抗NMDA受體抗體檢測(cè) 在抗NMDA受體腦炎診斷中的意義 劉媛媛*曹秉振*唐吉?jiǎng)?胡懷強(qiáng)*李傳芬* Chin J Nerv Ment Dis Vol.41, No. 9 September 2015 doi:10.3969/j.issn.1002-0152.2015.08.004 濟(jì)南軍區(qū)總院醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 (濟(jì)南 250000) 通信作者 (Email: [email protected]) 【摘要】目的 總結(jié)間接免疫熒光法檢測(cè)抗NMDA受體抗體陽(yáng)性患者的臨床特點(diǎn)及診療思路,。方法 回顧性分析2012年4月到2014年11月在濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院期間檢測(cè)抗NMDA受體抗體陽(yáng)性的5例患者的診斷,、 臨床特點(diǎn)、 治療及預(yù)后,。結(jié)果 5例患者中4例臨床確診為抗NMDA受體腦炎,, 1例診斷為單純皰疹病毒性腦炎 (herpes simplex virus encephalitis, HSE)。5例患者發(fā)病相似,, 3例有明確的流感樣前驅(qū)感染史,, 3例以精神癥狀首次發(fā)病, 4例病情發(fā)展到一定階段出現(xiàn)癲癇,、 呼吸衰竭入住NICU,。4例抗NMDA受體腦炎患者病情后期均出現(xiàn)突出的運(yùn)動(dòng)障礙等癥狀?;颊唢B腦MRI、 腦電圖存在不同程度及范圍異常,, 4例合并病毒學(xué)及免疫學(xué)指標(biāo)異常,。抗NMDA受體腦炎患者經(jīng)激素,、 免疫球蛋白等治療病情好轉(zhuǎn),; HSE患者經(jīng)抗病毒等治療后病情改善。隨訪1年后2例抗NMDA受體腦炎患者出現(xiàn)腫瘤,, 1例死亡,。結(jié)論 間接免疫熒光檢測(cè)抗NMDA受體抗體陽(yáng)性的患者數(shù)為抗NMDA受體腦炎, 少數(shù)可為HSE等,, 診斷要綜合患者病情及各項(xiàng)檢查分析,, 防止誤診、 漏診,, 以正確指導(dǎo)治療,。 抗NMDA受體腦炎是一種自身免疫性副腫瘤相關(guān)的邊緣葉腦炎[1]。臨床表現(xiàn)以記憶力下降,、 精神癥狀,、 意識(shí)障礙及運(yùn)動(dòng)障礙等癥狀為特點(diǎn)[2],。該疾病常合并腫瘤, 多數(shù)為畸胎瘤[3],, 少數(shù)合并小細(xì)胞肺癌[4],、 前列腺癌[5]、 顱內(nèi)腫瘤等惡性腫瘤,。間接 免 疫 熒 光(indirect immunofluorescence assay,IFA) 檢測(cè)腦脊液及血清抗NMDA受體抗體陽(yáng)性對(duì)抗NMDA受體腦炎診斷有重要意義,, 尤其對(duì)血清有快速、 敏感的特點(diǎn)[6],。但目前發(fā)現(xiàn)單純皰疹病毒腦炎[7],、 吉蘭-巴雷綜合征[8]患者腦脊液及血清抗NMDA受體抗體檢測(cè)也可出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。盡管國(guó)外有病例報(bào)告單純皰疹病毒性腦炎(herpes sim?plex virus encephalitis, HSE)患者后期可出現(xiàn)抗NMDA 受體腦炎[9-11],, 但在少數(shù)不能診斷為抗NMDA受體腦炎的HSE患者腦脊液及血清中也檢測(cè)到抗NMDA受體抗體,, 研究總結(jié)抗NMDA受體抗體陽(yáng)性不等同于抗NMDA受體腦炎[12]。此研究分析總結(jié)濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科自2012年起抗NMDA受體抗體檢測(cè)陽(yáng)性的5例腦炎患者,, 以提高對(duì)抗NMDA受體抗體陽(yáng)性患者的診斷能力,。 IFA檢測(cè)出抗NMDA受體抗體對(duì)抗NMDA受體腦炎診斷有重要意義。但研究顯示抗NMDA受體抗體陽(yáng)性不等同于抗NMDA受體腦炎,。目前發(fā)現(xiàn)部分精神分裂癥,、 單純皰疹腦炎、 格林巴利綜合癥等患者腦脊液抗NMDA受體抗體也可呈陽(yáng)性,, 所以該疾病需與以上疾病相鑒別,。此研究通過(guò)IFA檢測(cè)出抗NMDA受體抗體的5例患者, 4例診斷為抗NMDA受體腦炎,, 1例診斷為HSE,, 支持以上觀點(diǎn)。對(duì)抗NMDA受體腦炎患者盡管腦脊液抗體檢測(cè)具有更高敏感性,, 但應(yīng)盡可能將腦脊液及血清標(biāo)本同時(shí)檢測(cè),, IFA檢測(cè)腦脊液及血清抗體, 同時(shí)陽(yáng)性或腦脊液抗體陽(yáng)性同時(shí)血清抗體陰性可給出診斷支持證據(jù)[14],。如果出現(xiàn)血清抗體陽(yáng)性但腦脊液抗體陰性,, 應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)綜合分析, 必要時(shí)復(fù)查或采用不同手段檢測(cè),。此研究病例2僅血清抗體陽(yáng)性,, 因患者不能配合未行腦脊液復(fù)查, 但綜合患者臨床表現(xiàn)及整個(gè)發(fā)病過(guò)程診斷抗NMDA受體腦炎明確,, 該患者經(jīng)激素免疫球蛋白治療后復(fù)查血清抗體陰性,。抗NMDA受體腦炎是一種免疫介導(dǎo)的與抗NMDA受體抗體相關(guān)的神經(jīng)心理綜合征[15]。常發(fā)生于育齡年輕女性,, 但在男性及各年齡段女性都有報(bào)告[16],, 常合并畸胎瘤[3], 少數(shù)并發(fā)小細(xì)胞肺癌,、睪丸畸胎瘤等,。大多數(shù)患者均有疑似病毒感染的前驅(qū)癥狀[17]。臨床分為前驅(qū)期,、 精神癥狀期,、 無(wú)反應(yīng)期、 運(yùn)動(dòng)障礙期及逐漸恢復(fù)期[18],。50%以上患者顱腦MRI可見(jiàn)邊緣葉T2FLAIR高信號(hào)[19],; 在疾病不同階段存在不同程度的腦電圖異常, 多數(shù)以慢波及δ波為特點(diǎn)[20],???/span>NMDA受體抗體陽(yáng)性支持診斷。治療方案應(yīng)根據(jù)患者的臨床特點(diǎn)及病情危重程度制定,, 包括切除腫瘤,、 激素及免疫球蛋白治療、 血漿置換,、 免疫抑制劑及對(duì)癥支持治療等,。Seki[21]、 Dal- mau等[22]都發(fā)現(xiàn)患者早期切除腫瘤對(duì)預(yù)后至關(guān)重要,?;颊呓?jīng)及時(shí)治療后大多數(shù)病情恢復(fù)好, 少數(shù)遺留后遺癥,, 極少數(shù)病情危重患者死亡,。該疾病相對(duì)其他類型副腫瘤性腦炎預(yù)后好[19]。此研究患者基本符合上述特點(diǎn),, 所有患者抗NMDA受體抗體陽(yáng)性。均有精神行為異常,, 其中2例以精神癥狀首發(fā),, 曾就診于精神衛(wèi)生中心診斷為精神分裂癥; 都有高級(jí)智能減退,, 3例病情發(fā)展到一定程度出現(xiàn)意識(shí)障礙,, 其中2例合并呼吸衰竭, 3例合并癲癇,;全部患者有流涎增多,、 口唇不自主咀嚼動(dòng)作等運(yùn)動(dòng)異常, 其中2例還有肢體不自主運(yùn)動(dòng)增多、 語(yǔ)氣增強(qiáng),, 1例有少見(jiàn)的復(fù)雜骨盆,、 腹部運(yùn)動(dòng), 表現(xiàn)為不自主抬臀等動(dòng)作,?;颊哌\(yùn)動(dòng)障礙期不自主動(dòng)作形式多樣, 但每種動(dòng)作具有重復(fù)性,、 刻板性,, 需與癲癇相鑒別???/span>NMDA受體腦炎患者常有病毒學(xué)指標(biāo)陽(yáng)性及免疫學(xué)異常 (表2),。4名患者中有2名在發(fā)病后1年左右分別發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌及顱內(nèi)腫瘤, 另外2例發(fā)病時(shí)有腫瘤指標(biāo)CA125,、 NSE升高,, 但隨訪到目前未發(fā)現(xiàn)腫瘤。4例患者經(jīng)激素,、 免疫球蛋白及對(duì)癥支持治療病情好轉(zhuǎn),, 但1例1年后發(fā)現(xiàn)癌癥死亡, 1例正行抗腫瘤治療,。 HSE是由單純皰疹病毒 (HSV) 感染引起的一種急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病,, 任何年齡均可發(fā)病。潛伏期平均約1周,, 前驅(qū)期可出現(xiàn)流感樣癥狀,; 臨床常見(jiàn)癥狀包括頭痛、 記憶力下降,、 人格改變,、 共濟(jì)失調(diào)、 舞蹈樣動(dòng)作,、 癲癇,。部分患者以精神癥狀首發(fā), 首診于精神科,。病情進(jìn)展出現(xiàn)意識(shí)障礙,。腦電圖常出現(xiàn)彌漫性高波幅慢波以單側(cè)或雙側(cè)顳、 額葉異常明顯,。影像學(xué)可見(jiàn)顳葉內(nèi)側(cè),、 額葉眶面、 島葉等出現(xiàn)異常信號(hào),。腦脊液壓力可升高,,有核細(xì)胞數(shù)常升高,, 蛋白質(zhì)可輕中度升高, 細(xì)胞數(shù)正常不能排除,。特異性抗病毒藥物治療有效可間接支持診斷,。腦脊液及血清HSV抗體陽(yáng)性, 或PCR發(fā)現(xiàn)病毒DNA可確診[23],。該病易復(fù)發(fā),, 但目前國(guó)外大量病例報(bào)道復(fù)發(fā)病例的癥狀, 尤其是舞蹈癥其實(shí)是由抗 NMDA 受體腦炎引起,。但不能診斷抗NMDA受體腦炎的HSE患者血清及腦脊液也可出現(xiàn)抗NMDA受體抗體,。一項(xiàng)檢測(cè)確診HSE患者血清及腦脊液中抗 NMDA 受體抗體的研究發(fā)現(xiàn),30%入組患者抗NMDA受體抗體陽(yáng)性,, 但HSE與抗NMDA受體腦炎患者的抗體類型不同,, 且HSE患者抗體多出現(xiàn)在血清, 腦脊液相對(duì)較少[12],。病例5腦脊液及血清抗NMDA受體抗體均陽(yáng)性,, 但該患者病程較短, 未出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙,, 臨床過(guò)程不符合抗NMDA受體腦炎,, 且僅經(jīng)阿昔洛韋抗病毒治療后病情迅速好轉(zhuǎn), 預(yù)后良好,, 復(fù)查血清抗NMDA受體抗體較前變化不大 (圖2),; 患者單純皰疹病毒I型抗體陽(yáng)性, 結(jié)合發(fā)病過(guò)程診斷為單純皰疹病毒腦炎,。文獻(xiàn)報(bào)道出現(xiàn)上述現(xiàn)象的機(jī)制可能如下: 病情較重,, 出現(xiàn)明顯額、 顳葉損害的HSE患者,, 血腦屏障破壞,, 使額顳葉富含NMDA受體暴露, 激活機(jī)體免疫機(jī)制,, 引起抗NMDA受體腦炎,; 病情輕, 未出現(xiàn)明顯額顳葉損害的,, 因HSV可能與NMDA受體有相似成分,, 激活免疫識(shí)別, 產(chǎn)生抗NMDA受體[23],。此研究HSE患者出現(xiàn)抗體而未出現(xiàn)明顯相關(guān)臨床癥狀的原因?yàn)楹笳摺,;颊呖偪购丝贵w陽(yáng)性,, 顯示免疫機(jī)制參與發(fā)病過(guò)程。至今發(fā)現(xiàn)的HSE患者出現(xiàn)抗NMDA受體抗體陽(yáng)性的病例較少, 還無(wú)法明確兩者之間及與抗NMDA受體腦炎的關(guān)系,, 目前正在進(jìn)行相關(guān)研究,, 將有助于指導(dǎo)臨床。HSE患者經(jīng)及時(shí)抗病毒治療,, 預(yù)后良好,, 對(duì)于是否同時(shí)應(yīng)用激素治療一直存在爭(zhēng)議, 但研究證明對(duì)于抗NMDA受體抗體或其他抗體陽(yáng)性的患者應(yīng)用激素及免疫球蛋白對(duì)預(yù)后及降低復(fù)發(fā)率有效[24],。此研究HSE患者僅進(jìn)行抗病毒,、 抗癲癇等對(duì)癥支持治療, 預(yù)后良好,, 對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后,, 進(jìn)一步隨訪中。 此研究診斷1例僅血清抗NMDA受體陽(yáng)性的抗NMDA受體腦炎患者,。病例3符合經(jīng)典的抗NMDA受體腦炎的發(fā)病,, 病程長(zhǎng), 誤診時(shí)間長(zhǎng),, 但經(jīng)激素及免疫球蛋白治療后預(yù)后良好,。病例4出現(xiàn)少見(jiàn)的復(fù)雜骨盆運(yùn)動(dòng)等運(yùn)動(dòng)障礙, 需與癲癇相鑒別,。病例5血清及腦脊液抗NMDA受體均陽(yáng)性,, 但根據(jù)發(fā)病及診療過(guò)程, 診斷為HSE,。綜上 IFA 檢測(cè)抗 NMDA 受體抗體對(duì)診斷抗NMDA 受體腦炎具有至關(guān)重要的意義,, 但抗NMDA受體抗體陽(yáng)性不等同于抗NMDA受體腦炎, 要根據(jù)具體情況具體分析,???/span>NMDA受體腦炎患者腦脊液敏感性較血清高, 當(dāng)IFA僅血清抗體陽(yáng)性時(shí),, 應(yīng)綜合分析,, 防止誤診???/span>NMDA受體腦炎早期常有較突出的精神癥狀,, 易誤診為精神分裂癥。幾乎所有患者都經(jīng)歷運(yùn)動(dòng)障礙期,, 運(yùn)動(dòng)異常表現(xiàn)復(fù)雜,、 多樣, 需與癲癇鑒別,。部分老年患者臨床癥狀不典型,, 較易漏診,。發(fā)病過(guò)程與HSE等病毒感染相似, 且都可檢測(cè)到抗體,, 需與之鑒別,, 并需與其他可檢測(cè)到抗NMDA受體抗體的疾病相鑒別。所有診斷抗NMDA受體腦炎的患者都應(yīng)行腫瘤篩查,???/span>NMDA受體腦炎易出現(xiàn)意識(shí)障礙、 呼吸衰竭,, 多數(shù)患者病情重需重癥監(jiān)護(hù)治療,,但與其他副腫瘤綜合征相比預(yù)后相對(duì)較好。對(duì)此病的早期診斷,、 早期治療至關(guān)重要,。患者的預(yù)后等需進(jìn)一步隨訪觀察,。對(duì)抗NMDA受體抗體檢測(cè)陽(yáng)性患者的診斷要綜合患者病情及各項(xiàng)檢查分析,, 防止誤診、 漏診,, 以正確指導(dǎo)治療,。 參 考 文 獻(xiàn) Mann AP, Grebenciucova E, Lukas R, et al. 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