湖南生殖內(nèi)分泌與產(chǎn)前診斷二群群友,。老師們您們好,，我有一患者，女,，26歲,，在備孕期，近4個月出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào),，8月30日行經(jīng)至今未止,，昨天去醫(yī)院檢查激素水平，發(fā)現(xiàn)空腹胰島素偏高,，數(shù)值為33pmol/ml,，醫(yī)生給開了止血藥和二甲雙胍，但吃了兩天血量未見控制,，請問我該如何進(jìn)一步診療,？做個B超看看吧，體重指數(shù)沒問題吧,？可以吃達(dá)英35,。第一周，一日三次,，一次一片,；第二周，一日二次，一次一片,；第三周,，一日一次，一次一片,；共吃三周,，兩盒達(dá)英35。B超沒事,，一切檢查都沒事,，體重指數(shù)沒問題。他現(xiàn)在吃的是補(bǔ)佳樂,，然后加黃體酮,。大夫說睪酮不高了。這個年齡不缺乏雌激素的,，如果是為了止血,，補(bǔ)佳樂每天一粒劑量太小了。如果吃著補(bǔ)佳樂,，就加量吧,，每次2片，每日3次,，血止住以后減量,，每三天減量三分之一。醫(yī)生讓她吃7天復(fù)查,，什么時候加黃體酮,？補(bǔ)佳樂可以吃21到25天，最后10天跟黃體酮一起吃,。還是去看醫(yī)生咋說吧,！一周去復(fù)查！我是覺得達(dá)英35更適合她的病情,，不知道我說的對不對，想聽聽老師們的見解,。于老師,，您這個患者曾經(jīng)睪酮升高過嗎？甲功查過嗎,？性激素六項報告有嗎,？現(xiàn)在患者的診斷是什么呢,？于老師,，如果想得到老師們的幫助，就需要提供完善的相關(guān)信息及所有檢查結(jié)果,。異常子宮出血分器質(zhì)性異常子宮出血（PALM）和非器質(zhì)性異常子宮出血（COEIN）：根據(jù)您提供的簡單信息,，只能判斷患者存在胰島素抵抗可能，如果有胰島素抵抗,，就會出現(xiàn)排卵障礙,，沒有排卵，就沒有孕激素產(chǎn)生,，子宮內(nèi)膜就可能出現(xiàn)剝脫不規(guī)則而導(dǎo)致異常子宮出血。如果病因明確治療就不難了,。大家好，針對于醫(yī)生提供的異常子宮出血病例,，我看到大家討論積極,，但思路較發(fā)散，其中也有一些欠規(guī)范和清晰的地方,，我想談幾點看法,，大家進(jìn)一步探討學(xué)習(xí)。(一) 該患者26歲,，在備孕期,，近4個月出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)，8月30日行經(jīng)至今未止,，昨天查激素水平,，空腹胰島33pmol/ml，服止血藥和二甲雙胍兩天血量未見控制,。其實在提問這個病例時,，我們的醫(yī)生應(yīng)該提供具體出血量,，經(jīng)血是否有異味，色質(zhì)情況,，是否有腹痛,，相關(guān)輔助檢查如血常規(guī)、肝腎功能,、胰島素釋放試驗（IRT）和糖耐量試驗（OGTT）的結(jié)果,，超聲檢查結(jié)果，最好包括超聲圖像,，止血藥具體名稱,，二甲雙胍的劑量等等，盡量詳盡,，這對于判斷很重要,。(二) 關(guān)于異常子宮出血，明確診斷是沒錯的,。該患者8月30日出血至今,，已經(jīng)23日。我們首先要明確內(nèi)膜情況,，超聲檢查是可以明確的,。看超聲結(jié)果,，以及超聲醫(yī)生的專業(yè)層次很重要,，需要遵循循證醫(yī)學(xué)原則，提供證據(jù),，利于臨床判斷和制定決策,。我對該患者，不建議再進(jìn)行補(bǔ)佳樂＋黃體酮方案,，或再加量補(bǔ)佳樂,，或達(dá)英35方案，而應(yīng)該是孕激素方案,。具體可以地屈孕酮10mg,，bid，10天方案,；或地屈孕酮10mg,，tid，7天方案,；或地屈孕酮20mg,，bid，5天方案,；或地屈孕酮20mg,，tid,，3天方案。采用3,、5,、7、10天方案的哪一種,，需要根據(jù)內(nèi)膜情況和性激素六項結(jié)果而定,。給予孕酮長或短方案的基礎(chǔ)是，內(nèi)分泌和超聲判斷仍然無排卵,，內(nèi)膜回聲欠均勻,，或最重要的征象是內(nèi)膜陳舊，即內(nèi)膜回聲稍強(qiáng),。這些判斷清晰時,，給予孕酮方案大家知道是為了轉(zhuǎn)化內(nèi)膜，同時可以快速止血,，效果優(yōu)于補(bǔ)佳樂＋黃體酮的全周期方案,，也優(yōu)于達(dá)英35的加量全周期方案。(三) 大家知道雌激素止血,，是通過內(nèi)膜迅速修復(fù)而止血的,。對青春期女生多用，并且需要大劑量,。而該患者26歲,，同時內(nèi)膜情況未明，不如直接孕激素后半周期方法,，壓制轉(zhuǎn)化內(nèi)膜暫時止血,，停藥后脫落內(nèi)膜而止血，相當(dāng)于藥物性刮宮,，同時重啟或重建了周期，利于新周期排卵節(jié)律建立,，利于備孕,。這樣即少用了藥物，減輕身體和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及病理,、毒理顧慮,，又提高治療效率，更早啟動了新周期,。(四) 關(guān)于人工周期止血調(diào)經(jīng)的方案,，我補(bǔ)充如下：1. 雌孕激素序貫周期：如上述補(bǔ)佳樂＋孕激素方案等多種方案；2. 雌孕激素合并方案：即媽富隆,、達(dá)英35,、優(yōu)思明等方案,。這些方案是低劑量雌孕激素合并，用于止血時,，一般可以（3片/天）×3天＋（2片/天）×3天＋（1片/天）×21天,，形成人工周期；用于調(diào)經(jīng)時,，正常使用不加量,，一般重啟周期之后開始，（1片/天）×21天,。3. 孕激素后半周期：目前,，孕激素后半周期，地屈孕酮是最好的選擇,，方案如上所述,。主要是根據(jù)內(nèi)膜厚度及性質(zhì)，需要壓制或轉(zhuǎn)化的時間決定,。地屈孕酮方案調(diào)經(jīng)時最長是20天方案,。我們黃體酮膠囊或膠丸方法一般不建議超過1周使用，即黃體酮方案是3～6天,，多數(shù)是3天,，或6天。我們6天方案使用很少,，因為黃體酮制劑的不適反應(yīng)太明顯,，頭暈、惡心,、乏力,、不清晰感等不適癥狀有些難于承受。我們也不建議用黃體酮膠丸等方法后延月經(jīng),，如應(yīng)付高考等,，因為黃體酮等帶來的不適癥狀，如記憶力和反應(yīng)敏銳下降,，甚至比經(jīng)期本身更嚴(yán)重,。關(guān)于用孕酮控制經(jīng)期，我有時間另文說明,。(五) 生殖及其內(nèi)分泌的有序化,，調(diào)經(jīng)的實質(zhì)和目的是什么？如何操作,？大家都知道,，生殖及其內(nèi)分泌有著節(jié)律變化，其實是一個有序化過程,。任何影響生殖及其內(nèi)分泌有序化過程的原因,，都可能引起月經(jīng)失調(diào),，甚至異常子宮出血。很早以來的研究已經(jīng)明確,，異常子宮出血時,，內(nèi)膜病理呈現(xiàn)多種內(nèi)膜形態(tài)交織狀態(tài)，即增生內(nèi)膜,、出血灶,、壞死內(nèi)膜或組織，甚至分泌內(nèi)膜,，夾雜在一起,，我們稱之為內(nèi)膜的失序化。子宮內(nèi)膜的有序化,，是內(nèi)分泌控制的結(jié)果,，因此內(nèi)分泌的失節(jié)律或失序化，如波動等,，是引起異常子宮出血的起因或持續(xù)原因,。止血調(diào)經(jīng)最有效的方法，是生殖內(nèi)分泌軸的有序化,、卵巢節(jié)律的有序化,、內(nèi)膜變化的有序化，以及輸卵管和盆腔環(huán)境的有序化,。最重要的是,，內(nèi)膜與卵巢內(nèi)分泌節(jié)律的有序化和同步化。有序化是生殖強(qiáng)大節(jié)律控制的結(jié)果,，同步化是內(nèi)膜對卵巢及內(nèi)分泌節(jié)律的響應(yīng),。內(nèi)膜與卵巢節(jié)律的同步化是生殖的根本基礎(chǔ)。我們面對一個異常子宮出血病例時,，首先要明內(nèi)膜情況,，如影像形態(tài)情況，超聲即可做到,，并明確附件是否有包塊等,。但要真正明確內(nèi)膜情況，只有超聲還不夠,，還需要借助性激素六項，以明確性腺軸節(jié)律和卵巢節(jié)律,，以及內(nèi)分泌的水平情況,，判斷性軸和卵巢及內(nèi)分泌節(jié)律所處時點。因為大家知道生殖節(jié)律是周而復(fù)始的,，每個月重復(fù)循環(huán),，每天每時,，其實都在節(jié)律不同的時點上。對這種時點的判斷清晰,，是調(diào)經(jīng),、助孕、抗炎等所有生殖調(diào)控和明確生殖內(nèi)分泌狀態(tài)的根本基礎(chǔ),，是醫(yī)生處理患者的依據(jù),，對于未來月經(jīng)或生殖節(jié)律的恢復(fù)正常十分重要。因此,，調(diào)經(jīng)的真正目的或其根本,，是恢復(fù)或重建生殖內(nèi)分泌節(jié)律的有序化，達(dá)到軸-腺-靶器官的有序化和同步化,，這樣就會真正使得生殖軸節(jié)律與卵巢節(jié)律（卵泡發(fā)育和伴隨的內(nèi)分泌）,，以及子宮等生殖器和全身每一細(xì)胞，甚至情緒,，處于生殖節(jié)律之中,。這是生命的形式和基礎(chǔ)節(jié)律，與人體的生長發(fā)育及衰老密切相關(guān),。最高明的調(diào)經(jīng),，是最大限度的恢復(fù)生殖軸及卵巢節(jié)律，或依從于當(dāng)時周期節(jié)律,，面向未來,，強(qiáng)化或重建周期節(jié)律。對于異常子宮出血超過21天（3周）,，其實任何出血只要超過或達(dá)到14天（2周）,，都可以考慮孕激素后半周期方案。但是否馬上使用,，要根據(jù)卵巢周期情況,，例如性激素六項情況如何，是否已有卵泡發(fā)育,，判斷目前生殖節(jié)律的時點尤為重要,。因此，在超聲看到內(nèi)膜情況下,，或卵巢節(jié)律仍然持續(xù)無排卵狀態(tài),，或內(nèi)分泌持續(xù)平坦化狀態(tài)，或已經(jīng)黃體期而仍然出血時,，孕激素轉(zhuǎn)化是重建周期的常用方法,。孕激素方案讓內(nèi)膜轉(zhuǎn)化并可止血，再脫落形成藥物性刮宮，新周期開始,，內(nèi)膜和卵巢節(jié)律處于同一水平,。如果新周期有排卵，則異常出血易于獲得控制,，或真正獲得控制,。孕激素方案中，最方便有效和低不適反應(yīng)的,，就是地屈孕酮方案,。如果性激素六項及超聲檢查均支持已有卵泡發(fā)育，說明患者已經(jīng)進(jìn)入卵巢節(jié)律或卵泡發(fā)育啟動等不同狀態(tài)中,，但仍有出血,，可以雌激素方法，促進(jìn)內(nèi)膜修復(fù),。值得注意的是,，幾乎所有異常子宮出血的內(nèi)膜都是失序化狀態(tài)，即增生,、出血,、壞死、分泌,、血管分布等呈現(xiàn)異常狀態(tài),。如果異常子宮出血是因為內(nèi)膜修復(fù)失序化，實質(zhì)是卵巢節(jié)律失序及雌激素等內(nèi)分泌不足以修復(fù)內(nèi)膜所致,。(六) 在新的周期重新建立開始,，二甲雙胍等藥物十分重要，利于新周期排卵節(jié)律的建立,。如果排卵節(jié)律建立,，并且內(nèi)膜也是新周期的新內(nèi)膜，卵巢及其內(nèi)分泌節(jié)律與內(nèi)膜同步化成功,，受孕則變得輕而易舉,，甚至不可阻擋。關(guān)于內(nèi)分泌及卵巢節(jié)律,，其實與高胰島素血癥及胰島素抵抗有關(guān),。這些關(guān)系，時間有限,，不再贅述,，有時間可以專題討論。(七) 該病例空腹胰島33pmol/ml,，提示高胰島素血癥和胰島素抵抗存在,。這樣再大劑量使用補(bǔ)佳樂或達(dá)英35方案時,，胰島素持續(xù)高支出，負(fù)擔(dān)持續(xù)增加,，可能進(jìn)一步發(fā)展為胰島素?zé)o力支持或疲勞，從而糖耐量受損,，或進(jìn)展為糖尿病的進(jìn)程加速,，發(fā)展為糖尿病。因此,，激素使用時需要慎重,，一是少攝入激素，縮短療程,，二是及早重啟周期,，利于及早受孕成功，因為該例有受孕需求,。(八) 所謂大家常說的,，不缺雌激素或缺不缺什么激素問題，這個講法很不規(guī)范,，其實無論是PCOS還是AUB(異常子宮出血),，或其他生殖內(nèi)分泌疾病，不能用缺什么或不缺什么激素來表述,，這樣不全面,，也不科學(xué)。其實,，生殖內(nèi)分泌的核心是性軸和卵巢節(jié)律的問題,，沒有卵巢節(jié)律建立，無排卵或排卵不規(guī)則時,，內(nèi)分泌一定是不正常的,。大家想一下正常女性，3～5周一個生殖節(jié)律,，這個節(jié)律是軸－腺－器官一系列相互對應(yīng)的強(qiáng)大節(jié)律,，體現(xiàn)了雌孕激素的序貫及許多因素參與。無排卵或排卵不規(guī)則時,，內(nèi)分泌水平是失序化的,，是沒有節(jié)律性的。那么調(diào)經(jīng)或任何治療的核心,，是重啟或重建周期,，恢復(fù)節(jié)律。人工周期也是這樣,。因此,，不是缺或不缺什么的問題,，而是準(zhǔn)確判斷周期的具體時點后，通過治療方案建立周期,，或重啟周期的過程,。缺或不缺什么激素，沒有實際意義,。圍絕經(jīng)女性可以出現(xiàn)雌激素不足相關(guān)的血管舒縮綜合征,，其實質(zhì)是卵巢衰老，性軸節(jié)律的低下或停止有關(guān),。那么需要最低效量給予激素,，并周全考慮可能出現(xiàn)的問題，如乳腺,、潛血栓,、心血管、免疫等相關(guān)基礎(chǔ)情況,，并注重觀察內(nèi)膜等情況,，必要時撤血以保護(hù)內(nèi)膜。就是這種激素替代的治療,，也不能簡單說是缺雌激素,，而是卵巢衰老的表現(xiàn)之一，決不僅僅是某一激素的問題這么簡單,。也不是說激素替代治療了,，就可以無事無憂了。醫(yī)生最重要的是恰當(dāng),、合理,，知其后果，更知利弊,，重在權(quán)衡,。最大限度趨利避害。(九) 該患者因為備孕,，近4個月出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào),，近期異常出血23天，提示過于緊張,，人體處于應(yīng)激狀態(tài)等有關(guān),，并提示近期飲食不安全有關(guān)。各種因素導(dǎo)致了無排卵或排卵不規(guī)則,，導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)和異常子宮出血,。這與備孕是背道而弛的。其實任可疾病的發(fā)生,，都有基礎(chǔ),，這些基礎(chǔ)存在于生活中,，是生活方式造成的，包括精神情緒,、應(yīng)激,、飲食、作息,、運(yùn)動等,。對于日常生活、飲食,、運(yùn)動等多方面情況，最大限度詢問和了解,，利于整體上更深入了解病情及其發(fā)生與發(fā)展,，并提供科學(xué)合理的指導(dǎo)。如果致病因素在生活中仍然存在,，沒有糾正,，那么發(fā)生疾病只是時間問題。所有疾病都是一樣的,，尤其是生殖內(nèi)分泌疾病與日常生活方式密切相關(guān),。應(yīng)激與生殖內(nèi)分泌密切相關(guān)，我有時間專門講一下,，30年前讀碩士研究生時,，這是討論的一部分。該患者FINS（空腹胰島素）高,，需要改善,，不僅僅是二甲雙胍等藥物，最重要是飲食,、運(yùn)動,、情緒、應(yīng)激狀態(tài)等調(diào)節(jié),，這比任何藥物都要重要,，這也是未來健康的基礎(chǔ)。(十) 異常出血病例均需要重視,，鑒別診斷是很重要的,。需要隨訪，排除各種其他問題如生殖器腫瘤,，內(nèi)膜本身的各類病變,，凝血機(jī)制和血液系統(tǒng)疾病，肝腎功能,、甲狀腺和腎上腺等等情況,，能明確更多時,，判斷和失誤才能減少。這個患者26歲,，近期月經(jīng)失調(diào)及異常子宮出血,，可以暫不考慮宮腔鏡手術(shù)及病理檢查，而是首先孕激素轉(zhuǎn)化內(nèi)膜后,，看新周期重建的情況及內(nèi)膜,、內(nèi)分泌等綜合情況。 認(rèn)真讀了王若光老師說的這幾段落,，“不能贊同更多”,，僅一處不明了，請您指導(dǎo)：1,、黃體酮膠囊和膠丸劑型使用上有區(qū)別嗎,？2、如果說黃體酮不適感多而不建議大于6天,，那么考慮到黃體酮口服利用率差,，用3到6天不能充分轉(zhuǎn)化壓制內(nèi)膜怎么辦？黃體酮肌注的話您采用嗎,？用多少量,，用幾天？黃體酮膠丸（如琪寧）,，100mg,，膠丸包裝；黃體酮膠囊（如益瑪欣）50mg,，膠囊包裝,。劑量不同，所含黃體酮是一樣的,。黃體酮膠丸或膠囊,，主要是肝臟負(fù)擔(dān)及消化道反應(yīng)，其實口服黃體酮制劑的反應(yīng)很多人受不了,?？梢躁幍乐苿┯盟帲瑒┝看蠖磻?yīng)小,。黃體酮肌注也是可以的,，但都存在肝臟首過效應(yīng)問題。還有黃體酮膠丸,、囊,、注射劑，其作用受體是4個方面,，地屈孕酮主要是單一受體作用,，轉(zhuǎn)化脫落內(nèi)膜,，在耐受性和安全性及更長療程方面，地屈孕酮是具有優(yōu)勢的,。所以地屈孕酮是一個好的選擇,，在藥理和毒理方面也很安全，但決不是為地屈孕酮做廣告,。 臨床上我觀察黃體酮膠丸反應(yīng)大,，頭暈、乏力,、惡心較明顯,，黃體酮膠囊倒是沒有明顯反應(yīng)。一般反應(yīng)大的我們都是睡前口服,。 王老師,，這個病例有沒有可能存在子宮內(nèi)膜息肉呢？彩超也許看不到,。是的，相關(guān)情況未明,，孕激素方法壓制轉(zhuǎn)化脫落方法,，會更高效率一些。 有些較小的息肉,，特別是小于5mm的,，經(jīng)過藥物性刮宮后可以隨撤血一起排出。 王若光,，湖南省第二人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,，醫(yī)學(xué)博士，生物學(xué)博士后,，教授,，博士生導(dǎo)師。從事中西醫(yī)結(jié)合婦產(chǎn)科學(xué)科研,、教學(xué),、醫(yī)療工作30年，擅長婦科及生殖內(nèi)分泌疾病中西醫(yī)結(jié)合診治,。主要從事中西醫(yī)結(jié)合婦科與生殖內(nèi)分泌,，不孕不育診療，出生缺陷產(chǎn)前診斷,，中藥藥理學(xué)及新藥研發(fā),，熟悉分子藥理學(xué)、毒理學(xué),、藥用植物與中藥化學(xué),、藥劑學(xué),、生物化學(xué)、分子生物學(xué),、生理學(xué),、分子病理生理學(xué)、婦產(chǎn)病理學(xué),、超聲診斷學(xué)等,。王若光醫(yī)師交流群：湖南生殖內(nèi)分泌產(chǎn)前診斷交流群／“天天向上”婦產(chǎn)群（加入醫(yī)師交流群，請加微信：944020405或w197010252014,，并注明申請加入該群）圖文編輯：李荔 中國中醫(yī)科學(xué)院望（北京）圖文校對：王桂芹 遼寧省大連市美琳達(dá)婦兒醫(yī)院／孫維娜 山東省濟(jì)南市紅十字會醫(yī)院／王艷宏 遼寧省凌源市中心醫(yī)院
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