角度，對于ER陽性的轉移性乳腺癌,，是否有與內(nèi)分泌治療以及CDK4/6抑制劑的敏感性和耐藥性相關的標志物,？

劉強：內(nèi)分泌治療耐藥的機制相當復雜，因為60%到70%的乳腺癌病人都會用到內(nèi)分泌治療,，而每個病人的耐藥機制可能都不一樣,。就像我們昨天討論的，內(nèi)分泌耐藥會不斷地被細化,，因為每個ER陽性的病人都可能會有不同的耐藥機制,，從而需要采用不同的治療措施?？傮w上來說,，原發(fā)性耐藥是指對內(nèi)分泌治療不敏感，一般是短期內(nèi)復發(fā),，一般指輔助治療兩年之內(nèi)復發(fā),。而隨后進展出現(xiàn)的耐藥被認為是選擇出來的耐藥，稱為繼發(fā)耐藥,。

CDK4/6抑制劑針對原發(fā)耐藥和繼發(fā)耐藥都有很好的作用,。目前雖然說CDK4/6抑制劑的靶點是CDK4/6，但事實上在臨床研究中看到的Cyclin D1 或CDK4過表達,，都不是預測CDK4/6抑制劑療效的主要生物標志物,。那么原因是什么呢？原因就在于腫瘤細胞的主要特征之一就是過度的不受控制的細胞增殖,。很多信號通路包括Her2,、EGFR、PI3K等等,，最后都集中作用于細胞周期,，使腫瘤細胞從1變2、2變4,、4變8的過程變得更快,。只要Cyclin D1-CDK4/6這個通路是完整的，Cyclin D1或CDK4/6不需要擴增,，腫瘤細胞就會對這個抑制劑有響應,，因此目前的臨床研究中，一直是沒有找到CDK4/6這個靶點明確的標志物,。換句話來說,，目前CDK4/6抑制劑對激素受體陽性、Her2陰性的乳腺癌幾乎都是有效的。也就是說不管是什么突變,，只要Rb通路完整,，CDK4/6抑制劑的治療效果都是相當好的。值得注意的是,，目前CDK4/6抑制劑主要用于ER陽性的患者,，因為ER陽性中Rb突變比較少，而在三陰乳腺癌里面Rb突變有明顯的增多的情況,。Cyclin D1和CDK4/6是Rb的上游,，如果Rb突變的話，即下游已經(jīng)產(chǎn)生突變了,，我們只是把上游抑制,，它的作用也不會好。所以目前臨床上認為CDK4/6抑制劑對于Rb突變的乳腺癌效果不好,，只要Rb是野生型的,CDK4/6抑制劑就有療效,。因此，除了Rb突變,， CDK抑制劑幾乎對其他情況的患者都可能有效,。

CDK4/6抑制劑在PALOMA-1的研究里面已經(jīng)證實了是一個非常有效的藥物，亞組分析的話不論病人的年齡,、月經(jīng)狀態(tài),，有沒有內(nèi)臟轉移等等都是非常有效的一個藥物。例如,，在只有骨轉移的患者中,，來曲唑單藥治療，PFS是13.3個月,，但是加上CDK4/6抑制劑的話 PFS遠遠超過13.3個月,。對于內(nèi)臟轉移的患者來曲唑單藥治療的話,，PFS是7.7個月,，而聯(lián)合應用CDK4/6抑制劑則達到了12.8個月。另外,，對年齡來說,，不管年齡小于65歲還是大于65歲，患者的PFS都得到了顯著的延長,，所以綜合分析,，CDK4/6抑制劑是一個非常安全而高效的藥物，即使在年齡大于65歲的患者中,，加上CDK4/6抑制劑的治療后PFS可以達到26個月之多,。

腫瘤資訊：CDK4/6抑制劑現(xiàn)在針對ER陽性、Her2陰性的晚期的乳腺癌療效已經(jīng)經(jīng)過三期臨床研究證實了,，但是對于Her2陽性的亞型是否存在拓展的可能性呢,？

劉強：這個問題問得很好,。我們都知道，Her2陽性乳腺癌是一個惡性程度非常高的腫瘤,，而Her2信號通路大多也是通過促進CDK4/6這個細胞周期因子來產(chǎn)生快速增殖作用的,，所以目前針對Her2陽性乳腺癌也有不少研究在做，盡管我們還沒有看到結果的報道,。例如,，PATINA研究就是化療誘導緩解之后運用內(nèi)分泌治療加靶向治療，對比再加上CDK4/6靶向治療的方案,，還有超豪華的新輔助方案（Michelangelo）,，就是氟維司群加CDK4/6抑制劑聯(lián)合雙抗Her2（曲妥珠加帕妥珠），這些都是正在進行的研究,，只是我們還在等待Her2陽性乳腺癌的臨床研究相關的數(shù)據(jù)報道,。我個人認為，只要Rb沒有突變,，her2陽性乳腺癌的患者應用這個藥物應該也是有效的,。但是要注意的一點， CDK4/6抑制劑畢竟不像化療,，它對于腫瘤細胞的直接殺傷不是那么快,，所以我們知道在今年的SABCS會議上也報道了一個新輔助治療的研究（neoMONARCH），為期16周的新輔助治療的研究,，CDK4/6抑制劑的pCR率不高,，只有3.2%，但是對于細胞周期的阻滯和Ki67的降低是非常的徹底的,。

在副作用上,，CDK4/6抑制劑和化療雖然說都是引起中性粒細胞減少，但是引起中性粒細胞減少的程度和帶來的發(fā)熱性粒缺的差別非常大的,。因為CDK4/6抑制劑引起發(fā)熱性粒缺相當?shù)纳?，出現(xiàn)粒細胞缺少往往停藥后很快就可以得到恢復，這一點和化療是不一樣的,。所以對PALOMA-1,、2、3進行的集合分析顯示,，即使對于65歲以上老年人,，其安全性都是非常的好，在304例患者中,，沒有病人出現(xiàn)需要藥物減量的情況,，只出現(xiàn)推遲用藥的情況。所以這個藥物相對來說是一個非常安全而高效的藥物。

腫瘤資訊：非常感謝劉教授接受采訪,。

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