抗NMDA受體腦炎
抗NMDA受體腦炎(anti—NMDA receptor encephalitis)是由Vitaliani等(2005)發(fā)現(xiàn)，是一種與NMDA受體相關(guān)且對(duì)治療有良好反應(yīng)的腦炎,，屬于副腫瘤性邊緣葉腦炎,，受累的患者均為年輕女性，伴有良性畸胎瘤,，并發(fā)現(xiàn)一種主要在海馬神經(jīng)元細(xì)胞膜上表達(dá)的不明抗原,。這種腦炎臨床表現(xiàn)嚴(yán)重，具有潛在是致死性,，患者常需要長期的重癥監(jiān)護(hù)支持,，但在腫瘤切除和免疫治療后多數(shù)患者最終可以康復(fù)。2007年Dalmau等在該病患者發(fā)現(xiàn)了抗海馬和前額葉神經(jīng)細(xì)胞膜表達(dá)的NMDA受體抗體,，并提出自身免疫性抗NMDA受體腦炎的診斷,。
一、病因和病理
1．病因 NMDA(N一甲基一D一天冬氨酸)受體由NR1,、NR2和NR3等三種亞單位構(gòu)成,。在哺乳類動(dòng)物的神經(jīng)組織內(nèi)，功能性NMDA受體至少含有一個(gè)NR1和一個(gè)NR2亞單位,。NMDA受體的重要作用包括凋節(jié)突觸傳遞,、觸發(fā)突觸重塑以及參與學(xué)習(xí)記憶等。其功能障礙與腦發(fā)育,、精神行為異常,、藥物成癮、神經(jīng)退行性變等有關(guān),。NMDA受體在興奮性毒性過程中也具有重要作用,，由于谷氨酸過量釋放引起NMDA受體的過度激活，細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載,，最終可導(dǎo)致神經(jīng)元死亡,。因此，中樞性通氣不足是抗NMDA受體腦炎一個(gè)重要的臨床特征,。Dalmau等研究發(fā)現(xiàn),，腦脊液抗NMDA受體抗體滴度較血清中滴度高，提示抗體在鞘內(nèi)合成,，患者自身抗體的主要靶點(diǎn)是NR1／NR2B異構(gòu)體(Dalmau et al 2007,，Florance et al 2009)。
2．病理 軟腦膜少量炎細(xì)胞浸潤,，可出現(xiàn)顳葉及海馬顯著萎縮,，海馬CA1區(qū)或CA4區(qū)錐體神經(jīng)元脫失，合并廣泛膠質(zhì)增生,、小膠質(zhì)細(xì)胞增生以及IgG沉積,，T細(xì)胞浸潤不明顯,。
二、臨床表現(xiàn)
1．本病在年輕女性中多見,，約占91％,，但可見于任何年齡段(4～76歲)，成人發(fā)病的中位數(shù)年齡為23歲,。59％的本病患者伴有腫瘤,，大部分為成熟型卵巢畸胎瘤，偶為縱隔畸胎瘤,、睪丸畸胎瘤,，或者小細(xì)胞肺癌或神經(jīng)母細(xì)胞瘤等，也有部分患者未發(fā)現(xiàn)罹患腫瘤,。多數(shù)病例是在出現(xiàn)神經(jīng)癥狀3周至4個(gè)月后發(fā)現(xiàn)腫瘤,，無腫瘤的或者可能與隨訪時(shí)間不夠長或?qū)ふ以l(fā)腫瘤的輔助檢查手段不足有關(guān)。
2．發(fā)病之初患者可有發(fā)熱,、頭痛,、咳嗽、乏力等病毒感染樣前驅(qū)癥狀,。所有的患者都出現(xiàn)精神癥狀或行為異常,，88％的患者出現(xiàn)意識(shí)水平下降，某些患者可出現(xiàn)短時(shí)記憶喪失,?；颊吆芸斐霈F(xiàn)意識(shí)障礙，常處于無應(yīng)答狀態(tài),。多數(shù)患者(約76％)在發(fā)病3周內(nèi)出現(xiàn)癇性發(fā)作,，可出現(xiàn)任何類型，以全面強(qiáng)直陣攣性發(fā)作最常見,，其次為復(fù)雜部分性發(fā)作,。有些患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，最常見口面部不自主運(yùn)動(dòng),，做怪相,，下頜強(qiáng)制性張開閉合，類似咀嚼樣動(dòng)作,，還可出現(xiàn)手足徐動(dòng),、肌陣攣和肌震顫和失張力等。
3．患者經(jīng)常出現(xiàn)低通氣,，需氣管插管和呼吸機(jī)輔助呼吸,；以及自主神經(jīng)功能紊亂等表現(xiàn)。
4．輔助檢查
(1)血清和腦脊液的抗NMDA受體抗體檢測(cè)為特異性檢查,，患者外周血及CSF中可檢測(cè)到抗NMDA受體的抗體,。伴有腫瘤的患者的抗體滴度較無腫瘤者高,，且與癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)，癥狀改善后抗體滴度平行降低,，未改善者抗體滴度持續(xù)性增高,。
(2)常規(guī)的血清學(xué)檢查通常無特異性，腫瘤標(biāo)志物亦無明顯的異常,，極少數(shù)患者出現(xiàn)CEA,、CA125和AFP升高,。血清和腦脊液相關(guān)病原學(xué),、風(fēng)濕免疫性疾病、甲狀腺自身抗體以及副腫瘤綜合征的相關(guān)檢查均為陰性,。
(3)腦脊液常規(guī)及生化檢查無特異性,，可有炎性改變，多為淋巴細(xì)胞增多,，部分可見蛋白增高,，糖及氯化物正常，偶可見寡克隆帶,。
(4)腦部MRI的所見沒有特異性,，但一半以上(約55％)的患者可見FLAIR或T2WI的異常信號(hào)，部分患者可出現(xiàn)大腦皮質(zhì),、腦膜表面或基底節(jié)輕度或暫時(shí)性強(qiáng)化,。
(5)EEG可見額顳部慢波或δ波，但無特異性,。
(6)女性患者胸腹部,、盆腔CT和超聲最常見為卵巢畸胎瘤(ovary teratoma)。
5．典型病例Kruer等(2010)報(bào)道一例15歲女孩的抗NMDA受體腦炎,，臨床表現(xiàn)頗似血清陰性的視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica,，NMO)，出現(xiàn)頭痛,、畏光,、復(fù)雜部分性發(fā)作和以反應(yīng)遲鈍為主的腦病。
腦活檢(來自額葉對(duì)比劑強(qiáng)化病變)顯示：(G)血管周圍浸潤伴反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞增生(microgliosis),；(H)由浸潤的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的廣泛實(shí)質(zhì)性破壞不伴選擇性脫髓鞘,；(I)顯著的混合性血管周圍浸潤，包括巨噬細(xì)胞,、T一及B一淋巴細(xì)胞,，伴不常見的嗜中性細(xì)胞和罕見的嗜酸性細(xì)胞。
免疫印跡(Western blot)(J)顯示CSF中寡克隆帶,。骨盆MRI的T2WI顯示右側(cè)卵巢腫塊,，病理證實(shí)為畸胎瘤,。
三、診斷及鑒別診斷
1．診斷抗NMDA受體腦炎目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),。對(duì)于年輕女性患者,，具有特征性的臨床表現(xiàn)，例如新發(fā)生顯著的精神癥狀,，伴隨癇性發(fā)作,、記憶喪失和意識(shí)水平降低，伴發(fā)熱,，甚至出現(xiàn)中樞性通氣不足,，應(yīng)想到這種副腫瘤性疾病的可能。應(yīng)盡快查找腫瘤,，特別是伴發(fā)的卵巢畸胎瘤,，檢測(cè)腦脊液和(或)血清抗NMDA受體抗體陽性即可明確診斷。
2．鑒別診斷
(1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾?。菏紫刃枰c單純皰疹病毒(HSV)性腦炎鑒別,。HSV性腦炎起病更急，也常有發(fā)熱,、局灶性神經(jīng)功能缺失癥狀以及進(jìn)行性意識(shí)水平下降,，腦部MRI顯示顳葉病變范圍更廣并可有出血性改變，腦脊液可發(fā)現(xiàn)HSV病毒學(xué)證據(jù),。若患者暫時(shí)不能排除HSV性腦炎的可能,，則需要使用更昔洛韋等抗病毒治療。
(2)代謝性腦病或原發(fā)性精神障礙：邊緣葉腦炎有時(shí)與繼發(fā)于代謝性或中毒性腦病的急性意識(shí)障礙很難鑒別,。精神行為異常在邊緣葉腦炎中很常見,，因此這些患者常被誤診為精神疾病，精神癥狀尚可掩蓋短時(shí)的記憶損害,。腦脊液炎性改變,、MRI顯示顳葉內(nèi)側(cè)病變、腦電圖局灶異常以及抗NMDA受體抗體陽性可能有助于鑒別,。
(3)橋本腦病(Hashimoto encephalopathy)：是一種對(duì)激素治療反應(yīng)敏感的腦病,，其血清和腦脊液中存在高滴度的抗甲狀腺抗體。典型臨床表現(xiàn)包括嗜睡,、意識(shí)模糊,、昏迷、震顫和肌陣攣,，提示彌漫性皮質(zhì)功能障礙而不是邊緣葉腦病,。腦脊液檢查細(xì)胞數(shù)多正常，但蛋白可升高，有時(shí)可見寡克隆區(qū)帶,。腦部MRI無特異的表現(xiàn),，50％的患者可出現(xiàn)彌漫性腦萎縮、白質(zhì)異常和局灶性皮質(zhì)損害等,。
四,、治 療
抗NMDA受體腦炎患者一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤應(yīng)盡早切除，同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用免疫治療對(duì)改善患者的癥狀以及最終康復(fù)都很重要(Dalmau et al 2007),。
免疫治療包括皮質(zhì)類固醇靜脈滴注,、血漿置換療法、免疫球蛋白靜脈滴注(IVIg)等,。有研究發(fā)現(xiàn),，僅給予抗NMDA受體腦炎患者免疫治療也有可能恢復(fù)，但重癥監(jiān)護(hù)和通氣支持的時(shí)間顯著延長(6～9個(gè)月),，而腫瘤切除聯(lián)合免疫治療的患者通氣支持時(shí)間平均為12周,。
五,、預(yù) 后
盡管抗NMDA受體腦炎的臨床癥狀很嚴(yán)重,，但較其他類型的副腫瘤性腦炎預(yù)后好。Dahnau等研究表明,，大多數(shù)(75％)的患者完全康復(fù)或僅遺留輕微的殘疾,，少數(shù)患者有嚴(yán)重致殘或?qū)е滤劳觥０榘l(fā)腫瘤且在神經(jīng)疾病出現(xiàn)的最初4個(gè)月內(nèi)切除的患者預(yù)后較好,。85％的輕微殘障或最終基本康復(fù)的患者存在額葉功能失調(diào)的表現(xiàn),，包括注意力渙散、計(jì)劃性降低,、沖動(dòng)和行為失控等,，27％有明顯睡眠障礙，包括睡眠過度和睡眠顛倒,。15％患者可發(fā)生1～3次腦炎復(fù)發(fā),，早期腫瘤切除患者復(fù)發(fā)率比晚些切除或無腫瘤者少見。
抗NMDA受體腦炎代表一種自身免疫性疾病的新類型,，經(jīng)常是副腫瘤性,、可治性，且能用血清學(xué)方法診斷的疾病,。本病臨床癥狀改善較緩慢,，出現(xiàn)中樞性通氣不足并不一定代表疾病的惡化，但患者經(jīng)常需要延長通氣支持的時(shí)間,。
王維治主編.神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病.人民衛(wèi)生出版社,2011.12.252
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